Variation d'expression des récepteurs hormonaux et d'HER-2 dans l'évolution du cancer du sein : quelles implications en pratique clinique [Hormone receptors and HER-2 changes during breast cancer progression: clinical implications].

Breast cancer remains a major public health problem. Even if there is an increase in this cancer curability, metastatic breast cancer remains a lethal disease in the vast majority of cases. Therapeutic advances in the chemotherapeutic and targeted therapies fields induced an increase in survival, however the proportion of long survivors remains low. Phenotypic instability, an early process initiated during tumour progression, and continued on the metastatic stage of the disease, can be one of the putative hypotheses explaining these results. An increasing amount of scientific data are pledging for a reanalysis of the phenotypic profile regarding hormone receptors and HER-2 status of metastatic lesions in order to identify drugable targets and allow individualisation of the treatment of these metastatic breast cancer patients. Phenotypic changes between the primary tumour and the paired metastatic lymph nodes are a challenging pitfall, raising the question of which site has to be assessed in the adjuvant treatment decision process. This article presents a comprehensive analysis of the frequency of theses phenotypic changes altogether with new modalities to evaluate this phenotypic status.

Untersuchungen zur induzierbaren Expression des Adhäsionsmoleküls E-Selektin und dessen potentieller Bedeutung bei der Tumormetastasierung

In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl die durch TNFalpha-, als auch durch Röntgenstrahlen vermittelte Expression des Adhäsionsmoleküls E-Selektin in Endothelzellen durch kleine GTPasen der Rho-Proteinfamilie reguliert ist. Hemmung dieser kleinen G-Proteine z.B. durch HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) oder clostridiale Toxine führt zu verminderter Expression von E-Selektin in humanen Endothelzellen (HUVEC; EA.hy-926). Aus den in der Arbeit erhaltenen Ergebnissen kann außerdem die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die Regulation der zytokininduzierten E-Selektin-Genexpression von der gamma-Strahlen-vermittelten Expression des E-Selektingens differiert. Für die strahleninduzierte endotheliale E-Selektin-Expression scheint beispielsweise der Transkriptionsfaktor AP-1 als ein weiterer Kontrollfaktor neben NF-kappaB zu fungieren. Des Weiteren konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass eine gesteigerte E-Selektin-Proteinexpression mit erhöhter Tumorzelladhäsion und -transmigration an bzw. durch humane Endothelzellen korreliert. Hemmung der TNFalpha- bzw. gamma-Strahlen-induzierten Expression von E-Selektin durch Statine oder Retinsäuren ist ausreichend, sowohl Tumorzelladhäsion als auch Tumorzelldiapedese zu reduzieren. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Adhäsionsmolekül E-Selektin eine vielversprechende Zielstruktur ist, über deren kontrollierte Beeinflussung es auch in vivo möglich sein sollte, das Risiko der Metastasierung zu reduzieren. Mit Statinen und Retinsäurederivaten wurden somit Pharmaka identifiziert, die durch Hemmung der Rho-regulierten E-Selektin-Expression der Tumorzellmetastasierung vorbeugen könnten. Um diese Hypothese in zukünftigen tierexperimentelle Studien zu bestätigen, wurde im Rahmen dieser Arbeit mit der Generierung transgener Tiermodelle begonnen.

Rôle du stress oxydatif dans l'augmentation de l'expression des protéines Gi[alpha] dans l'hypertension

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation de l'expression des protéines Gi et de la signalisation de l'adénylate cyclase par le monoxyde d'azote : implication dans la régulation de la pression sanguine

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du stress oxydatif dans l'augmentation de l'expression des protéines Gi[alpha] dans l'hypertension

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation de l'expression des protéines Gi et de la signalisation de l'adénylate cyclase par le monoxyde d'azote : implication dans la régulation de la pression sanguine

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Expression des Insulin abbauenden Enzyms in Neuronen schizophrenieassoziierter Hirnregionen bei Schizophrenen und psychisch gesunden Vergleichsfällen

Magdeburg, Univ., Med. Fak., Diss., 2011

Bedeutung der Expression der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren BRS 3, CCKA, CXCR 4, GHRH, GRPR, NK 1, NMBR, NT 2, PAC 1, VPAC 1 und VPAC 2 bei kolorektalen Tumoren in Abhängigkeit von Tumorstadium und Differenzierungsgrad

Magdeburg, Univ., Med. Fak., Diss., 2012

L'expression des E-cadherines et des calretinines dans les tumeurs sérieuses borderline de l'ovaire : un facteur pronostique ?

