Sur des estimateurs et des tests non-paramétriques pour des distributions et copules conditionnelles

Pour modéliser un vecteur aléatoire en présence d'une co-variable, on peut d'abord faire appel à la fonction de répartition conditionnelle. En effet, cette dernière contient toute l'information ayant trait au comportement du vecteur étant donné une valeur prise par la co-variable. Il peut aussi être commode de séparer l'étude du comportement conjoint du vecteur de celle du comportement individuel de chacune de ses composantes. Pour ce faire, on utilise la copule conditionnelle, qui caractérise complètement la dépendance conditionnelle régissant les différentes associations entre les variables. Dans chacun des cas, la mise en oeuvre d'une stratégie d'estimation et d'inférence s'avère une étape essentielle à leur utilisant en pratique. Lorsqu'aucune information n'est disponible a priori quant à un choix éventuel de modèle, il devient pertinent d'opter pour des méthodes non-paramétriques. Le premier article de cette thèse, co-écrit par Jean-François Quessy et moi-même, propose une façon de ré-échantillonner des estimateurs non-paramétriques pour des distributions conditionnelles. Cet article a été publié dans la revue Statistics and Computing. En autres choses, nous y montrons comment obtenir des intervalles de confiance pour des statistiques s'écrivant en terme de la fonction de répartition conditionnelle. Le second article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Jean-François Quessy et moi-même, s'affaire à étudier deux estimateurs non-paramétriques de la copule conditionnelles, proposés par Gijbels et coll. en présence de données sérielles. Cet article a été soumis dans la revue Statistics and Probability Letters. Nous identifions la distribution asymptotique de chacun de ces estimateurs pour des données mélangeantes. Le troisième article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Jean-François Quessy et moi-même, propose une nouvelle façon d'étudier les relations de causalité entre deux séries chronologiques. Cet article a été soumis dans la revue Electronic Journal of Statistics. Dans cet article, nous utilisons la copule conditionnelle pour caractériser une version locale de la causalité au sens de Granger. Puis, nous proposons des mesures de causalité basées sur la copule conditionnelle. Le quatrième article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Anouar El Ghouch et moi-même, propose une méthode qui permette d'estimer adéquatement la copule conditionnelle en présence de données incomplètes. Cet article a été soumis dans la revue Scandinavian Journal of Statistics. Les propriétés asymptotiques de l'estimateur proposé y sont aussi étudiées. Finalement, la dernière partie de cette thèse contient un travail inédit, qui porte sur la mise en oeuvre de tests statistiques permettant de déterminer si deux copules conditionnelles sont concordantes. En plus d'y présenter des résultats originaux, cette étude illustre l'utilité des techniques de ré-échantillonnage développées dans notre premier article.

Génération d'une souris dépourvue du gène VIT32 de manière conditionnelle: étude du phénotype rénal chez les souris dépourvues de RGS2

