Méthodes exactes et heuristiques pour le problème de tournées de véhicules avec fenêtres de temps et réutilisation de véhicules

Cette thèse porte sur les problèmes de tournées de véhicules avec fenêtres de temps où un gain est associé à chaque client et où l'objectif est de maximiser la somme des gains recueillis moins les coûts de transport. De plus, un même véhicule peut effectuer plusieurs tournées durant l'horizon de planification. Ce problème a été relativement peu étudié en dépit de son importance en pratique. Par exemple, dans le domaine de la livraison de denrées périssables, plusieurs tournées de courte durée doivent être combinées afin de former des journées complètes de travail. Nous croyons que ce type de problème aura une importance de plus en plus grande dans le futur avec l'avènement du commerce électronique, comme les épiceries électroniques, où les clients peuvent commander des produits par internet pour la livraison à domicile. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous présentons d'abord une revue de la littérature consacrée aux problèmes de tournées de véhicules avec gains ainsi qu'aux problèmes permettant une réutilisation des véhicules. Nous présentons les méthodologies générales adoptées pour les résoudre, soit les méthodes exactes, les méthodes heuristiques et les méta-heuristiques. Nous discutons enfin des problèmes de tournées dynamiques où certaines données sur le problème ne sont pas connues à l'avance. Dans le second chapitre, nous décrivons un algorithme exact pour résoudre un problème de tournées avec fenêtres de temps et réutilisation de véhicules où l'objectif premier est de maximiser le nombre de clients desservis. Pour ce faire, le problème est modélisé comme un problème de tournées avec gains. L'algorithme exact est basé sur une méthode de génération de colonnes couplée avec un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. Le troisième chapitre propose donc une méthode de recherche adaptative à grand voisinage qui exploite les différents niveaux hiérarchiques du problème (soit les journées complètes de travail des véhicules, les routes qui composent ces journées et les clients qui composent les routes). Dans le quatrième chapitre, qui traite du cas dynamique, une stratégie d'acceptation et de refus des nouvelles requêtes de service est proposée, basée sur une anticipation des requêtes à venir. L'approche repose sur la génération de scénarios pour différentes réalisations possibles des requêtes futures. Le coût d'opportunité de servir une nouvelle requête est basé sur une évaluation des scénarios avec et sans cette nouvelle requête. Enfin, le dernier chapitre résume les contributions de cette thèse et propose quelques avenues de recherche future.

Etude radio-clinique comparant les résultats à court terme des prothèses totales du genou implantées soit à l'aide d'une instrumentation manuelle soit à l'aide d'un système de navigation assisté par ordinateur

Résumé: La qualité de l'implantation d'une prothèse totale du genou est un facteur essentiel déterminant le résultat clinique à long terme. L'alignement postopératoire des membres inférieurs est considéré comme le facteur influençant le plus la survie à long terme d'une arthroplastie du genou. Au vu du haut degré de corrélation entre les complications post-opératoires et les malpositionnements prothétiques, les chirurgiens ont tenté de développer durant ces deux dernières décennies des instruments chirurgicaux améliorant la précision d'implantation. Depuis le début des années 90, de nouvelles instrumentations assistées par ordinateur ont été proposées. Actuellement, en chirurgie prothétique du genou, la plus utilisée de ces techniques est le système de navigation OrthoPilot® qui permet, grâce à une station de navigation et des émetteurs infrarouges, de contrôler en continu pendant l'opération, l'axe mécanique du membre inférieur et de vérifier la précision des coupes osseuses. Le but de cette étude de cohorte appareillée rétrospective est de comparer les résultats clinique et radiologiques de deux collectifs de patients (32 patients dans chaque groupe) comparables (âge, sexe, BMI, degré d'arthrose, recul postopératoire), opérés avec le même type de prothèse (prothèse à glissement tricompartimental postérieurement stabilisée), soit avec le système de navigation Orthopilot®, soit à l'aide de l'instrumentation ancillaire mécanique classique. Les résultats obtenus montrent que la technique chirurgicale supportée par le système de navigation Orthopilot® est fiable et aisément reproductible. Par rapport à l'instrumentation manuelle, l'instrumentation assistée améliore significativement la précision de pose du composant tibial dans le plan frontal. Cependant entre des mains expérimentées, la technique d'alignement mécanique classique, plus simple, reste performante (coût modique, temps opératoire plus court et sans risque de défaillance technique).