Résumé: Les tumeurs séreuses dites "borderline" de l'ovaire sont rares. Si leur pronostic est bon chez la très grande majorité des patientes (90-96%), leur traitement reste controversé, surtout chez la femme jeune. Ces tumeurs peuvent récidiver surtout sous la forme d'implants péritonéaux résultant de la colonisation du péritoine par des cellules tumorales qui, ayant perdu leur capacité d'adhésion, se détacherait de la tumeur primaire et essaimeraient dans l'espace péritonéal. C'est la présence ou non de ces implants qui détermine l'évolution à moyen ou à long terme. Le but de cette étude est d'évaluer la valeur pronostique de l'expression, par les cellules tumorales, d'une molécule d'adhésion, la E-cadhérine et des calrétinines, protéines susceptible de stimuler le cycle cellulaire et donc d'être un marqueur d'agressivité. En d'autre termes, il s'agirait de pouvoir distinguer entre les tumeurs à bon et celles à mauvais pronostic, et cela afin d'optimaliser le traitement. A cet effet, nous avons analysé une série de 57 patientes ayant présenté ce type de tumeurs. Lors du diagnostic 12 des 23 patientes dont la tumeur avait une composante exophytique présentaient des implants péritonéaux, ceux-ci ayant un caractère invasif chez 2 patientes. Quatre patientes ont présenté une récidive, toutes sauf 1 provenaient de tumeur exophytique, et une en est décédée. Aucun implant fut retrouvé chez les 34 femmes porteuses d'une tumeur exclusivement endophytique. Sur 57 tumeurs, 20 ne présentaient pas de marquage par les E-cadhérines, 4 implants non-invasifs étaient marqués sur 10, et les implants invasifs étaient tous les 2 marqués. Ceci pourrait s'expliquer par une surexpression d'une protéine non fonctionnelle. L'immunomarquage par les calrétinines était présent chez 40 tumeurs, chez 5 implants non-invasifs sur 10, et fortement chez les 2 implants invasifs. Cette protéine pourrait peut-être permettre de distinguer les implants invasifs au pronostic plus sombre

Expression des récepteurs aux facteurs de croissance (autres que KIT et PDGFRA) dans les tumeurs stromales gastro-intestinales : étude anatomo-clinique et immunohistochimique de 80 cas

Résumé Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GISTs) sont des tumeurs de malignité variable du tractus gastro-intestinal d'évolution difficilement prévisible. Plus de 95% d'entre elles expriment les récepteurs KIT (90%) ou PDGFRA (5%), deux récepteurs aux facteurs de croissance à activité tyrosine-kinase. Peu de données existent quant à l'expression éventuelles d'autres récepteurs aux facteurs de croissance dans les GISTs. Buts de l'étude: Les buts de cette étude étaient double: 1-évaluer l'expression de plusieurs récepteurs aux facteurs de croissance, à l'exclusion de KIT et PDGFRA, au sein d'un collectif de GISTs; 2 -voir s'il existait une corrélation entre l'expression d'un ou plusieurs de ces récepteurs, les données anatomo-pathologiques et/ou l'évolution clinique Matériel et méthodes 80 GISTs ont été examinées sur le plan clinique, anatomo-pathologique, immunohistochimique et évolutif. L'immunoexpression des récepteurs aux facteurs de croissance suivants a été examinée: IGF-1r - insulin-like growth factor-1 receptor, FGFr fibroblast growth factor receptor, C-MET - hepatocyte growth factor receptor, TGFßr (type 1) - transforming growth factor beta receptor, type 1, CD105/endogline, RET et NGFr/gp75 (nerve growth factor receptor). Résultats 52.7% des GISTs exprimaient C-MET, 50% CD105iendogline, 36.7% RET, 25% NGFr/gp75, 17.5°Io TGFßr, 7.5% FGFr, et 0% IGF-lr. La présence ou non d'une expression de CD105 et son intensité étaient significativement associées à une évolution défavorable, tant pour les patients présentant une maladie localisée au diagnostic que pour ceux qui étaient métastatiques au diagnostic. L'expression de C-MET était aussi corrélée, mais de façon moins significative; à une évolution défavorable. En analyse multivariée, l'expression de CD105 est un facteur pronostique indépendant défavorable. Conclusion Les GISTs expriment de façon variable des récepteurs aux facteurs de croissance autres que KIT et PDGFRA. Les récepteurs au TGFß, au FGF et à l'IGF sont peu exprimés. L'endogline/CD105 et le récepteur C-MET sont plus fréquemment exprimés et leur expression est associée à une évolution clinique défavorable.