Résumé Dans le rein, la vasopressine possède un rôle essentiel dans la régulation fine du transport d'eau et participe au contrôle de la réabsorption du sodium. Cette action est conduite par l'activation du récepteur à la vasopressine V2R situé dans l'anse de Henle, dans le tubule connecteur et dans le canal collecteur du néphron des rongeurs et conduit à la formation d'AMPc entraînant un mécanisme d'action caractérisé par deux phases distinctes. Le premier effet de la vasopressine est non génomique et a lieu rapidement après l'activation du récepteur, la deuxième phase est plus tardive et possède la caractéristique de moduler la transcription d'un réseau de gènes. Parmi ces gènes, plusieurs sont directement impliqués dans le transport d'eau et de sodium, comme l'Aqp2 et 3, ENaC et la Na,K-ATPase. L'identification des effets de la voie de signalisation de la vasopressine représente un point crucial pour la compréhension des mécanismes moléculaires de la réabsorption de l'eau et du sodium dans le néphron. L'analyse en série de l'expression de gènes (SAGE) réalisée en 2001 dans notre laboratoire a permis de caractériser le transcriptome dépendant de la vasopressine dans la lignée cellulaire mpkCCDc14,a dérivée du canal collecteur cortical (CCD) de souris. Deux des transcrits induits par la vasopressine (VIT) ont fait l'objet des études de ce travail de thèse. Le premier est VIT32 (Vasopressin induced transcript 32) qui code pour une protéine ne possédant aucune homologie avec des domaines protéiques dont la fonction est connue. Dans le système d'expression de l'ovocyte de Xenopus laevis, VIT32 induit la maturation des ovocytes et diminue le courant sensible à l'amiloride de manière dépendante de la voie des MAPK. Dans les mpkCCDc14, l'inhibition de la voie des MAPK diminue le courant sodique en diminuant l'activité de la Na,K-ATPase, mais sans modifier le courant d'ENaC. Ainsi la voie de signalisation des MAPK peut avoir des cibles différentes suivant le système dans lequel elle est étudiée. C'est pourquoi nous avons décidé de poursuivre l'étude de VIT32 dans un contexte physiologique en créant une souris dépourvue du gène codant pour VIT32 de manière conditionnelle (conditional knockout). La première partie de cette thèse a donc consisté à générer cette souris. Le deuxième transcrit induit par la vasopressine qui a été étudié dans cette thèse est RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). In vitro, il a été montré que RGS2 inhibe des voies de signalisation dépendantes de récepteurs couplés à des protéines Gq et Gs. Dans notre étude, nous avons montré que dans le néphron de rein de souris, RGS2 est colocalisé avec V2R. In vivo, la vasopressine sécrétée lors d'une restriction en eau imposée à des souris augmente l'expression de RGS2. De plus, l'accumulation d'AMPc engendrée par l'action de la vasopressine sur les canaux collecteurs est significativement plus grande chez les souris dépourvues de RGS2 (rgs2 -/-). Cette induction de la signalisation de la vasopressine est corrélée à une augmentation de la réabsorption d'eau chez les souris rgs2 -/-. Ainsi RGS2 serait impliqué dans le rétrocontrôle négatif de la voie de signalisation de la vasopressine. Abstract In the kidney, vasopressin plays a key role in the control of water balance and participates in salt reabsorption. These actions are induced by the activation of V2 vasopressin receptor (V2R) located in the loop of Henle, in the connecting tubule and in the collecting duct leading to an increase in intracellular cAMP levels. The V2R-mediated vasopressin action elicits a rapid, non-genomic effect, during which water and salt reabsorption is rapidly increased and a late or genomic effect characterised by the long-term regulation of water and salt reabsorption through the transcriptional activation of a gene network that includes Aqp2, Aqp3, ENaC and Na,K-ATPase. Serial analysis of gene expression (SAGE) performed in 2001 in our laboratory characterised the vasopressin induced transcripts (VIT) in the mpkCCDc14 cell line. Two of them are studied in this thesis. The first one is VIT32 (Vasopressin induced transcript 32) that encodes a protein that has no homology with any protein domain of known function. In the Xenopus laevis oocyte, VIT32 induces oocyte maturation and downregulates the ENaC amiloride sensitive current via the activation of the MAPK pathway. In mpkCCDc14 cell line, the MAPK pathway inhibition leads to a decrease of Na,K-ATPase activity without affecting ENaC current. Therefore, the MAPK pathway can act on different targets depending on the cellular context. Thus, we decided to investigate the function of VIT32 in its physiological environment by performing a conditional knockout mouse of VIT32. The first part of this thesis consisted in generating this mouse. The second studied vasopressin induced transcript is RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). In vitro, RGS2 has been shown to inhibit Gq and Gs protein-coupled receptor pathway. In our study we show that RGS2 is co-localized with V2R in the mouse nephron. In vivo, vasopressin secreted during water restriction up-regulates RGS2 expression. Moreover, vasopressin-dependant accumulation of CAMP is significantly increased in the cortical collecting duct of RGS2 knockout mice. This increase is correlated with an increase in water reabsorption. RGS2 could be involved in the negative feedback regulation of V2R signalling. Résumé tout public Le corps humain est composé d'environ 60% d'eau répartie à l'intérieur et à l'extérieur des cellules de notre organisme. Les cellules, unités fondamentales du vivant, puisent l'oxygène et les nutriments indispensables à leur fonctionnement dans le liquide extracellulaire. La composition du milieu doit être constante, car les variations peuvent perturber considérablement et parfois fatalement la fonction des cellules. Ainsi les organismes pluricellulaires ont développé des mécanismes permettant de contrôler la constance du milieu extracellulaire afin de maintenir l'état d'équilibre nommé homéostasie. Le rein joue un rôle majeur dans cette homéostasie grâce à sa capacité de réabsorber l'eau et les solutés en fonction des besoins de l'organisme. Cette fonction du rein est régulée par différentes hormones comme la vasopressine, qui permet de contrôler la réabsorption fine de l'eau et des solutés. Dans leurs membranes, les cellules possèdent des récepteurs leur permettant de répondre aux signaux extracellulaires comme le sont entre autres les hormones. Ainsi les cellules sensibles à la vasopressine possèdent un récepteur nommé V2R qui permet d'intégrer les signaux de la vasopressine en déclenchant tout une cascade d'événements conduisant à une modification de l'expression de certaines protéines impliquées directement ou non dans la réabsorption de l'eau et des solutés. Une étude précédente élaborée au sein de notre laboratoire a permis de répertorier les protéines dont l'expression est augmentée par de la vasopressine. Deux de ces protéines ont fait l'objet des études de cette thèse. La première protéine induite par la vasopressine est VIT32 (Vasopressin induced transcript 32). Cette protéine est entre autres impliquée dans la réabsorption du sodium, mais la fonction précise de VIT32 dans ce transport n'a pas pu être déterminée. Une des approches possibles pour l'étude de la fonction d'une protéine est de supprimer son expression chez la souris et d'étudier les conséquences de son absence. Ces souris sont appelées des souris knockout, puisque la protéine en question ne peut plus agir. La première partie de cette thèse a donc consisté à générer une souris dépourvue du gène de VIT32. La deuxième protéine étudiée est RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). Cette protéine inhibe certaines voies de signalisation activées par différentes hormones. Dans cette partie du travail de thèse, nous avons pu mettre en évidence que RGS2 agit comme un inhibiteur de la voie de signalisation de la vasopressine. En modifiant cette signalisation, RGS2 serait donc un médiateur du contrôle de la réabsorption d'eau dans les cellules du rein sensibles à la vasopressine.

Un modèle de couverture conditionnelle sur les devises.

Rapport de recherche

Analyse de la corrélation conditionnelle dérivée de la coévolution d’un système de trois gènes par un modèle du maximum de vraisemblance

Les gènes codant pour des protéines peuvent souvent être regroupés et intégrés en modules fonctionnels par rapport à un organelle. Ces modules peuvent avoir des composantes qui suivent une évolution corrélée pouvant être conditionnelle à un phénotype donné. Les gènes liés à la motilité possèdent cette caractéristique, car ils se suivent en cascade en réponse à des stimuli extérieurs. L’hyperthermophilie, d’autre part, est interreliée à la reverse gyrase, cependant aucun autre élément qui pourrait y être associé avec certitude n’est connu. Ceci peut être dû à un déplacement de gènes non orthologues encore non résolu. En utilisant une approche bio-informatique, une modélisation mathématique d’évolution conditionnelle corrélée pour trois gènes a été développée et appliquée sur des profils phylétiques d’archaea. Ceci a permis d’établir des théories quant à la fonction potentielle du gène du flagelle FlaD/E ainsi que l’histoire évolutive des gènes lui étant liés et ayant contribué à sa formation. De plus, une histoire évolutive théorique a été établie pour une ligase liée à l’hyperthermophilie.