Models and algorithms for the capacitated location-routing problem

Le problème de localisation-routage avec capacités (PLRC) apparaît comme un problème clé dans la conception de réseaux de distribution de marchandises. Il généralisele problème de localisation avec capacités (PLC) ainsi que le problème de tournées de véhicules à multiples dépôts (PTVMD), le premier en ajoutant des décisions liées au routage et le deuxième en ajoutant des décisions liées à la localisation des dépôts. Dans cette thèse on dévelope des outils pour résoudre le PLRC à l’aide de la programmation mathématique. Dans le chapitre 3, on introduit trois nouveaux modèles pour le PLRC basés sur des flots de véhicules et des flots de commodités, et on montre comment ceux-ci dominent, en termes de la qualité de la borne inférieure, la formulation originale à deux indices [19]. Des nouvelles inégalités valides ont été dévelopées et ajoutées aux modèles, de même que des inégalités connues. De nouveaux algorithmes de séparation ont aussi été dévelopés qui dans la plupart de cas généralisent ceux trouvés dans la litterature. Les résultats numériques montrent que ces modèles de flot sont en fait utiles pour résoudre des instances de petite à moyenne taille. Dans le chapitre 4, on présente une nouvelle méthode de génération de colonnes basée sur une formulation de partition d’ensemble. Le sous-problème consiste en un problème de plus court chemin avec capacités (PCCC). En particulier, on utilise une relaxation de ce problème dans laquelle il est possible de produire des routes avec des cycles de longueur trois ou plus. Ceci est complété par des nouvelles coupes qui permettent de réduire encore davantage le saut d’intégralité en même temps que de défavoriser l’apparition de cycles dans les routes. Ces résultats suggèrent que cette méthode fournit la meilleure méthode exacte pour le PLRC. Dans le chapitre 5, on introduit une nouvelle méthode heuristique pour le PLRC. Premièrement, on démarre une méthode randomisée de type GRASP pour trouver un premier ensemble de solutions de bonne qualité. Les solutions de cet ensemble sont alors combinées de façon à les améliorer. Finalement, on démarre une méthode de type détruir et réparer basée sur la résolution d’un nouveau modèle de localisation et réaffectation qui généralise le problème de réaffectaction [48].

Tactical Vehicle Routing Planning with Application to Milk Collection and Distribution

De nombreux problèmes pratiques qui se posent dans dans le domaine de la logistique, peuvent être modélisés comme des problèmes de tournées de véhicules. De façon générale, cette famille de problèmes implique la conception de routes, débutant et se terminant à un dépôt, qui sont utilisées pour distribuer des biens à un nombre de clients géographiquement dispersé dans un contexte où les coûts associés aux routes sont minimisés. Selon le type de problème, un ou plusieurs dépôts peuvent-être présents. Les problèmes de tournées de véhicules sont parmi les problèmes combinatoires les plus difficiles à résoudre. Dans cette thèse, nous étudions un problème d’optimisation combinatoire, appartenant aux classes des problèmes de tournées de véhicules, qui est liée au contexte des réseaux de transport. Nous introduisons un nouveau problème qui est principalement inspiré des activités de collecte de lait des fermes de production, et de la redistribution du produit collecté aux usines de transformation, pour la province de Québec. Deux variantes de ce problème sont considérées. La première, vise la conception d’un plan tactique de routage pour le problème de la collecte-redistribution de lait sur un horizon donné, en supposant que le niveau de la production au cours de l’horizon est fixé. La deuxième variante, vise à fournir un plan plus précis en tenant compte de la variation potentielle de niveau de production pouvant survenir au cours de l’horizon considéré. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons un algorithme exact pour la première variante du problème qui se caractérise par la présence de fenêtres de temps, plusieurs dépôts, et une flotte hétérogène de véhicules, et dont l’objectif est de minimiser le coût de routage. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème multi-attributs de tournées de véhicules. L’algorithme exact est basé sur la génération de colonnes impliquant un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Dans la deuxième partie, nous concevons un algorithme exact pour résoudre la deuxième variante du problème. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème de tournées de véhicules multi-périodes prenant en compte explicitement les variations potentielles du niveau de production sur un horizon donné. De nouvelles stratégies sont proposées pour résoudre le problème de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources, impliquant dans ce cas une structure particulière étant donné la caractéristique multi-périodes du problème général. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. La troisième partie propose un algorithme de recherche adaptative à grands voisinages où de nombreuses nouvelles stratégies d’exploration et d’exploitation sont proposées pour améliorer la performances de l’algorithme proposé en termes de la qualité de la solution obtenue et du temps de calcul nécessaire.

