Impacto do polimorfismo genético do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1) na eficácia e segurança da atorvastatina

A atorvastatina, amplamente utilizada no tratamento de dislipidemias, é fármaco inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA) redutase que atua na etapa limitante da síntese do colesterol nas células hepáticas. O transporte hepatocelular da atorvastatina é mediado principalmente pelo polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1, o qual é altamente polimórfico geneticamente e está sujeito a interação com outros fármacos usados na clínica. O presente estudo teve como objetivo revisar a literatura científica baseada em estudos clínicos, in vitro e experimentais a fim de avaliar o impacto de polimorfismos genéticos de OATP1B1 na disposição cinética, eficácia e toxicidade da atorvastatina. Os estudos clínicos demonstram que o polimorfismo c.521T>C, presente nos alelos SLCO1B1 *5 e *15, resulta em alteração funcional da atividade transportadora, sendo que indivíduos homozigotos para o alelo raro C, apresentam maiores concentrações plasmáticas de atorvastatina e seus metabólitos ativos 2-hidroxiatorvastatina e 4- hidroxiatorvastatina. Entretanto, o aumento na concentração plasmática da atorvastatina e seus metabólitos ativos em indivíduos c.521 CC parece não ser acompanhado de redução na concentração dos mesmos no sítio alvo, tendo em vista que não foram encontradas diferenças significativas na redução da LDL-C ou colesterol total quando comparados aos indivíduos homozigotos para o alelo selvagem. O alelo SLCO1B1*15 mostrou-se significativamente associado a miopatia induzida pela atorvastatina, apesar do pequeno número de pacientes investigados. Estudos in vitro em células expressando OATP1B1 são necessários a fim de investigar o impacto do polimorfismo c.521T>C na concentração de atorvastatina nos hepatócitos. Sugere-se ainda que estudos clínicos sejam conduzidos a fim de avaliar se a redução da dose de...

Há diferenças entre doses (alta vs baixa) de estatinas para prevenção primária de doenças cardiovasculares? E para prevenção secundária? Quais as doses estudadas e recomendadas?

Resposta sistematizada, com base em revisão bibliográfica, para pergunta originada de teleconsultoria sobre uso e dosagem de estatinas para prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares

Eficácia das terapias convencionais (Pentoxifilina e Nicotinamida/Alopurinol) comparadas a metilprednisolona intravenosa no tratamento da oftalmopatia de Graves

Pós-graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica - FMB

Avaliação comparativa da segurança hepática e cardíaca do potencial fármaco antichagásico hidroximetilnitrofural (NFOH) com nitrofurazona (NF) em coelhos

A tripanossomíase americana – Doença de Chagas – é uma parasitose típica de países tropicais e subdesenvolvidos. Devido a grande abrangência da doença, somada a dificuldade encontrada pelos pacientes para adquirir os medicamentos, Chung et al. (1996) sintetizaram o pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH). Esse derivado do nitrofural (NF), em estudos preliminares, apresentou resultados significativamente superiores aos observados com benznidazol e nitrofural, disponíveis para a terapia convencional. O presente estudo teve como objetivo a avaliação preliminar do potencial de hepatotoxicidade e cardiotoxicidade do NFOH quando administrado a coelhos albinos. O protocolo experimental se deu através da avaliação da atividade sérica dos biomarcadores hepáticos AST, ALT, GGT e bilirrubina, e do cardíaco CK-MB. Os animais foram divididos em três grupos (n=5), que receberam NFOH, NF e o veículo DMSO duas vezes ao dia, durante 24 dias. Para realização das análises foram coletadas amostras de sangue a cada seis dias. Os testes foram realizados através de kits bioquímicos para diagnóstico (Labtest®). Os níveis de AST e ALT dos grupos expostos aos fármacos apresentaram significativa diminuição com relação ao grupo controle, a bilirrubina não apresentou alterações significativas, e a atividade sérica da GGT apresentou-se elevada tanto nos grupos NFOH e NF quanto no grupo controle. Foi observada alta mortalidade entre os animais expostos ao NF e os valores de CK-MB foram significativamente superiores aos valores de referência descritos em literatura, sugerindo dano cardíaco. Tendo como base tais resultados, concluímos que o pró-fármaco não originou prejuízos relacionados ao tecido hepático, porém com relação à cardiotoxicidade há necessidade de estudos posteriores.

Participação da angiotensina na manutenção da pressão arterial em ratos depletados de sódio

Alterações de volemia podem ser causadas por diferentes situações fisiológicas como vômito, diarreia, aumento da ingestão de sódio, ou pelo uso de diuréticos. A depleção de sódio produzida pela injeção subcutânea (s.c.) do diurético furosemida acompanhada de uma dieta deficiente em sódio por 24 horas é um modelo amplamente utilizado no nosso laboratório para o estudo do apetite ao sódio. A depleção de sódio com o diurético furosemida promove um aumento da excreção de sódio e água, levando a alterações no balanço hidroeletrolítico corporal dos, ativando assim respostas comportamentais, hormonais e autonômicas para corrigir tais mudanças e restaurar a homeostase. Estudo do nosso laboratório demonstrou que apesar de apresentarem redução de volume plasmático, não se observa alterações significativas da pressão arterial em ratos com 24 h de depleção de sódio pelo tratamento com o diurético furosemida combinado com uma dieta deficiente de sódio. Desta forma, no presente estudo investigamos o papel do sistema renina-angiotensina pela injeção periférica de losartan (antagonista de receptores AT1 de angiotensina) e do sistema vasopressinérgico pela injeção periférica de composto de Manning (antagonista de receptores V1 de vasopressina) na manutenção da pressão arterial de ratos depletados de sódio. Foram utilizados ratos Holtzman (280-300 g, n=73) com cateter inserido na artéria femoral para registro da pressão arterial pulsátil (PAP) e veia femoral para injeção intravenosa (i.v.) de losartan ou composto de Manning. A pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC) foram calculadas a partir do registro da PAP. A depleção de sódio foi induzida pelo tratamento com o diurético furosemida injetado subcutaneamente (s.c.) combinado com uma dieta deficiente em sódio por 24 h e livre acesso a água. Os parâmetros cardiovasculares foram medidos em ratos depletados de sódio (tratados...

Efeitos cardiorrespiratórios promovidos pelo posicionamento trendelenburg reverso a cinco e dez graus em bezerros anestesiados pelo sevofluorano: Marcelo Augusto de Araújo. -

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Participação de mecanismos angiotensinérgicos do núcleo leito da estria terminal nas respostas autônomas desencadeadas pelo estresse por restrição agudo em ratos

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Participação de mecanismos angiotensinérgicos do núcleo leito da estria terminal nas respostas autônomas desencadeadas pelo estresse por restrição agudo em ratos

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Estilos de vida, motivaciones, recursos y riesgo cardiovasculare en estudiantes de enfermer?a, Cali 2013: Cali 2013 [recurso electr?nico]

Se estima que, para el a?o 2020, las muertes a causa de las enfermedades cardiovasculares aumentar?n en 15 a 20 % y, en el a?o 2030, las cuatro enfermedades cr?nicas no transmisibles mencionadas anteriormente ser?n responsables del 75 % de las muertes en el mundo. Es decir, se calcula que en el a?o 2030 morir?n cerca de 23,6 millones de personas por enfermedades cardiovasculares y se pronostica que seguir?n siendo la principal causa de muerte a nivel global1. Diversos estudios evidencian un incremento de los factores de riesgo cardiovascular - FRCV en los j?venes, destac?ndose una elevada prevalencia de sedentarismo, tabaquismo, sobrepeso u obesidad e hipercolesterolemia, entre otros2. Este complejo fen?meno se debe a la conjunci?n de distintos factores que tienen diferente nivel de incidencia, entre los que destaca un estilo de vida no saludable, caracterizado por la constante exposici?n del organismo a un sin n?mero de riesgos potenciales que promueven el desarrollo de enfermedades cr?nicas(Mozaffarian, Marfisi, Levantesi y cols., 2007)3 y, en consecuencia, una alta probabilidad de muertes prematuras asociadas con ellas (C?rdoba, Lee, Hern?ndez y cols., 2008)4. Los individuos pueden adoptar comportamientos saludables y no saludables. Dichos comportamientos se agrupan entre ellos y se interrelacionan para formar patrones y configurar diversas tipolog?as de estilos de vida

Estatinas para prevención primaria de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en pacientes diabéticos con dislipidemia en el Hospital Nacional Rosales

Estudios recientes han mostrado utilidad de las estatinas en la enfermedad cardiovascular, principalmente en prevención secundaria, y también en la profilaxis primaria en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Objetivos: conocer el patrón de indicación y uso más frecuente de estatinas como prevención primaria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia en el Hospital Nacional Rosales. Materiales y métodos: se realizó un estudio descriptivo de una serie de casos de pacientes diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2, dislipidémicos, sin antecedentes de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, que se encontraban siendo controlados, en la consulta externa de endocrinología en el Hospital Nacional Rosales en el periodo de Enero a Diciembre del año 2012. Resultados: se encontró un total de 110 pacientes, de los cuales 84 eran mujeres (76.4%) y 26 hombres, con una relación femenino/masculino de 3.2:1. Con una mediana de edad de 61 años con una mínima de edad de 23 años hasta máxima de 103 años. De los 110 pacientes diabéticos y dislipidemicos, 109 (99.1%) eran hipercolesterolemicos, 1 solo era hipertrigliceridemico. De los hipercolesterolemicos 26 eran mixtos con hipertrigliceridemia. Se identificó el uso de estatinas en 39 pacientes (35.45%). La estatina más indicada fue la simvastatina, y atorvastatina. Conclusión: el uso de estatinas en profilaxis primaria en pacientes con DM tipo 2 tiene un bajo porcentaje de uso respecto a las recomendaciones internacionales.

Farmacocinética das estatinas

As estatinas são agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos através da inibição da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na síntese do colesterol, levando a uma redução do colesterol tecidual e um conseqüente aumento na expressão dos receptores de LDL. Existem consideráveis diferenças entre as estatinas, no que tange às propriedades farmacocinéticas, bem como ao coeficiente de hidrofilicidade, via hepática de metabolização (especialmente, do citocromo P450 e isoenzimas), meia-vida plasmática e eficácia na redução lipídica. As estatinas também podem diferir na capacidade de interação com outras drogas que utilizam a mesma via de metabolização. Recentemente, muitos efeitos pleiotrópicos têm sido relatados com estas drogas, bem como propriedades antiinflamatórias, melhora na função endotelial e benefícios na hemostasia.

Terapia hipolipemiante em situações especiais: síndrome de imunodeficiência adquirida

Dislipidemias podem ser observadas precocemente entre pacientes com AIDS. Frequentemente, estas anormalidades lipídicas incluem HDL baixo e moderado aumento dos triglicérides sanguíneos. A terapia anti-retroviral combinada (HAART) pode agravar a dislipidemia nestes pacientes, com importante aumento nos triglicérides e no LDL. Vários mecanismos são propostos para explicar a dislipidemia mista observada nestes indivíduos, incluindo diferentes etapas do metabolismo lipídico. A importância do tratamento desses distúrbios lipídicos tem se tornado evidente com o aumento da expectativa de vida e os relatos de complicações cardiovasculares nestes pacientes. Existe um estado de resistência à insulina nos pacientes com AIDS em tratamento com HAART,que apresentam lipodistrofia, hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL. Drogas retro-antivirais são metabolizadas pelo CYP P450 3A4 e interações com algumas estatinas, especialmente com sinvastatina podem ocorrer. O tratamento com agentes hipolipemiantes deve ser baseado no perfil lipídico e no risco de coronariopatia. Para hipertrigliceridemias, fibratos (principalmente fenofibrato ou bezafibrato) devem ser as drogas de escolha, bem como as estatinas (principalmente pravastatina). Terapia combinada usando estatinas mais fibratos é recomendada para dislipidemias mistas graves e sempre sob rigoroso monitoramento de efeitos adversos.

Avaliação da adequação do controle de fatores de risco cardiovascular após cirurgia de revascularização miocárdica

FUNDAMENTO: Os fatores de risco cardiovascular (FR) são responsáveis pela ocorrência de eventos cardiovasculares. OBJETIVO: Estimar o porcentual de pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica (RM) que conseguem controle adequado de fatores de risco (FR) modificáveis, pelo menos seis meses após o procedimento. MÉTODOS: O estudo incluiu 88 pacientes, no qual se realizaram análise de prontuários e entrevista clínica, entre seis e 12 meses após a realização de cirurgia de RM em hospital de referência para doenças cardiovasculares, no período de janeiro a dezembro de 2004. RESULTADOS: A média de idade foi 63,1±9,9 anos: 51 (58%) eram do sexo masculino, 86 (97,7%), hipertensos, 38 (43,2%), diabéticos, 85 (96,6%), dislipidêmicos e 10 (11,4%), tabagistas. O controle da hipertensão (PA < 140x90 mmHg) foi atingido em 24,4% dos pacientes. Para o colesterol (colesterol LDL < 100 mg/dl) e para o diabete melito (glicemia < 110), os níveis de controle foram, respectivamente, 30,6% e 31,6%. O uso de anti-hipertensivos, agentes hipoglicemiantes (orais ou insulina) e estatinas, quando indicado, foi, respectivamente, 96,5%, 92,1%, 78,8%. Entretanto, analisando-se a tríade hipertensão, diabete e hipercolesterolemia, apenas 14,8% do total de pacientes apresentavam níveis de pressão arterial, glicemia e colesterol LDL dentro dos limites aceitáveis. CONCLUSÃO: Apesar do uso freqüente de medicações para controle da hipertensão, diabete e hipercolesterolemia, o controle de fatores de risco ainda é realizado de forma insuficiente nos pacientes revascularizados, o que sugere grande potencial para a melhoria da prática clínica.

Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e renais

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs. Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2. As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs são ainda incompletos, pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Entretanto, os resultados de estudos clínicos prospectivos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.

Agentes morais e a identidade da filosofia de Hume

A interpretação padrão da filosofia de Hume o apresenta como um cético radical acerca das pretensões da razão em fundamentar adequadamente nosso sistema de crenças e, ao mesmo tempo, como um naturalista que procurou sustentar que nossas crenças, embora racionalmente infundadas, não podem ser abandonadas na vida comum, em função da ação de sentimentos e impulsos naturais. Este trabalho pretende mostrar que o naturalismo de Hume pode e deve ser interpretado como uma metodologia de abordagem de conceitos filosóficos (ideias e crenças, no vocabulário de Hume) que incorpora elementos irrefletidos da vida comum (como sentimentos e impulsos naturais) e atribui a tais elementos o mesmo estatuto teórico que processos abstratos como raciocínios e argumentos. Uma filosofia que legitima mecanismos não-reflexivos no tratamento de problemas filosóficos é chamada por Hume de "filosofia verdadeira". Tal espécie de filosofia é incompatível com formas radicais de ceticismo, pois mecanismos irrefletidos que originam ideias são imunes à dúvida. Para exemplificar as teses aqui defendidas e tornar minha caracterização do naturalismo mais convincente, faço uma rápida descrição, ao final do artigo, da abordagem abrangente dos agentes morais por Hume.