La place du travail dans la réinsertion sociale des ex-détenus : perspective des agents de libération conditionnelle

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Estimation du paramètre d'une copule archimedienne en présence de censure dépendante

Les méthodes classiques d’analyse de survie notamment la méthode non paramétrique de Kaplan et Meier (1958) supposent l’indépendance entre les variables d’intérêt et de censure. Mais, cette hypothèse d’indépendance n’étant pas toujours soutenable, plusieurs auteurs ont élaboré des méthodes pour prendre en compte la dépendance. La plupart de ces méthodes émettent des hypothèses sur cette dépendance. Dans ce mémoire, nous avons proposé une méthode d’estimation de la dépendance en présence de censure dépendante qui utilise le copula-graphic estimator pour les copules archimédiennes (Rivest etWells, 2001) et suppose la connaissance de la distribution de la variable de censure. Nous avons ensuite étudié la consistance de cet estimateur à travers des simulations avant de l’appliquer sur un jeu de données réelles.

Studio delle copule: teoria ed applicazione ai derivati meteorologici.

Come si può evincere dal titolo, l'obbiettivo di questo elaborato è quello di studiare ed analizzare le copule, esponendo in un primo momento la loro teoria, e successivamente esaminando una particolare applicazione ai derivati meteorologici, nello specifico alla copertura dell'indice CAT. All'inizio del primo capitolo viene fornita la definizione di copula (nel caso bidimensionale) con le relative proprietà e viene enunciato il teorema di Sklar, spiegando la sua centralità nella teoria. In seguito vengono presentate le due famiglie di copule, ellittiche e Archimedee, spiegando in quale ambito vengono utilizzate per la modellizzazione delle dipendenze tra variabili aleatorie ed elencando gli esempi più importanti di ogni famiglia. Nel secondo capitolo viene analizzata l'applicazione delle copule nel prezzaggio di una copertura dell'indice CAT. Inizialmente viene presentato il funzionamento della copertura, ovvero come si costruisce l'indice e come viene calcolato il risarcimento. Infine si passa al calcolo del prezzo del derivato, mostrando come utilizzando le copule per includere nella modellizzazione le dipendenze tra le varie stazioni meteorologiche permetta di ottenere delle stime migliori rispetto a quelle calcolate considerando le stazioni indipendenti tra loro.

Análises do matching de identidade generalizado por contingências de três e quatro termos: implicações para equivalência de estímulos

A expansão da tríplice continência em unidades com quatro ou mais elementos abriu novas perspectivas para a compreensão de comportamentos complexos, como a emergência de respostas que derivam da formação de classes de estímulos equivalentes e que modelam comportamentos simbólicos e conceituais. Na investigação experimental, o procedimento de matching to sample tem sido frequentemente empregado para estabelecer discriminações condicionais. Em particular, a obtenção do matching de identidade generalizado é considerada demonstrativa da aquisição dos conceitos de igualdade e diferença. Segundo argumentamos, o fato de se buscar a compreensão desses conceitos a partir de processos discriminativos condicionais pode ter sido responsável pelos frequentes fracassos em demonstrá-los em sujeitos não humanos. A falta de correspondência entre os processos discriminativos responsáveis por estabelecer a relação de reflexividade entre estímulos que formam classes equivalentes e o matching de identidade generalizado, nesse sentido, é aqui revista ao longo de estudos empíricos e discutida com respeito às suas implicações.

Determinação da idade de placentas em ratas

Foi estabelecido que o cio não é o fator primordial para que uma rata copule com o macho. Um "Período Adaptatório" de quase dois ciclos (dez dias) é necessário. A fim de determinar a idade da placenta, foi indispensável recorrer a colpocitologia para a determinação do período gestacional de uma arata. Com isso ficou possível o cálculo do dia da cópula com uma pequena margem de erro.

Une approche philosophique de la médecine des confins de la vie, pour le patient Alzheimer ou en soins palliatifs