Synthesis of (S)-cEt-LNA

Nucleoside (S)-cEt-LNA a été synthétisé par trois voies différentes à partir de la 5- méthyluridine qui est commercialement disponible. Le chemin le plus court comprend une méthylation diastéréosélective d'un aldéhyde, et une cyclisation 5-exo-tet d'un éther par déplacement SN2.

Difficulties associated with out-patient management of drug abusers by general practitioners. A cross sectional survey of general practitioners with and without methadone patients in Switzerland

Résumé de l'article Contexte : En Suisse, les médecins de premier recours traitent la plupart des patients dépendants aux opiacés méthadone en tant que traitement de substitution. Méthode : Nous avons étudié les difficultés rencontrées dans la prise en charge des patients toxicodépendants en envoyant par poste un questionnaire d'enquête. Nous avons envoyé ce questionnaire à tous les médecins de premier recours de Suisse Romande prescrivant de la méthadone (556 médecins). Nous avons envoyé un autre questionnaire, plus court, à des médecins de premier recours du Canton de Vaud qui ne prescrivent pas de méthadone. Résultats : le taux de réponse global est de 63,3 %. La plus haute dose de méthadone donnée par les médecins de premier recours est de 120,4 mg/j (moyenne). Questionnés au sujet de l'aide qu'ils désireraient recevoir face à ces patients, les médecins de premier recours avec patients substitués par méthadone ont mentionné premièrement l'importance d'un meilleur remboursement des services prodigués. Les autres éléments demandés ont été une meilleure formation, de meilleures connaissances des pathologies psychiatriques et des groupes de discussion de cas cliniques. Les médecins sans patients sous méthadone refusent de traiter ces patients surtout pour des raisons émotionnelles et relationnelles. En conclusion : les médecins acceptant des patients sous méthadone rencontrent des difficultés relationnelles et émotionnelles. Ils désirent un meilleur remboursement pour les services prodigués.

Maladie de Fabry. Analyse sémiologique de 17 familles en France et en Suisse

Etude de cohorte en France et en Suisse (7 centres). Analyse sémiologique des cas de maladie de Fabry (MF). Les cas index étaient 12 H, 5 F : âgemoyen au diagnostic 30 (9-58) et 34 ans (10-49), resp. Chez les H, le 1er symptôme était : acroparesthésies (acroP) (n=9) en moyenne à 8 ans (4-19). Le délai moyen premier symptôme-MF était de 17 ans (0-51), plus court en cas d'acroP qu'en cas d'autre symptôme révélateur (12.3 vs 19.6 ans). Les acroP « négligées » retardaient le diagnostic : angiokératomes (n=1, délai 28 ans), AVC du sujet jeune (n=2, délais 20 et 24 ans), insuffisance rénale terminale (n=1, délai 51 ans). Deux patients avaient une sémiologie complète : acroP, angiokératomes, hypohidrose, cornée verticillée, atteinte cérébrale, rénale (2 transplantations), cardiaque. Une hypoacousie était fréquente (n=6). Les errances diagnostiques ont été : SEP, neurobrucellose, PAN, cardiomyopathie hypertensive malgré l'absence d'HTA. Chez les F, le 1er symptôme était : acroP (n=3), cornée verticillée (n=1), angiokératomes (n=1). Le délai premier symptôme-MF était en moyenne de 15.6 ans (0-37). Tous les patients, à l'exception d'1 F, sont sous traitement enzymatique. Dans leurs familles, 47 autres cas (27H/20F) ont été diagnostiqués. La MF est à transmission dominante liée à l'X, avec expressivité variable. Elle atteint l'homme et la femme. Le diagnostic est trop tardif : l'interniste doit connaître la MF pour laquelle existe un traitement par alpha-galactosidase.

Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients

Résumé Introduction : Les patients nécessitant une prise en charge prolongée en milieu de soins intensifs et présentant une évolution compliquée, développent une réponse métabolique intense caractérisée généralement par un hypermétabolisme et un catabolisme protéique. La sévérité de leur atteinte pathologique expose ces patients à la malnutrition, due principalement à un apport nutritionnel insuffisant, et entraînant une balance énergétique déficitaire. Dans un nombre important d'unités de soins intensifs la nutrition des patients n'apparaît pas comme un objectif prioritaire de la prise en charge. En menant une étude prospective d'observation afin d'analyser la relation entre la balance énergétique et le pronostic clinique des patients avec séjours prolongés en soins intensifs, nous souhaitions changer cette attitude et démonter l'effet délétère de la malnutrition chez ce type de patient. Méthodes : Sur une période de 2 ans, tous les patients, dont le séjour en soins intensifs fut de 5 jours ou plus, ont été enrôlés. Les besoins en énergie pour chaque patient ont été déterminés soit par calorimétrie indirecte, soit au moyen d'une formule prenant en compte le poids du patient (30 kcal/kg/jour). Les patients ayant bénéficié d'une calorimétrie indirecte ont par ailleurs vérifié la justesse de la formule appliquée. L'âge, le sexe le poids préopératoire, la taille, et le « Body mass index » index de masse corporelle reconnu en milieu clinique ont été relevés. L'énergie délivrée l'était soit sous forme nutritionnelle (administration de nutrition entérale, parentérale ou mixte) soit sous forme non-nutritionnelle (perfusions : soluté glucosé, apport lipidique non nutritionnel). Les données de nutrition (cible théorique, cible prescrite, énergie nutritionnelle, énergie non-nutritionnelle, énergie totale, balance énergétique nutritionnelle, balance énergétique totale), et d'évolution clinique (nombre des jours de ventilation mécanique, nombre d'infections, utilisation des antibiotiques, durée du séjour, complications neurologiques, respiratoires gastro-intestinales, cardiovasculaires, rénales et hépatiques, scores de gravité pour patients en soins intensifs, valeurs hématologiques, sériques, microbiologiques) ont été analysées pour chacun des 669 jours de soins intensifs vécus par un total de 48 patients. Résultats : 48 patients de 57±16 ans dont le séjour a varié entre 5 et 49 jours (motif d'admission : polytraumatisés 10; chirurgie cardiaque 13; insuffisance respiratoire 7; pathologie gastro-intestinale 3; sepsis 3; transplantation 4; autre 8) ont été retenus. Si nous n'avons pu démontrer une relation entre la balance énergétique et plus particulièrement, le déficit énergétique, et la mortalité, il existe une relation hautement significative entre le déficit énergétique et la morbidité, à savoir les complications et les infections, qui prolongent naturellement la durée du séjour. De plus, bien que l'étude ne comporte aucune intervention et que nous ne puissions avancer qu'il existe une relation de cause à effet, l'analyse par régression multiple montre que le facteur pronostic le plus fiable est justement la balance énergétique, au détriment des scores habituellement utilisés en soins intensifs. L'évolution est indépendante tant de l'âge et du sexe, que du status nutritionnel préopératoire. L'étude ne prévoyait pas de récolter des données économiques : nous ne pouvons pas, dès lors, affirmer que l'augmentation des coûts engendrée par un séjour prolongé en unité de soins intensifs est induite par un déficit énergétique, même si le bon sens nous laisse penser qu'un séjour plus court engendre un coût moindre. Cette étude attire aussi l'attention sur l'origine du déficit énergétique : il se creuse au cours de la première semaine en soins intensifs, et pourrait donc être prévenu par une intervention nutritionnelle précoce, alors que les recommandations actuelles préconisent un apport énergétique, sous forme de nutrition artificielle, qu'à partir de 48 heures de séjour aux soins intensifs. Conclusions : L'étude montre que pour les patients de soins intensifs les plus graves, la balance énergétique devrait être considérée comme un objectif important de la prise en charge, nécessitant l'application d'un protocole de nutrition précoce. Enfin comme l'évolution à l'admission des patients est souvent imprévisible, et que le déficit s'installe dès la première semaine, il est légitime de s'interroger sur la nécessité d'appliquer ce protocole à tous les patients de soins intensifs et ceci dès leur admission. Summary Background and aims: Critically ill patients with complicated evolution are frequently hypermetabolic, catabolic, and at risk of underfeeding. The study aimed at assessing the relationship between energy balance and outcome in critically ill patients. Methods: Prospective observational study conducted in consecutive patients staying 5 days in the surgical ICU of a University hospital. Demographic data, time to feeding, route, energy delivery, and outcome were recorded. Energy balance was calculated as energy delivery minus target. Data in means+ SD, linear regressions between energy balance and outcome variables. Results: Forty eight patients aged 57±16 years were investigated; complete data are available in 669 days. Mechanical ventilation lasted 11±8 days, ICU stay 15+9 was days, and 30-days mortality was 38%. Time to feeding was 3.1 ±2.2 days. Enteral nutrition was the most frequent route with 433 days. Mean daily energy delivery was 1090±930 kcal. Combining enteral and parenteral nutrition achieved highest energy delivery. Cumulated energy balance was between -12,600+ 10,520 kcal, and correlated with complications (P<0.001), already after 1 week. Conclusion: Negative energy balances were correlated with increasing number of complications, particularly infections. Energy debt appears as a promising tool for nutritional follow-up, which should be further tested. Delaying initiation of nutritional support exposes the patients to energy deficits that cannot be compensated later on.

