Évaluation de l’utilité des technologies destinées à l’évaluation de la résistance physiologique aux antiplaquettaires en laboratoire.

Introduction : L’effet biologique variable de l’aspirine a été attribué à un état de résistance pharmacologique. L’incidence de cette « résistance » varie selon la population ou la technologie étudiée. Méthodes : Nous avons déterminé la performance de 5 techniques évaluant l’effet de l’aspirine chez des sujets sains, non fumeurs et ne prenant aucune médication pouvant interférer avec la fonction plaquettaire. Des spécimens de sang et d’urine ont été obtenus avant et après 8-10 jours de prise de 80 mg d’aspirine. Résultats: Chez 45 sujets de 19-59 ans, la sensibilité (SE), la spécificité (SP), et la valeur optimale de coupure (CO) pour détecter l’effet de l’aspirine sont : agrégométrie par transmission optique induite avec 1,6 mM d’acide arachidonique (ATO-AA) - SE 100%, SP 95,9%, CO 20%; ATO-ADP 10 μM - SE 84,4%, SP 77,7%, CO 70%; VerifyNow® Aspirin - SE 100%, SP 95,6%, CO 550 ARU; agrégation en tube - SE 82,2%, SP 86,7%, CO 55%; TEG® - SE 82,9%, SP 75,8%, CO 90%; et le dosage de 11-dehydrothromboxane B2 urinaire - SE 62,2%, SP 82,2%, CO 60 pg/ml. Conclusions: La résistance à l’aspirine chez les sujets sains définie par ATO-AA et VerifyNow® Aspirin est rare. Puisque les autres techniques étudiées discriminent de façon sous optimale l’effet de l’aspirine, leur utilité dans la définition de la résistance pharmacologique à l’aspirine semble marginale. Ces résultats suggèrent qu’une proportion de la variabilité de l’incidence rapportée de “résistance à l’aspirine” est artefactuelle et reliée aux limitations technologiques de certaines analyses.

Souvenirs du quatre septembre. Origine et chute du second empire,

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Histoire particulière des événements qui ont eu lieu en France pendant les mois de juin, juillet, août et septembre 1792, et qui ont opéré la chute du thrône royal ...

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«Imagine, c’est le socialisme et personne ne s’en va» : l’intelligentsia littéraire est-allemande et la chute du mur de Berlin

En 1989, la Pologne, la Hongrie, la Tchécoslovaquie et la République démocratique allemande (RDA) furent secouées par des mouvements de protestations qui précipitèrent la dissolution de leur régime communiste. Il est souvent admis, dans l’historiographie comme dans la mémoire populaire, que les intellectuels, dont plusieurs écrivains, ont joué un rôle déterminant lors de ces bouleversements. Or, l’analyse de la révolution en Allemagne de l’Est et des prises de position de son intelligentsia littéraire démontre qu’une telle conclusion s’applique mal à cet État : les auteurs phares de la RDA, qui se sont pourtant présentés pendant et après la révolution comme des victimes et des opposants au régime, n’ont jamais partagé les revendications anticommunistes de leurs concitoyens et ont conservé un discours socialiste. Ce mémoire entend expliquer cette réaction particulière des écrivains les mieux établis de l’Allemagne de l’Est – soit Christa Wolf, Heiner Müller, Stefan Heym, Volker Braun et Christoph Hein. En étudiant leurs textes non fictifs et en analysant la relation qu’ils entretenaient avec le régime, la population et l’idéologie promue en RDA, nous démontrerons que ces auteurs avaient développé, avant l’ouverture du mur de Berlin, une stratégie d’action alliant loyauté socialiste et critique de l’autoritarisme, ce qui leur avait permis de cumuler un important capital social et culturel. À l’automne 1989 et lors du processus de réunification allemande, l’intelligentsia littéraire a en fait agi en fonction de cette même stratégie ; celle-ci, toutefois, n’était pas adaptée aux nouvelles conditions sociales.