Résumé. Mon travail s'articule en deux parties, chacune formée de deux chapitres, consacrées successivement au faire et à l'être, pour passer sans cesse du medicus faber au medicus sapiens, deux identités en interaction constante, pour une médecine des confins de la vie qui se veut responsable. I. La question du faire pour la médecine des confins de la vie. -Le premier chapitre sera dédié à la démesure, l'hybris de notre médecine moderne. L'action de Prométhée, par le feu donné, me permettra d'acquérir le savoir, la science nécessaire à un artisanat d'honnête homme. Il s'agit de faire juste car, sans cela, la médecine est une imposture. Inverser les priorités, privilégier la culture de l'être au détriment des compétences du faire, risque bien de déboucher sur la tromperie d'un pseudo être qui recouvre une incompétence coupable. Mais la foi dans le faire seul, dans une action détachée d'une réflexion critique prenant en compte l'être, mène à l'hybris, à la démesure de l'homme qui se croit et se proclame Dieu. Et nous voici ainsi menés face à Némésis, la vengeance qui punit l'hybris. -Dans le deuxième chapitre, cette action, y compris dans sa tendance à la démesure, l'hybris, se verra plongée dans l'utilitarisme qui imprègne la pensée occidentale moderne et oriente tout notre contexte moral objectif, ce bruissement ambiant d'idées qui baigne et infléchit notre réflexion quotidienne. Nous verrons, dans le chapitre dédié à cette grammaire éthique, que lorsqu'il s'agit de donner au plus grand nombre le plus de bonheur possible, les patients des confins de la vie se trouvent toujours du côté des perdants, des sacrifiés du bonheur. Cette part de mon travail me permettra de poser les principes de l'utilitarisme et d'en critiquer tant les fondements que les applications dans le cadre de la médecine des confins de la vie. Puis la politique, qui gère les affaires de la Cité, entrera en jeu et l'étai de pénurie, de différence entre les besoins réels ou ressentis et les ressources, donnera un cadre contraignant à cette réflexion communautaire. J'examinerai de manière critique diverses facettes des solutions proposées par la pensée utilitariste puis chercherai avec John Rawls et Antigone la manière la plus sage d'atteindre, selon le mot de Ricoeur, «une vie bonne avec et pour les autres dans une société juste. » II : La question de l'être pour la médecine des confins de la vie -Dans le troisième chapitre, consacré à la dignité, je tenterai de cerner cette idée pour le patient des confins de la vie, et j'aborderai cette notion par deux chemins complémentaires et convergents : le temps congelé et le trou de dignité. Je m'interrogerai tout d'abord, réfléchissant quelque instant à propos de l'embryon congelé, sur le temps figé de celui qui, dans la démence, n'a plus ni hier ni demain. Suspendu dans un présent qui s'éternise, il échappe à la mortalité et à l'humaine condition jusqu'à ce que la mort le surprenne, de l'extérieur de lui-même. Pour réinscrire le patient dans sa temporalité, pour lui rendre sa mortalité propre et reconstruire ainsi son statut d'être humain, sa dignité, il nous faudra faire appel à ce que je nomme la contagion temporelle. Elle est le fait de l'entourage du patient, de celles et ceux qui forment son contexte, la famille et les proches comme les professionnels. Puis j'examinerai plusieurs significations du mot dignité, en particulier la dignité dite ontologique, liée à l'être, et celle que l'on peut dire conditionnelle, relative à divers attributs, comme le paraître ou la raison, dont l'homme peut être ou non pourvu. Entre ces deux dignités se creuse le trou de dignité toujours menaçant car il comporte l'idée d'une brisure, d'une frontière entre les hommes, qui distingue et sépare entre les humains, leur attribuant une valeur. Cette valeur réifie l'homme et menace ainsi la dignité de chacun. Le patient des confins de la vie, qu'il soit égaré dans l'intemporalité ou dans le trou de dignité, doit être impérativement maintenu dans la communauté comme dans la continuité de sa propre vie jusqu'à ce que sa propre mort marque l'achèvement de son propre chemin. Ce devoir, pour celles et ceux qui cheminent avec lui, de près ou de loin, échappe au particulier et au circonstanciel pour acquérir un statut normatif, catégorique et universel. -Dans le quatrième chapitre, deux philosophes nous permettront d'aspirer le trou de dignité jusqu'à le rendre virtuel. Avec Martin Buber, nous examinerons le rapport Je-Cela et la relation Je-Tu dans le contexte particulier des interactions qui unissent le patient des confins de sa vie et son médecin. Puis il nous faudra bien réaliser que cette relation se trouve mise en danger dans les Je-Tu brisés par la démence ou l'état confusionnel. Comment, dans les confins de la vie, maintenir la relation lorsque Tu n'en veut ou n'en peut plus ? Emmanuel Levinas, et le visage de l'autre qui m'oblige et m'en rend responsable absolument, viendra à la rescousse, nous permettant ainsi d'éviter au patient des confins la perte de son ultime dignité dans la Shoah intime qui le menace dans ce temps de la vie. Cette thèse va donc parcourir un chemin qui partant du faire ne pourra que me mener à un questionnement sur l'être. Il s'agit d'un travail d'homme actif qui a pour but, dans ma trajectoire de vie, de donner un sens à mon artisanat du soin. Nous verrons donc que le faire, l'acte, ne pourra que se montrer complémentaire de l'être, de la dignité et que ces deux approches tisseront et entremêleront leurs brins dans ce tapis chatoyant de la vie, de celle, de celui, qu'r en atteint les confins, comme de la mienne.

Les symbioses agro-industrielles en Afrique de l'Ouest : évaluation du potentiel d'une nouvelle stratégie pour un développement durable

RésuméCette thèse traite de l'utilisation des concepts de Symbiose Industrielle dans les pays en développement et étudie le potentiel de cette stratégie pour stimuler un développement régional durable dans les zones rurales d'Afrique de l'Ouest. En particulier, lorsqu'une Symbiose Industrielle est instaurée entre une usine et sa population alentour, des outils d'évaluation sont nécessaires pour garantir que le projet permette d'atteindre un réel développement durable. Les outils existants, développés dans les pays industrialisés, ne sont cependant pas complètement adaptés pour l'évaluation de projets dans les pays en développement. En effet, les outils sont porteurs d'hypothèses implicites propres au contexte socio-économique dans lequel ils ont été conçus.L'objectif de cette thèse est de développer un cadre méthodologique pour l'évaluation de la durabilité de projets de Symbiose Industrielle dans les pays en développement.Pour ce faire, je m'appuie sur une étude de cas de la mise en place d'une Symbiose Industrielle au nord du Nigéria, à laquelle j'ai participé en tant qu'observatrice dès 2007. AshakaCem, une usine productrice de ciment du groupe Lafarge, doit faire face à de nombreuses tensions avec la population rurale alentour. L'entreprise a donc décidé d'adopter une nouvelle méthode inspirée des concepts de Symbiose Industrielle. Le projet consiste à remplacer jusqu'à 10% du carburant fossile utilisé pour la cuisson de la matière crue (calcaire et additifs) par de la biomasse produite par les paysans locaux. Pour ne pas compromettre la fragile sécurité alimentaire régionale, des techniques de lutte contre l'érosion et de fertilisation naturelle des sols sont enseignées aux paysans, qui peuvent ainsi utiliser la culture de biomasse pour améliorer leurs cultures vivrières. A travers cette Symbiose Industrielle, l'entreprise poursuit des objectifs sociaux (poser les bases nécessaires à un développement régional), mais également environnementaux (réduire ses émissions de CO2 globales) et économiques (réduire ses coûts énergétiques). Elle s'ancre ainsi dans une perspective de développement durable qui est conditionnelle à la réalisation du projet.A travers l'observation de cette Symbiose et par la connaissance des outils existants je constate qu'une évaluation de la durabilité de projets dans les pays en développement nécessite l'utilisation de critères d'évaluation propres à chaque projet. En effet, dans ce contexte, l'emploi de critères génériques apporte une évaluation trop éloignée des besoins et de la réalité locale. C'est pourquoi, en m'inspirant des outils internationalement reconnus comme l'Analyse du Cycle de Vie ou la Global Reporting Initiative, je définis dans cette thèse un cadre méthodologique qui peut, lui, être identique pour tous les projets. Cette stratégie suit six étapes, qui se réalisent de manière itérative pour permettre une auto¬amélioration de la méthodologie d'évaluation et du projet lui-même. Au cours de ces étapes, les besoins et objectifs en termes sociaux, économiques et environnementaux des différents acteurs sont déterminés, puis regroupés, hiérarchisés et formulés sous forme de critères à évaluer. Des indicateurs quantitatifs ou qualitatifs sont ensuite définis pour chacun de ces critères. Une des spécificités de cette stratégie est de définir une échelle d'évaluation en cinq graduations, identique pour chaque indicateur, témoignant d'un objectif totalement atteint (++) ou pas du tout atteint (--).L'application de ce cadre méthodologique à la Symbiose nigériane a permis de déterminer quatre critères économiques, quatre critères socio-économiques et six critères environnementaux à évaluer. Pour les caractériser, 22 indicateurs ont été définis. L'évaluation de ces indicateurs a permis de montrer que le projet élaboré atteint les objectifs de durabilité fixés pour la majorité des critères. Quatre indicateurs ont un résultat neutre (0), et un cinquième montre qu'un critère n'est pas atteint (--). Ces résultats s'expliquent par le fait que le projet n'en est encore qu'à sa phase pilote et n'a donc pas encore atteint la taille et la diffusion optimales. Un suivi sur plusieurs années permettra de garantir que ces manques seront comblés.Le cadre méthodologique que j'ai développé dans cette thèse est un outil d'évaluation participatif qui pourra être utilisé dans un contexte plus large que celui des pays en développement. Son caractère générique en fait un très bon outil pour la définition de critères et indicateurs de suivi de projet en terme de développement durable.SummaryThis thesis examines the use of industrial symbiosis in developing countries and studies its potential to stimulate sustainable regional development in rural areas across Western Africa. In particular, when industrial symbiosis is instituted between a factory and the surrounding population, evaluation tools are required to ensure the project achieves truly sustainable development. Existing tools developed in industrialized countries are not entirely suited to assessing projects in developing countries. Indeed, the implicit hypotheses behind such tools reflect the socioeconomic context in which they were designed. The goal of this thesis is to develop a methodological framework for evaluating the sustainability of industrial symbiosis projects in developing countries.To accomplish this, I followed a case study about the implementation of industrial symbiosis in northern Nigeria by participating as an observer since 2007. AshakaCem, a cement works of Lafarge group, must confront many issues associated with violence committed by the local rural population. Thus, the company decided to adopt a new approach inspired by the concepts of industrial symbiosis.The project involves replacing up to 10% of the fossil fuel used to heat limestone with biomass produced by local farmers. To avoid jeopardizing the fragile security of regional food supplies, farmers are taught ways to combat erosion and naturally fertilize the soil. They can then use biomass cultivation to improve their subsistence crops. Through this industrial symbiosis, AshakaCem follows social objectives (to lay the necessary foundations for regional development), but also environmental ones (to reduce its overall CO2 emissions) and economical ones (to reduce its energy costs). The company is firmly rooted in a view of sustainable development that is conditional upon the project's execution.By observing this symbiosis and by being familiar with existing tools, I note that assessing the sustainability of projects in developing countries requires using evaluation criteria that are specific to each project. Indeed, using generic criteria results in an assessment that is too far removed from what is needed and from the local reality. Thus, by drawing inspiration from such internationally known tools as Life Cycle Analysis and the Global Reporting Initiative, I define a generic methodological framework for the participative establishment of an evaluation methodology specific to each project.The strategy follows six phases that are fulfilled iteratively so as to improve the evaluation methodology and the project itself as it moves forward. During these phases, the social, economic, and environmental needs and objectives of the stakeholders are identified, grouped, ranked, and expressed as criteria for evaluation. Quantitative or qualitative indicators are then defined for each of these criteria. One of the characteristics of this strategy is to define a five-point evaluation scale, the same for each indicator, to reflect a goal that was completely reached (++) or not reached at all (--).Applying the methodological framework to the Nigerian symbiosis yielded four economic criteria, four socioeconomic criteria, and six environmental criteria to assess. A total of 22 indicators were defined to characterize the criteria. Evaluating these indicators made it possible to show that the project meets the sustainability goals set for the majority of criteria. Four indicators had a neutral result (0); a fifth showed that one criterion had not been met (--). These results can be explained by the fact that the project is still only in its pilot phase and, therefore, still has not reached its optimum size and scope. Following up over several years will make it possible to ensure these gaps will be filled.The methodological framework presented in this thesis is a highly effective tool that can be used in a broader context than developing countries. Its generic nature makes it a very good tool for defining criteria and follow-up indicators for sustainable development.