Régulation du canal à sodium épithélial par le sodim extracellulaire et développement d'un microsystème intégré pour l'étude électrophysiologique sur ovocytes de "Xenopus laevis"

Résumé : La première partie de ce travail de thèse est consacrée au canal à sodium épithélial (ENaC), l'élément clé du transport transépithélial de Na+ dans le néphron distal, le colon et les voies aériennes. Ce canal est impliqué dans certaines formes génétiques d'hypo- et d'hypertension (PHA I, syndrome de Liddle), mais aussi, indirectement, dans la mucoviscidose. La réabsorption transépithéliale de Na+ est principalement régulée par des hormones (aldostérone, vasopressine), mais aussi directement par le Na+, via deux phénomènes distincts, la « feedback inhibition » et la « self-inhibition » (SI). Ce second phénomène est dépendant de la concentration de Na+ extracellulaire, et montre une cinétique rapide (constante de temps d'environ 3 s). Son rôle physiologique serait d'assurer l'homogénéité de la réabsorption de Na+ et d'empêcher que celle-ci soit excessive lorsque les concentrations de Na+ sont élevées. Différents éléments appuient l'hypothèse de la présence d'un site de détection de la concentration du Na+ extracellulaire sur ENaC, gouvernant la SI. L'objectif de ce premier projet est de démontrer l'existence du site de détection impliqué dans la SI et de déterminer ses propriétés physiologiques et sa localisation. Nous avons montré que les caractéristiques de la SI (en termes de sélectivité et affinité ionique) sont différentes des propriétés de conduction du canal. Ainsi, nos résultats confirment l'hypothèse de l'existence d'un site de détection du Na+ (responsable de la transmission de l'information au mécanisme de contrôle de l'ouverture du canal), différent du site de conduction. Par ailleurs, ce site présente une affinité basse et indépendante du voltage pour le Na+ et le Li+ extracellulaires. Le site semble donc être localisé dans le domaine extracellulaire, plutôt que transmembranaire, de la protéine. L'étape suivante consiste alors à localiser précisément le site sur le canal. Des études précédentes, ainsi que des résultats préliminaires récemment obtenus, mettent en avant le rôle dans la self-inhibition du premiers tiers des boucles extracellulaires des sous-unités α et γ du canal. Le second projet tire son origine des limitations de la méthode classique pour l'étude des canaux ioniques, après expression dans les ovocytes de Xenopus laevis, par la méthode du voltage-clamp à deux électrodes, en particulier les limitations dues à la lenteur des échanges de solutions. En outre, cette méthode souffre de nombreux désavantages (manipulations délicates et peu rapides, grands volumes de solution requis). Plusieurs systèmes améliorés ont été élaborés, mais aucun ne corrige tous les désavantages de la méthode classique Ainsi, l'objectif ici est le développement d'un système, pour l'étude électrophysiologique sur ovocytes, présentant les caractéristiques suivantes : manipulation des cellules facilitée et réduite, volumes de solution de perfusion faibles et vitesse rapide d'échange de la perfusion. Un microsystème intégré sur une puce a été élaboré. Ces capacités de mesure ont été testées en utilisant des ovocytes exprimant ENaC. Des résultats similaires (courbes IV, courbes dose-réponse au benzamil) à ceux obtenus avec le système traditionnel ont été enregistrés avec le microsystème. Le temps d'échange de solution a été estimé à ~20 ms et des temps effectifs de changement ont été déterminés comme étant 8 fois plus court avec le nouveau système comparé au classique. Finalement, la SI a été étudiée et il apparaît que sa cinétique est 3 fois plus rapide que ce qui a été estimé précédemment avec le système traditionnel et son amplitude