«Imagine, c’est le socialisme et personne ne s’en va» : l’intelligentsia littéraire est-allemande et la chute du mur de Berlin

En 1989, la Pologne, la Hongrie, la Tchécoslovaquie et la République démocratique allemande (RDA) furent secouées par des mouvements de protestations qui précipitèrent la dissolution de leur régime communiste. Il est souvent admis, dans l’historiographie comme dans la mémoire populaire, que les intellectuels, dont plusieurs écrivains, ont joué un rôle déterminant lors de ces bouleversements. Or, l’analyse de la révolution en Allemagne de l’Est et des prises de position de son intelligentsia littéraire démontre qu’une telle conclusion s’applique mal à cet État : les auteurs phares de la RDA, qui se sont pourtant présentés pendant et après la révolution comme des victimes et des opposants au régime, n’ont jamais partagé les revendications anticommunistes de leurs concitoyens et ont conservé un discours socialiste. Ce mémoire entend expliquer cette réaction particulière des écrivains les mieux établis de l’Allemagne de l’Est – soit Christa Wolf, Heiner Müller, Stefan Heym, Volker Braun et Christoph Hein. En étudiant leurs textes non fictifs et en analysant la relation qu’ils entretenaient avec le régime, la population et l’idéologie promue en RDA, nous démontrerons que ces auteurs avaient développé, avant l’ouverture du mur de Berlin, une stratégie d’action alliant loyauté socialiste et critique de l’autoritarisme, ce qui leur avait permis de cumuler un important capital social et culturel. À l’automne 1989 et lors du processus de réunification allemande, l’intelligentsia littéraire a en fait agi en fonction de cette même stratégie ; celle-ci, toutefois, n’était pas adaptée aux nouvelles conditions sociales.

Nouveaux paramètres d'exploration de la fonction plaquettaire en clinique : thrombose tardive, profilage micro-membranaire et détection de sous-populations cellulaires

Les plaquettes sanguines sont les principaux acteurs de l’hémostase primaire et de la thrombose, deux éléments majeurs de la physiopathologie vasculaire. Plusieurs médicaments régulent les fonctions plaquettaires mais peu de tests sont validés pour suivre leur efficacité en fonction de l’évolution clinique des patients. Mon doctorat a eu pour but de développer de nouvelles approches d’évaluation de la fonction plaquettaire. Deux essais cliniques réalisés sur des patients atteints de syndrome coronarien stable ont constitué la première partie de mon doctorat. La première étude met en évidence la nécessité d'une standardisation des tests biologiques pour la détection de patients répondant moins au clopidogrel, un inhibiteur du récepteur plaquettaire de l'ADP P2Y12. L’étude suivante montre le potentiel thérapeutique, chez ces patients, de l’inhibition conjointe de P2Y12 et du second récepteur plaquettaire de l'ADP P2Y1, sur la fonction plaquettaire. De plus, le suivi en temps réel par vidéomiscroscopie a permis de distinguer des effets précoces et tardifs des antiplaquettaires sur la formation du thrombus en chambre de perfusion. La seconde partie de mon doctorat concerne les microdomaines membranaires de type « lipid rafts » qui tiennent une place fondamentale dans les fonctions cellulaires et plaquettaires. Ainsi plusieurs récepteurs dépendent de ces microdomaines, régulant la fonction plaquettaire et les effets des médicaments antiplaquettaires. Cependant, les techniques d’étude de ces microdomaines sont complexes et peu adaptées aux études cliniques. Profitant de nouvelles sondes fluorescentes sensibles au niveau d’ordre liquide membranaire (OLM), nous avons développé une méthode de mesure de l’OLM par cytométrie de flux spectrale. Grâce à cette approche, nous avons montré que l’activation plaquettaire diminue l’OLM alors qu’il est augmenté chez des patients traités par un inhibiteur de la synthèse du cholestérol ou par le clopidogrel. Nous avons également mis en évidence, en condition de forces de cisaillement élevées correspondant à celles retrouvées au niveau de sténoses artérielles, une sous-population plaquettaire présentant un OLM plus bas. Le passage dans le domaine clinique de ces approches fondamentales qui privilégient l’étude dynamique des plaquettes pourrait permettre d’améliorer le diagnostique et le suivi de traitement de pathologies cardiovasculaires.

Couplage du récepteur à sept domaines transmembranaires GABA-B1 aux voies intracellulaires de signalisation en absence de GABA-B2

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC et est impliqué dans le développement du cerveau, la plasticité synaptique et la pathogénèse de maladies telles que l’épilepsie, les troubles de l’anxiété et la douleur chronique. Le modèle actuel de fonctionnement du récepteur GABA-B implique l’hétérodimérisation GABA-B1/B2, laquelle est requise au ciblage à la surface membranaire et au couplage des effecteurs. Il y est cependant des régions du cerveau, des types cellulaires et des périodes du développement cérébral où la sous-unité GABA-B1 est exprimée en plus grande quantité que GABA-B2, ce qui suggère qu’elle puisse être fonctionnelle seule ou en association avec des partenaires inconnus, à la surface cellulaire ou sur la membrane réticulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous montrons la capacité des récepteurs GABA-B1 endogènes à activer la voie MAPK-ERK1/2 dans la lignée dérivée de la glie DI-TNC1, qui n’exprime pas GABA-B2. Les mécanismes qui sous-tendent ce couplage demeurent mal définis mais dépendent de Gi/o et PKC. L’immunohistochimie de récepteurs endogènes montre par ailleurs que des anticorps GABA-B1 dirigés contre la partie N-terminale reconnaissent des protéines localisées au RE tandis des anticorps C-terminaux (CT) marquent une protéine intranucléaire. Ces données suggèrent que le domaine CT de GABA-B1 pourrait être relâché par protéolyse. L’intensité des fragments potentiels est affectée par le traitement agoniste tant en immunohistochimie qu’en immunobuvardage de type western. Nous avons ensuite examiné la régulation du clivage par le protéasome en traitant les cellules avec l’inhibiteur epoxomicine pendant 12 h. Cela a résulté en l’augmentation du marquage intranucléaire de GABA-B1-CT et d’un interacteur connu, le facteur de transcription pro-survie ATF-4. Dans des cellules surexprimant GABA-B1-CT, l’induction et la translocation nucléaire d’ATF-4, qui suit le traitement epoxomicine, a complètement été abolie. Cette observation est associée à une forte diminution du décompte cellulaire. Étant donné que les trois derniers résidus de GABA-B1-CT (LYK) codent un ligand pseudo-PDZ et que les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans la régulation du ciblage nucléaire et de la stabilité de protéines, en complément de leur rôle d’échaffaud à la surface cellulaire, nous avons muté les trois derniers résidus de GABA-B1-CT en alanines. Cette mutation a complètement annulé les effets de GABA-B1-CT sur l’induction d’ATF-4 et le décompte cellulaire. Cette deuxième série d’expériences suggère l’existence possible de fragments GABA-B1 intranucléaires régulés par le traitement agoniste et le protéasome dans les cellules DI-TNC1. Cette régulation d’ATF-4 dépend des résidus LYK de GABA-B1-CT, qui modulent la stabilité de GABA-B1-CT et favorisent peut-être la formation d’un complexe multiprotéique incluant GABA-B1-CT, ATF-4, de même qu’une protéine d’échaffaudage inconnue. En somme, nous démontrons que les sous-unités GABA-B1 localisées au RE, lorsque non-hétérodimérisées avec GABA-B2, demeurent capables de moduler les voies de signalisation de la prolifération, la différentiation et de la survie cellulaire, via le couplage de protéines G et possiblement la protéolyse régulée. Les mécanismes de signalisation proposés pourraient servir de nouvelle plate-forme dans la compréhension des actions retardées résultant de l’activation des récepteurs 7-TMs.

Caractérisation de l’ADNc et de l’ADN génomique codant l’intégrine plaquettaire αIIb‐β3 chez un cheval atteint de Thrombasthénie de Glanzmann

La thrombasthénie de Glanzmann (TG) est une maladie caractérisée par un défaut d’agrégation plaquettaire. C’est une maladie génétique autosomale récessive causée par une anomalie du récepteur plaquettaire pour le fibrinogène. Ce récepteur est une intégrine localisée à la surface plasmatique qui est formée par un complexe composé des sous‐unités αIIb et β3. Nous avons identifié un cheval démontrant les caractéristiques clinicopathologiques de la TG. Des études par cytométrie de flux ont révélé une déficience au niveau de la portion αIIb du récepteur. Ces résultats suggèrent une ou plusieurs mutations au niveau du gène codant pour cette portion αIIb du récepteur. L’objectif de notre étude était de caractériser l’ADNc et l’ADN génomique codant pour les gènes ITGA2B et ITGB3 codant respectivement pour les deux sous‐unités αIIb et β3 chez un cheval atteint de la TG. L’ADNc a été synthétisé par RT‐PCR en utilisant l’ARN total récolté à partir des plaquettes. L’ADN génomique a été extrait à partir des globules blancs. Des amorces spécifiques ont été utilisées pour l’amplification par PCR d’ITGA2B et d’ITGB3. Les séquences d’ADNc et d’ADN génomique de notre patient ont été caractérisées par séquençage et comparées par l’analyse BLAST (GenBank). Une substitution d’une guanine par une cytosine a été mise en évidence au niveau de l’exon 2 d’ITGA2B amenant à la substitution d’une arginine (Arg72) par une proline (Pro72). Ce changement d’acide aminé pourrait résulter en une conformation structurelle anormale qui amènerait à une sous‐unité αIIb inactive. L’analyse de l’ADN génomique a démontré que ce cheval était homozygote pour cette mutation. Le séquençage de l’ADN génomique des parents et de la grand‐mère du patient a démontré que ces individus étaient hétérozygotes pour cette mutation. Le séquençage d’ITGB3 n’a démontré aucune anomalie.

La réappropriation du foncier et du bâti de la ville de Battambang dans le contexte (post) socialiste du Cambodge (1979-1993)

En avril 1975, les Khmers rouges prennent le pouvoir du Cambodge et forcent l’évacuation presque complète des villes du pays vers les campagnes. Le régime restreint à l’extrême les droits individuels, dont la propriété privée. À la chute du régime khmer rouge en janvier 1979, le foncier urbain est en théorie détaché de tous droits antérieurs. Par une enquête historique et ethnographique menée à Battambang, ce mémoire explore comment les relations de propriété autour des ressources foncières et immobilières préexistantes de la ville se sont développées dans ce contexte. Il examine plus précisément les mécanismes d’accès et d’exclusion, issus à la fois des normes politico-légales et de la coutume, qui ont alors légitimé la propriété sur divers types de biens immobiliers situés surtout en ville. La recherche couvre une période historique allant de 1979 à 1992-1993, années de la transition du régime socialiste vers une démocratie libérale. Les résultats montrent que plusieurs logiques d’accès et de possession se sont croisées durant ces années, souvent en marge de la loi et parfois de manière conflictuelle et violente. La diversité de relations de propriété révélée par l’éclairage historique « par en bas » nuance l’idée que l’allocation de la propriété en contexte socialiste a été essentiellement chaotique et contrôlée par un État néopatrimonial. Elle nuance aussi l’idée qu’une pleine privatisation de la propriété a eu lieu au tournant des années 1990. Les nombreuses frictions qui ont résulté de cette formalisation, particulièrement entre l’État local et les petits occupants, invitent à conceptualiser la propriété de manière plus large et à repenser les penchants normatifs pour un régime foncier strict basé sur des droits de propriété individuels et exclusifs, particulièrement dans des régimes post-conflit. En outre, le mémoire sert à donner une profondeur historique à la crise foncière que connaît actuellement le Cambodge.

Place et rôle de la femme au sein des caisses mutualistes d'épargne et de crédit du Bénin

Depuis le début de notre jeune carrière, nous avons toujours porté un intérêt manifeste envers les Pays en Voie de Développement (PVD). Étant nous-même originaire d'un pays pauvre, de part une enfance passée en Afrique centrale, la situation économique difficile de ces pays demeure une question très préoccupante pour nous. Dès la création des Nations-Unies et au lendemain de l'indépendance des colonies africaines, l'aide internationale a pris beaucoup d'ampleur. La communauté internationale est entrée dans une vaste opération de coopération économique, financière et technique, visant à aider les anciennes colonies à se développer. Depuis une dizaine d'années, face aux résultats plutôt décevants de près de quarante ans d'aide au développement, nombreux sont ceux qui s'interrogent sur l'efficacité des programmes jusqu'alors préconisés. Certes comme semblent l'indiquer certains indicateurs, tous les efforts n'ont pas été vains. Dans la plupart des pays en développement le niveau de santé s'est nettement amélioré. La chute du taux de mortalité infantile a prolongé l'espérance de vie à 55 ans, niveau que n'a atteint l'Europe Occidentale qu'en début de siècle. En matière d'éducation, des progrès considérables ont également été accomplis. Depuis 1950, le nombre d'enfants fréquentant les écoles primaires, a pratiquement triplé et six fois plus d'étudiants atteignent maintenant le secondaire.1 Mais malgré ces quelques résultats encourageants, le bilan global demeure fort peu réjouissant. Les projets souvent mal gérés, et conçus sans concertation avec le milieu ont rarement atteint leurs objectifs…

Le Mur dans la tête, vingt ans plus tard : législation sur l'avortement et discours féministes

Ce mémoire porte sur l’avortement en Allemagne depuis les vingt dernières années. La première partie s’attardera d’une part, aux différentes lois en matière d’avortement des deux États allemands avant les événements de 1989 et d’autre part, à l’analyse du discours tenu par le mouvement féministe ouest-allemand et est-allemand face à l’avortement. La deuxième partie examinera le débat qui entoura l’avortement lors du processus de la Réunification. En effet, la loi sur l’avortement de la République démocratique allemande était beaucoup plus libérale que celle de la République fédérale d’Allemagne et la majorité des citoyens et politiciens d’ex-RDA refusèrent que la loi restrictive ouest-allemande soit tout simplement étendue à l’Allemagne réunifiée. Il s’ensuivit un débat qui devint rapidement une sorte de symbole du clivage présent entre les Allemands de l’Est et ceux de l’Ouest, mais aussi entre les féministes des nouveaux et des anciens Länder. C’est finalement en 1995 qu’une nouvelle loi fut votée par le Parlement, loi qui, encore aujourd’hui, régit l’avortement. Vingt ans après la chute du Mur, le débat sur l’avortement reprit sa place dans l’actualité avec un nouveau projet de loi visant à restreindre l’accès aux avortements pratiqués après la 12e semaine de grossesse. La troisième partie portera donc sur ce débat plus actuel et examinera si le clivage Est-Ouest face à l’avortement à l’époque de la Réunification, est toujours présent aujourd’hui en Allemagne, ce qui, selon les conclusions de ce mémoire, semble bien être le cas.

Histoires d'appropriation de l'espace urbain à Saint-Pétersbourg

La présente thèse porte sur des mobilisations citoyennes qui ont court depuis quelques années à Saint-Pétersbourg, en Russie, contre la densification urbaine. La transformation de l’espace urbain en commodité a entraîné une augmentation fulgurante des constructions et ce, tant dans les périphéries qu’au centre-ville. La redéfinition de l’espace urbain, conséquence de la chute du régime communiste, a provoqué l’érosion d’espaces considérés comme publics et de nombreux espaces verts. De nombreuses voix se sont élevées pour dénoncer ce qui est souvent qualifié de catastrophe pouvant mener à la « disparition » de Saint-Pétersbourg. Je me suis intéressée à trois aspects de la mobilisation citoyenne contre la densification urbaine : 1) l’opposition de résidents à des projets de constructions qui menacent directement leur environnement immédiat; 2) les efforts de certaines organisations citoyennes pour sauver des espaces verts menacés et; 3) la mobilisation provoquée par la démolition du patrimoine historique. J’ai tenté de comprendre pourquoi la lutte contre la densification urbaine constitue la principale cause de mobilisation à Saint-Pétersbourg en ce début de 21e siècle. Je me suis questionnée sur le sens de cette mobilisation et sur les raisons qui poussent des citoyens à se transformer momentanément en activistes. J’ai examiné l’histoire singulière de cette ville et son passé de résistance qui ont contribué à donner naissance à une identité particulière qui a perduré au fil des siècles, malgré les guerres et les bouleversements politiques. L’analyse des récits et des actions des résidents a révélé que la densification urbaine met en lumière plusieurs enjeux qui touchent la société russe contemporaine, comme le fossé grandissant entre les riches et les pauvres et la perte de confiance aux autorités. La densification urbaine représente, pour ses opposants, une perte de qualité de vie. Mais les Pétersbourgeois qui s’unissent pour préserver leur ville craignent aussi que la densification urbaine mène à la disparition de la mémoire et de la culture incarnées par tous ces lieux menacés. En exprimant leur désaccord contre les divers projets qui envahissent la ville, les résidents souhaitent aussi faire entendre leur voix et participer de manière active à l’élaboration d’une vision qui prendrait en compte les intérêts non seulement de la classe dirigeante, mais de l’ensemble de la population. En ce sens, les mobilisations contre la densification urbaine constituent une tentative de (ré)appropriation de la ville, tant sur le plan matériel que symbolique.