The role of Pten in the Hematopoietic System and the Hematopoietic Stem Cells

Résumé Identification, localisation et activation des cellules souches hématopoiétiques dormantes in vivo Les cellules souches somatiques sont présentes dans la majorité des tissus régénératifs comme la peau, l'épithélium intestinal et le système hématopoiétique. A partir d'une seule cellule, elles ont les capacités de produire d'autres cellules souches du même type (auto-renouvellement) et d'engendrer un ensemble défini de cellules progénitrices différenciées qui vont maintenir ou réparer leur tissu hôte. Les cellules souches adultes les mieux caractérisées sont les cellules souches hématopoiétiques (HSC), localisées dans la moelle osseuse. Un des buts de mon travail de doctorat était de caractériser plus en profondeur la localisation des HSCs endogènes in vivo. Pour ce faire, la technique "label retaining assay", se basant sur la division peu fréquentes et sur la dormance des cellules souches, a été utilisée. Après un marquage des souris avec du BrdU (analogue à l'ADN) suivi d'une longue période sans BrdU, les cellules ayant incorporés le marquage ("label retaining cells" LCRs) ont pu être identifiées dans la moelle osseuse. Ces cellules LCRs étaient enrichies 300 fois en cellules de phenotype HSC et, en utilisant de la cytofluorométrie, il a pu être montré qu'environ 15% de toutes les HSCs d'une souris restent dormantes durant plusieures semaines. Ces HSCs dormantes à long terme ne sont probablement pas impliquées dans la maintenance de 'hématopoièse. Par contre, on assiste à l'activation rapide de ces HSCs dormantes lors d'une blessure, comme une ablation myéloide. Elles re-entrent alors en cycle cellulaire et sont essentielles pour une génération rapide des cellules progénitrices et matures qui vont remplacer les cellules perdues. De plus, la détection des LCRs, combinée avec l'utilisation du marqueur de HSCs c-kit, peut être utilisée pour la localisation des HSCs dormantes présentes dans la paroi endostéale de la cavité osseuse. De manière surprenante, les LCRs c-kit+ ont surtout étés trouvées isolées en cellule unique, suggérant que le micro-environement spécifique entourant et maintenant les HSCs, appelé niche, pourrait être très réduit et abriter une seule HSC par niche. Rôles complexes du gène supresseur de tumeur Pten dans le système hématopoiétique La phosphatase PTEN disparaît dans certains cancers héréditaires ou sporadiques humains, comme les gliomes, les cancers de l'utérus ou du sein. Pten inhibe la voie de signalisation de la PI3-kinase et joue un rôle clé dans l'apoptose, la croissance, la prolifération et la migration cellulaire. Notre but était d'étudier le rôle de Pten dans les HSC normale et durant la formation de leucémies. Pour ce faire, nous avons généré un modèle murin dans lequel le gène Pten peut être supprimé dans les cellules hématopoiétiques, incluant les HSCs. Ceci a été possible en croissant l'allèle conditionnelle ptenflox soit avec le transgène MxCre inductible par l'interféron α soit avec le transgène Scl-CreERt inductible par le tamoxifen. Ceci permet la conversion de l'allèle ptenflox en l'allèle nul PtenΔ dans les HSCs et les autres types cellulaires hématopoiétiques. Les souris mutantes Pten développent une splénomégalie massive causée par une expansion dramatiques de toutes les cellules myéloides. De manière interessante, alors que le nombre de HSCs dans la moelle osseuse diminue progressivement, le nombre des HSCs dans la rate augmente de manière proportionnelle. Etrangement, les analyses de cycle cellulaire ont montrés que Pten n'avait que peu ou pas d'effet sur la dormance des HSCs ou sur leur autorenouvellement. En revanche, une augmentation massive du niveau de la cytokine de mobilisation G-CSF a été détéctée dans le serum sanguin, suggérant que la suppression de Pten stimulerait la mobilisation et la migration des HSC de la moelle osseuse vers la rate. Finallement, la transplantation de moelle osseuse délétée en Pten dans des souris immuno-déficientes montre que Pten fonctionnerait comme un suppresseur de tumeur dans le système hématopoiétique car son absence entraîne la formation rapide de leucémies lymphocytaires. Summary Identification, localization and activation of dormant hematopoietic stun cells in vivo Somatic stem cells are present in most self-renewing tissues including the skin, the intestinal epithelium and the hematopoietic system. On a single cell basis they have the capacity to produce more stem cells of the same phenotype (self-renewal) and to give rise to a defined set of mature differentiated progeny, responsible for the maintenance or repair of the host tissue. The best characterized adult stem cell is the hematopoietic stem cell (HSC) located in the bone marrow. One goal of my thesis work was to further characterize the location of endogenous HSCs in vivo. To do this, a technique called "label retaining assay» was used which takes advantage of the fact that stem cells (including HSCs) divide very infrequently and can be dormant for months. After labeling mice with the DNA analogue BrdU followed by a long BrdU free "chase", BrdU "label retaining cells" (CRCs) could be identified in the bone marrow. These CRCs were 300-fold enriched for phenotypic HSCs and by using flow cytometry analysis it could be shown that about 15% of all HSCs in the mouse are dormant for many weeks. Our results suggest that these long-term dormant HSCs are unlikely to be involved in homeostatic maintenance. However they are rapidly activated and reenter the cell cycle in response to injury signals such as myeloid ablation. In addition, detection of LRCs in combination with the HSC marker c-Kit could be used to locate engrafted dormant HSCs close to the endosteal lining of the bone marrow cavities. Most surprisingly, c-Kit+LRCs were found predominantly as single cells suggesting that the specific stem cell maintaining microenvironment, called niche, has limited space and may house only single HSCs. Complex roles of the tumor suppressor gene Pten in the hematopoietic system. The phosphatase PTEN is lost in hereditary and sporadic forms of human cancers, including gliomas, endometrial and breast cancers. Pten inhibits the PI3-kina.se pathway and plays a key role in apoptosis, cell growth, proliferation and migration. Our aim was to study the role of Pten in normal HSCs and during leukemia formation. To do this, we generated a mouse model in which the Pten gene can be deleted in hematopoietic cells including HSCs. This was achieved by crossing the conditional ptenflox allele with either the interferona inducible MxCre or the tamoxifen inducible Scl-CreERT transgene. This allowed the conversion of the ptenflox allele into a pterr' null allele in HSCs and other hematopoietic cell types. As a result Pten mutant mice developed massive splenomegaly due to a dramatic expansion of all myeloid cells. Interestingly, while the number of bone marrow HSCs progressively decreased, the number of HSCs in the spleen increased to a similar extent. Unexpectedly, extensive cell cycle analysis showed that Pten had little or no effect on HSC dormancy or HSC self-renewal. Instead, dramatically increased levels of the mobilizing cytokine G-CSF were detected in the blood serum suggesting that loss-of Pten stimulates mobilization and migration of HSC from the BM to the spleen. Finally, transplantation of Pten deficient BM cells into immuno-compromised mice showed that Pten can function as a tumor suppressor in the hematopoietic system and that its absence leads to the rapid formation of T cell leukemia.