Expression des SOCS-1 et SOCS-3 par les lymphocytes T humains en réponse à des cytokines immuno-modulatrices

Les cytokines jouent un rôle fondamental dans la régulation des processus biologiques via la cascade de signalisation JAK-STAT. Les « Suppressors of Cytokine Signalling » (SOCS), protéines intracellulaires, inhibent la voie JAK-STAT. Plusieurs études supportent leur implication dans des maladies immunitaires, mais peu d’informations sont disponibles sur leur expression par les lymphocytes T humains. Nous postulons que les cytokines Interféron-β(IFN-β) et Interleukine-27 (IL-27), dotées d’un potentiel immuno-régulateur, ont des rôles bénéfiques via l’induction des SOCS. L’impact de l’IFN-β et l’IL-27 sur l’expression des SOCS-1 et SOCS-3 par des cellules T CD8 et CD4 humaines a été étudié en utilisant des cellules sanguines de donneurs sains. L’expression de ces régulateurs a été évaluée aux niveaux de l’ARNm par qRT-PCR et protéique par immunocytochimie. Les SOCS-1 et SOCS-3 ont été rapidement induits en ARNm dans les deux types cellulaires en réponse à l’IFN-β ou l’IL-27 et une augmentation de l’expression a été confirmée au niveau protéique. Afin de mimer les thérapies à base d’IFN-β, les cellules T ont été exposées chroniquement à l’IFN-β. Après chaque ajout de cytokine les cellules T ont augmenté l’expression du SOCS-1, sans moduler le SOCS-3. L’IL-27 a induit les SOCS-1 et SOCS-3 préférentiellement dans les cellules T CD8 ; ceci corrèle avec des résultats du laboratoire démontrant une plus petite expression des récepteurs à l’IL-27 par les lymphocytes T CD4 que les CD8. Notre projet a permis d’élucider l’expression des SOCS dans deux populations de cellules T et de clarifier les mécanismes d’actions de l’IFN-β et l’IL-27.

Expression des nétrines dans la rétine de souris adulte

Les nétrines sont une petite famille de protéines de guidage axonal qui peuvent attirer des axones ou en repousser d’autres lors du développement neuronal. Lors du développement de la rétine, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) sont attirés vers une source de nétrines au niveau du disque optique leur permettant de quitter la rétine et de former le nerf optique. Afin de pouvoir caractériser le rôle des nétrines dans le système visuel adulte, nous avons investigué l’expression des nétrines et leurs récepteurs dans la rétine de souris adulte. Alors qu’aucune expression de la nétrine-1 n’a été détectée dans la rétine adulte, l’expression de la nétrine-3 a été abondamment détectée au niveau des CGR et des cellules amacrines. Nous démontrons aussi que les récepteurs des nétrines sont exprimés dans la rétine adulte. Alors que DCC semble être confiné au niveau des axones des CGR, néogénine est retrouvé dans les dendrites des CGR et des cellules horizontales. Quant aux protéines de la famille des récepteurs homologues à UNC-5, UNC5B a été détecté dans les somas des CGR et UNC5C dans les cellules de Müller. La découverte que nétrine-3 et ses récepteurs sont abondamment exprimés dans plusieurs types cellulaires de la rétine adulte leur suggère un rôle dans le fonctionnement du système visuel mature.

Expression des cotransporteurs cation-chlorure KCC2 et NKCC1 au cours du développement de la moelle épinière de l’opossum Monodelphis domestica

L’inhibition est nécessaire à la génération d’outputs coordonnés entre muscles antagonistes lors de la locomotion. Une baisse de la concentration neuronale en ions chlorure au cours du développement des mammifères conduit à l’émergence de l’inhibition. Cette baisse repose sur l’équilibre entre deux cotransporteurs cation-chlorure, KCC2 et NKCC1. KCC2 expulse Cl- de la cellule alors que NKCC1 pompe Cl- dans la cellule. L’opossum Monodelphis domestica naît dans un état très immature. Le seul comportement locomoteur qu’il présente à la naissance consiste en des mouvements rythmiques et alternés des membres antérieurs pour grimper le long du ventre de la mère vers une tétine. Les membres postérieurs sont des bourgeons immobiles dont le développement est en grande partie postnatal. Pour cette raison, cette espèce constitue un modèle idéal pour l’étude du développement locomoteur. Afin d’étudier les mécanismes conduisant à l’émergence de l’inhibition durant le développement moteur, nous avons décrit l’expression développementale de KCC2 et NKCC1 chez l’opossum postnatal par immunohistochimie au niveau des renflements spinaux. Les motoneurones et afférences primaires ont été identifiés en utilisant un marquage rétrograde au TRDA. Le marquage pour KCC2 et NKCC1 est détecté dans la moelle épinière ventrale dans la matière grise et blanche présomptive dès la naissance, ce qui suggère que l’inhibition serait déjà mise en place avant la naissance, permettant subséquemment l’alternance des membres antérieurs observée chez les nouveau-nés. L’expression développementale de KCC2 et NKCC1 suit des gradients ventrodorsal et médiolatéral, tels qu’observés chez les rongeurs (rats et souris). Le patron mature d’expression de ces cotransporteurs est observé aux alentours de la 5ème semaine postnatale lorsque la locomotion de l’opossum est mature. Enfin, entre la naissance et P5, les dendrites exprimant KCC2 au niveau de la corne dorsale sont retrouvées en apposition aux afférences primaires ce qui suggère un rôle de KCC2 dans la formation des circuits sensori-moteurs.

Expression des allèles spécifiques chez l'hybride clonal Phoxinus eos-neogaeus (Pisces : Cyprinidae)

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal