Chemoenzymatic Total Synthesis of Morphine alkaloids: Synthesis of Dihydrocodeine and Hydrocodone via a Double Claisen Strategy and ent-Hydromorphone via an Oxidative Dearomatization/intramolecular [4+2] Cycloaddition

This thesis describes the chemoenzymatic synthesis of three morphine alkaloids. The total synthesis of dihydrocodeine and hydrocodone was accomplished starting from bromobenzene in 16 and 17 steps, respectively. The key steps included a microbial oxidation of bromobenzene by E. coli JM109 (pDTG601A), a Kazmaier-Claisen rearrangement of glycinate ester to generate C-9 and C-14 stereo centers, a Johnson-Claisen rearrangement to set the C-13 quaternary center, and a C-10/C-11 ring closure via a Friedel-Crafts reaction. In addition, the total synthesis of ent-hydromorphone starting from β-bromoethylbenzene in 12 steps is also described. The key reactions included the enzymatic dihydroxylation of β-bromoethylbenzene to the corresponding cis-cyclohexadienediol, a Mitsunobu reaction, and an oxidative dearomatization followed by an intramolecular [4+2] cycloaddition.

Synthèse totale de la lépadine B : plate-forme pour la découverte de nouvelles tranformations chimiques

Dans ce document, serons détaillées les résultats de mes travaux de recherche d’études doctorales. Tout d’abord, nous discuterons de la synthèse totale de la lépadine B, la plus courte à paraître dans la littérature à ce jour. Cette synthèse, en plus de valoriser la synthèse asymétrique de pipéridines poly-substituées développée par l’équipe du professeur Charette, mettra à profit une utilisation originale d’une séquence de fermeture-ouverture de cycle par la réaction de métathèse d’alcènes. De plus, nous détaillerons une brève étude mécanistique de cette dernière nous ayant permis la proposition d’un mécanisme peu commun de ce type de séquence réactionnel et dont les conséquences expérimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthèse, nous avons identifié un synthon d’une grande valeur synthétique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait être obtenu énantiopure en seulement trois étapes à partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectué une analyse structurale de ce synthon et avons envisagé une valorisation supplémentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons développé une toute nouvelle synthèse de pipéridines 2,3,6-trisubstituées hautement régio- et diastéréosélective. Afin de pouvoir réaliser la précédente méthodologie, nous avons dû étudier la réduction d’une amide en présence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, l’année précédente nous avions développée une réaction hautement chimiosélective d’amides tertaires. Cette nouvelle réaction, qui a été fondamentalement inspiré par une méthodologie du professeur Charette sur l’activation d’amides, a permis la réduction d’amides tertiaires en présence de fonctions telles les cétone, ester, nitrile, époxyde, insaturations, etc. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis l’élaboration d’une toute nouvelle stratégie de synthèse pour la préparation d’indolizidines et quinolizidines. Plus spécifiquement, nous avons développé la première séquence d’activation intramoléculaire et déaromatization asymétrique de la pyridine. Ceci permet d’avoir un accès aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stéréosélectivités élevées, la nature insaturée de ces derniers laissant également place à une grande flexibilité synthétique. Dans ce contexte, nous allons détailler une très courte synthèse de trans-indolizidines.

Cycloaddition dipolaire [3+2] à partir d'hétérocycles aromatiques N-aminés

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Isolamento de cepas bacterianas degradadoras de hidrocarbonetos aromáticos

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Dearomatizzazione organocatalitica regio- ed enantioselettiva di sali di piridinio attivati

In this work, we present the first regio- and enantioselective organocatalytic nucleophilic dearomatization of activated N-alkyl pyridinium salts. In particular, N-benzyl pyridinium bromides bearing electron-withdrawing substituents at the C3 position of the pyridine ring were chosen as substrates. These compounds were easily obtained through an alkylation reaction between benzyl bromides and the corresponding 3-substituted pyridines. Then, a wide range of nucleophiles and organocatalysts was tested, providing the best results when indole, a thiourea derived from quinidine and 1-benzyl-3-nitropyridinum bromide were employed as the nucleophile, the catalyst and the pyridinium salt, respectively. Subsequently, the reaction conditions were optimised evaluating different bases, solvents, N-benzylic protecting groups, molar concentrations and temperatures. With the optimized condition in hand, the scope of the reaction with different substituted indoles was explored, affording the corresponding 1,4-dihydropyridines in good yields, regio- and enantio-selectivities. In addition, several experiments were carried out in order to understand the mechanism of the reaction, showing an unusual pathway involving a covalently bound intermediate formed by addition of the catalyst to the pyridine unit.

Gold Catalyzed Functionalization Of Alkynes And Allenamides

The gold(I)-catalyzed chemoselective dearomatization of β-naphthols is reported through a straightforward approach via [3,3]-sigmatropic rearrangement /allene-cyclyzation cascade processes. Easily accessed naphthyl-propargyl ethers and derivatives in this work are employed as starting materials. Delightfully, an array of deoramatized dyhydrofuryl -naphthalen-2(1H)-ones featured densely functional groups are obtained in high yields (up to 98%) in 10 min reaction time under extremely mild reaction conditions like reagent grade solvent and exposure to air. The potential of accessing to high enantioselectivety on the dearomatized dyhydrofuryl- naphthalen-2(1H)-ones is also approved by the good ee (65%) relying on (R)-xylyl- BINAP(AuCl)2. In addition, complete theoretical elucidation of the reaction pathway is also proposed which addresses a rationale for essential motivation such as regio- and chemoselectivity. Moreover, an efficient gold catalyzed intermolecular dearomatization of substituted β-naphthols with allenamides is presented here. PPh3AuTFA (5 mol %) approves the efficient dearomatively allylation protocol under mild conditions and exhibits high tolerance on substrates scope (24 examples) in good to excellent yield accompanied with high regioselectivity and stereoselectivity. Moreover, the synergistic catalytic system also highlight the synergistic function between the [PPh3Au]+ (π-acid) and TFA− (Lewis base). At last, a new chiral BINOL phosphoric acid silver salt is successfully synthesized and used as the chiral counter anion, which strongly promotes the enantioselectivity (up to 92%). At last but not least, crucially, SmI2 induced enantioselective formal synthesis of strychnine, a complex alkaloid and a classical target used to benchmark new synthetic methods is developed. Enantioselective dearomatising radical cyclisation on to the indole unit and further ET will then give organosamarium that is quenched diastereoselectively by the ester to deliver Strychnine in 7 steps.

New catalytic strategies for the manipulation of arenes

The aim of this Doctoral Thesis is the development of new catalytic synthetic methodologies in the context of the modern organic chemistry setting, with special focus on the use of cheap, sustainable catalytic materials. Specifically, during the course my PhD, I focused my research on two main distinct catalytic strategies, namely: the use of carbonaceous materials as catalysts (carbocatalysis) and nickel catalysis, also investigating a synergistic combination of the two. These methodologies were explored as means for the manipulation of (hetero)aromatic cores, representing ubiquitous, easily accessible and privileged scaffolds in medicinal or natural products chemistry. Both polar and radical reaction manifolds were engaged as complementary reactivities, capitalizing on metal- as well as organo-based activation modes. Particular attention has been devoted to addressing modern synthetic challenges or highly sought- after methodologies. Specifically, protocols for direct substitution of alcohols, dearomatization of arene nuclei, formation of C-S bonds, carbon dioxide fixation, C-C bond activation and fluoroalkylation were successfully achieved under carbo- or nickel catalyzed conditions.