Extremal properties of certain risk models

Cette thèse s'intéresse à étudier les propriétés extrémales de certains modèles de risque d'intérêt dans diverses applications de l'assurance, de la finance et des statistiques. Cette thèse se développe selon deux axes principaux, à savoir: Dans la première partie, nous nous concentrons sur deux modèles de risques univariés, c'est-à- dire, un modèle de risque de déflation et un modèle de risque de réassurance. Nous étudions le développement des queues de distribution sous certaines conditions des risques commun¬s. Les principaux résultats sont ainsi illustrés par des exemples typiques et des simulations numériques. Enfin, les résultats sont appliqués aux domaines des assurances, par exemple, les approximations de Value-at-Risk, d'espérance conditionnelle unilatérale etc. La deuxième partie de cette thèse est consacrée à trois modèles à deux variables: Le premier modèle concerne la censure à deux variables des événements extrême. Pour ce modèle, nous proposons tout d'abord une classe d'estimateurs pour les coefficients de dépendance et la probabilité des queues de distributions. Ces estimateurs sont flexibles en raison d'un paramètre de réglage. Leurs distributions asymptotiques sont obtenues sous certaines condi¬tions lentes bivariées de second ordre. Ensuite, nous donnons quelques exemples et présentons une petite étude de simulations de Monte Carlo, suivie par une application sur un ensemble de données réelles d'assurance. L'objectif de notre deuxième modèle de risque à deux variables est l'étude de coefficients de dépendance des queues de distributions obliques et asymétriques à deux variables. Ces distri¬butions obliques et asymétriques sont largement utiles dans les applications statistiques. Elles sont générées principalement par le mélange moyenne-variance de lois normales et le mélange de lois normales asymétriques d'échelles, qui distinguent la structure de dépendance de queue comme indiqué par nos principaux résultats. Le troisième modèle de risque à deux variables concerne le rapprochement des maxima de séries triangulaires elliptiques obliques. Les résultats théoriques sont fondés sur certaines hypothèses concernant le périmètre aléatoire sous-jacent des queues de distributions. -- This thesis aims to investigate the extremal properties of certain risk models of interest in vari¬ous applications from insurance, finance and statistics. This thesis develops along two principal lines, namely: In the first part, we focus on two univariate risk models, i.e., deflated risk and reinsurance risk models. Therein we investigate their tail expansions under certain tail conditions of the common risks. Our main results are illustrated by some typical examples and numerical simu¬lations as well. Finally, the findings are formulated into some applications in insurance fields, for instance, the approximations of Value-at-Risk, conditional tail expectations etc. The second part of this thesis is devoted to the following three bivariate models: The first model is concerned with bivariate censoring of extreme events. For this model, we first propose a class of estimators for both tail dependence coefficient and tail probability. These estimators are flexible due to a tuning parameter and their asymptotic distributions are obtained under some second order bivariate slowly varying conditions of the model. Then, we give some examples and present a small Monte Carlo simulation study followed by an application on a real-data set from insurance. The objective of our second bivariate risk model is the investigation of tail dependence coefficient of bivariate skew slash distributions. Such skew slash distributions are extensively useful in statistical applications and they are generated mainly by normal mean-variance mixture and scaled skew-normal mixture, which distinguish the tail dependence structure as shown by our principle results. The third bivariate risk model is concerned with the approximation of the component-wise maxima of skew elliptical triangular arrays. The theoretical results are based on certain tail assumptions on the underlying random radius.