de 10 à 20 % plus importante. Le nouveau microsystème intégré apparaît donc comme adapté à la mesure électrophysiologique sur ovocytes de Xenopus, et possèdent des caractéristiques appropriées à l'étude de phénomènes à cinétique rapide, mais aussi à des applications de type « high throughput screening ». Summary : The first part of the thesis is related to the Epithelial Sodium Channel (ENaC), which is a key component of the transepithelial Na+ transport in the distal nephron, colon and airways. This channel is involved in hypo- and hypertensive syndrome (PHA I, Liddle syndrome), but also indirectly in cystic fibrosis. The transepithelial reabsorption of Na+ is mainly regulated by hormones (aldosterone, vasopressin), but also directly by Na+ itself, via two distinct phenomena, feedback inhibition and self-inhibition. This latter phenomenon is dependant on the extracellular Na+ concentration and has rapid kinetics (time constant of about 3 s). Its physiological role would be to prevent excessive Na+ reabsorption and ensure this reabsorption is homogenous. Several pieces of evidence enable to propose the hypothesis of an extracellular Na+ sensing site on ENaC, governing self-inhibition. The aim of this first project is to demonstrate the existence of the sensing site involved in self-inhibition and to determine its physiological properties and localization. We show self-inhibition characteristics (ionic selectivity and affinity) are different from the conducting properties of the channel. Our results support thus the hypothesis that the Na+ sensing site (responsible of the transmission of the information about the extracellular Na+ concentration to the channel gating mechanism), is different from the channel conduction site. Furthermore, the site has a low and voltage-insensitive affinity for extracellular Na+ or Li+. This site appears to be located in the extracellular domain rather than in the transmembrane part of the channel protein. The next step is then to precisely localize the site on the channel. Some previous studies and preliminary results we recently obtained highlight the role of the first third of the extracellular loop of the α and γ subunits of the channel in self-inhibition. The second project originates in the limitation of the classical two-electrode voltageclamp system classically used to study ion channels expressed in Xenopus /aevis oocytes, in particular limitations related to the slow solution exchange time. In addition, this technique undergoes several drawbacks (delicate manipulations, time consumption volumes). Several improved systems have been built up, but none corrected all these detriments. The aim of this second study is thus to develop a system for electrophysiological study on oocytes featuring an easy and reduced cell handling, small necessary perfusion volumes and fast fluidic exchange. This last feature establishes the link with the first project, as it should enable to improve the kinetics analysis of self-inhibition. A PDMS chip-based microsystem has been elaborated. Its electrophysiological measurement abilities have been tested using oocytes expressing ENaC. Similar measurements (IV curves of benzamil-sensitive currents, benzamil dose-response curves) have been obtained with this system, compared to the traditional one. The solution exchange time has been estimated at N20 ms and effective exchange times (on inward currents) have been determined as 8 times faster with the novel system compared to the classical one. Finally, self-inhibition has been studied and it appears its kinetics is 3 times faster and its amplitude 10 to 20 % higher than what has been previously estimated with the traditional system. The novel integrated microsystem appears therefore to be convenient for