Role of transcription factor PROX1 in colon cancer metastasis

Initiation and progression of most colorectal cancers (CRCs) are driven by hyper-activation of the canonical Wnt/ß-catenin/TCF signaling pathway. However, a basal level of activation of this pathway is necessary for intestinal cell homeostasis; thus only CRC-specific effectors of this pathway could be exploited as potential clinical targets. PROX1 is an evolutionary conserved transcription factor with multiple roles in several tissues in embryogenesis, and increasing relevance in cancer. PROX1 is a colon cancer-specific Wnt target in the intestine, thus it might represent a therapeutic target. The role of PROX1 in promoting the transition from early to highly-dysplastic adenoma was previously described [1], Importantly, tumor metastasis is a leading cause of cancer-related mortality. Frequently, micrometastases are already present in patients at the time of diagnosis, therefore better understanding of the mechanisms regulating growth of macrometastatic lesions is important for the development of novel treatment approaches. In this study we showed that PROX1 is expressed in colon cancer stem cell and promotes the outgrowth of metastatic lesions. Firstly, we analyzed the expression of PROX1 in advanced CRCs and their metastases. We found that PROX1 over-expression is a feature of microsatellite stable tumors (~85% of microsatellite stable (MSS) CRCs), which generally have worse prognosis in comparison to microsatellite unstable CRCs. Analysis of primary CRCs and corresponding metastatic lesions showed that PROX1 expression is conserved, or increased in metastases. Further bioinformatics analysis of tumor and metastases gene expression profiles showed that PROX1 is co- expressed with stem cell and progenitor markers. Moreover, in inducible ApcmLgr5-EGFP-lres-CreERT2 model, Prox1+ cells marked a sub-population of Lgr5+ stem cells and subsequent transient amplifying cell population. Orthotopic model of CRC and lung colonization assays in mice demonstrated that PROX1 promotes tumor cell outgrowth in metastatic lesions, while it has no effect on primary tumor growth, invasion, and survival in circulation or cell extravasation. In vitro, PROX1 expressing tumor cells demonstrated strongly increased capacity to form spheroids, and increased survival and proliferation under hypoxic or nutrient-deprivation conditions. By monitoring cellular respiration under these conditions, we found that PROX1 expressing cells exhibit a better metabolic adaptation to changes in fuel source. Autophagy inhibitors, prevented growth both in vitro and in vivo of PROX1 expressing cells. Importantly, conditional inactivation of PROX1 after the establishment of metastases prevented further growth of macroscopic lesions resulting in stable disease. In summary, we identified a novel mechanism underlying the ability of metastatic colon cancer stem and progenitor cells to survive and grow in target organs through metabolic adaptation. Our results establish PROX1 as a key factor of CRC metastatic disease where it promotes survival of metastatic colon cancer stem-like cells, through their metabolic adaptation in sub-optimal microenvironments - L'initiation et la progression de la plupart des cancers colorectaux (CRC) sont entraînées par une hyper-activation de la voie métabolique Wnt/ß- caténine/TCF. Toutefois, un niveau d'activation minimal de Wnt est nécessaire pour l'homéostasie des cellules intestinales ; ainsi seuls des effecteurs spécifiques du CRC- de cette voie pourraient être exploités comme des cibles cliniques potentielles. PROX1 est un facteur de transcription évolutif conservé avec de multiples rôles dans plusieurs tissus durant l'embryogenèse et une pertinence croissante dans le cancer. PROX1 est une cible Wnt spécifique dans le cancer de l'intestin, donc il pourrait représenter une cible thérapeutique. Le rôle de PROX1 durant l'évolution de la maladie d'un stade précoce jusqu'à l'adénome hautement dysplasique a été décrit précédemment. Surtout, la métastase des tumeurs est une cause majeure de mortalité liée au cancer. Souvent, les micro-métastases sont déjà présentes chez les patients au moment du diagnostic, c'est pourquoi une meilleure compréhension des mécanismes régulant la croissance des lésions macrométastatiques est importante pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons prouvé que PROX1 est exprimé dans les cellules souches du cancer du côlon et favorise l'apparition de lésions métastatiques. Nous avons d'abord analysé l'expression de PROX1 dans des CRC avancés ainsi que dans leurs métastases. Nous avons constaté que la surexpression de PROX1 est une caractéristique des tumeurs stables microsatellites (~85% du MSS CRC), qui ont généralement un pronostic défavorable par rapport aux microsatellites CRC instables. L'analyse des CRC primaires et de leurs métastases liées a montré que l'expression de PROX1 est conservée, voire augmentée dans les métastases. A l'aide d'une base de données de tumeurs et métastases, nous avons observé une co- régulation de PROX1 entre cellules souches et marqueurs de progéniteurs mais pas avec des cellules différenciées. De plus, en utilisant un modèle Apcm Lgr5-EGFP-IRES-CreERT2 inductible, les cellules Prox1+ ont marqué une sous-population de cellules LGR& capable de produire une lignée. Un modèle orthotopique de cancer colorectal et des essais de colonisation du poumon chez la souris ont démontré que PROX1 favorise l'excroissance des cellules tumorales dans les lésions métastatiques, alors qu'il n'a aucun effet sur la croissance tumorale primaire, l'invasion ou une extravasation des cellules. In vitro, les cellules tumorales exprimant PROX1 ont démontré une forte augmentation de leur capacité à former des sphéroïdes, ainsi qu'une augmentation de la survie et de la prolifération dans des conditions hypoxiques ou lors de privation de nutriments. En contrôlant la respiration cellulaire dans ces conditions, nous avons constaté que les cellules exprimant PROX1 présentent une meilleure adaptation métabolique à l'évolution des sources de carburant. Des inhibiteurs de l'autophagie, suggérant une approche thérapeutique potentielle, ont tué à la fois in vitro et in vivo les cellules exprimant PROX1. Surtout, l'inactivation conditionnelle de PROX1 après l'apparition de métastases a empêché la croissance des lésions macroscopiques résultant en une maladie stable. En résumé, nous avons identifié un nouveau mécanisme mettant en évidence la capacité des cellules souches du cancer du côlon métastatique à survivre et à se développer dans les organes cibles grâce à l'adaptation métabolique. Nos résultats définissent PROX1 comme un facteur clé du cancer colorectal métastatique en favorisant la survie des cellules souches métastatiques apparentées au cancer du colon grâce à leur adaptation métabolique aux microenvironnements défavorables.

Inducible inactivation of Notch1 causes nodular regenerative hyperplasia in mice

Résumé : La découverte que des mutations du gène humain Jagged 1 (JAG1) sont la cause du Syndrome d'Alagille, indique que la voie de signalisation Notch joue un rôle prépondérant dans l'homéostasie des canaux biliaires. L'analyse fonctionnelle de cette voie de signalisation est rendue difficile par le fait que les mutations ciblées des gènes : Jagged1, Notch1 ou Notch2 présentent un phénotype létal. Dans un précédent travail, nous avions généré une souris permettant l'inactivation de Notch1 de manière inductible en combinant un transgéne inductible par l'interféron de la Cre-recombinase et le gène Notch1 flanqué de deux séquence loxP. Nous avons utilisé cette souris knock-out conditionnelle afin d'étudier le rôle de la voie de signalisation de Notch1 dans la prolifération et la différentiation cellulaire hépatique. La délétion de Notch1 ne conduit pas à une diminution du nombre des canaux biliaires, mais de manière surprenante, l'absence de Notch1 induit une prolifération continue des hépatocytes. En conclusion, en quelques semaines après l'inactivation de Notch1 les souris développent une hyperplasie nodulaire régénérative, sans modification vasculaire dans le foie. Abstract: The discovery that the human Jagged1 gene (JAG1) is the Alagille syndrome disease gene indicated that Notch signaling has an important role in bile duct homeostasis. The functional study of this signaling pathway has been difficult because mice with targeted mutations in Jagged1, Notch1, or Notch2 have an embryonic lethal phenotype. We have previously generated mice with inducible Notch1 disruption using an interferon-inducible Cre-recombinase transgene in combination with the loxP flanked Notch1 gene. We used this conditional Notch1 knockout mouse model to investigate the role of Notch1 signaling in liver cell proliferation and differentiation. Deletion of Notch1 did not result in bile duct paucity, but, surprisingly, resulted in a continuous proliferation of hepatocytes. In conclusion, within weeks after Notch1 inactivation, the mice developed nodular regenerative hyperplasia without vascular changes in the liver.