electrophysiological measurement on Xenopus oocytes, and displays features suitable for the study of fast kinetics phenomenon, but also high throughput screening applications. Résumé destiné large public : Le corps humain est composé d'organes, eux-mêmes constitués d'un très grand nombre de cellules. Chaque cellule possède une paroi appelée membrane cellulaire qui sépare l'intérieur de cette cellule (milieu intracellulaire) du liquide (milieu extracellulaire) dans lequel elle baigne. Le maintien de la composition stable de ce milieu extracellulaire est essentiel pour la survie des cellules et donc de l'organisme. Le sodium est un des composants majeurs du milieu extracellulaire, sa quantité dans celui-ci doit être particulièrement contrôlée. Le sodium joue en effet un rôle important : il conditionne le volume de ce liquide extracellulaire, donc, par la même, du sang. Ainsi, une grande quantité de sodium présente dans ce milieu va de paire avec une augmentation du volume sanguin, ce qui conduit l'organisme à souffrir d'hypertension. On se rend donc compte qu'il est très important de contrôler la quantité de sodium présente dans les différents liquides de l'organisme. Les apports de sodium dans l'organisme se font par l'alimentation, mais la quantité de sodium présente dans le liquide extracellulaire est contrôlée de manière très précise par le rein. Au niveau de cet organe, on appelle urine primaire le liquide résultant de la filtration du sang. Elle contient de nombreuses substances, des petites molécules, dont l'organisme a besoin (sodium, glucose...), qui sont ensuite récupérées dans l'organe. A la sortie du rein, l'urine finale ne contient plus que l'excédent de ces substances, ainsi que des déchets à éliminer. La récupération du sodium est plus ou moins importante, en fonction des ajustements à apporter à la quantité présente dans le liquide extracellulaire. Elle a lieu grâce à la présence de protéines, dans les membranes des cellules du rein, capables de le transporter et de le faire transiter de l'urine primaire vers le liquide extracellulaire, qui assurera ensuite sa distribution dans l'ensemble de l'organisme. Parmi ces protéines « transporteurs de sodium », nous nous intéressons à une protéine en particulier, appelée ENaC. Il a été montré qu'elle jouait un rôle important dans cette récupération de sodium, elle est en effet impliquée dans des maladies génétiques conduisant à l'hypo- ou à l'hypertension. De précédents travaux ont montré que lorsque le sodium est présent en faible quantité dans l'urine primaire, cette protéine permet d'en récupérer une très grande partie. A l'inverse, lorsque cette quantité de sodium dans l'urine primaire est importante, sa récupération par le biais d'ENaC est réduite. On parle alors d'autorégulation : la protéine elle-même est capable d'adapter son activité de transport en fonction des conditions. Ce phénomène d'autorégulation constitue a priori un mécanisme préventif visant à éviter une trop grande récupération de sodium, limitant ainsi les risques d'hypertension. La première partie de ce travail de thèse a ainsi consisté à clarifier le mécanisme d'autorégulation de la protéine ENaC. Ce phénomène se caractérise en particulier par sa grande vitesse, ce qui le rend difficile à étudier par les méthodes traditionnelles. Nous avons donc, dans une deuxième partie, développé un nouveau système permettant de mieux décrire et analyser cette « autorégulation » d'ENaC. Ce second projet a été mené en collaboration avec l'équipe de Martin Gijs de l'EPFL.

Evolution à long term du syndrom de Widal après chirurgie endoscopique endonasale

Ce travail de recherche a été effectué dans le cadre d'une formation post-graduée à l'Hôpital de La Chaux-de-Fonds, dans lequel le service ORL bénéficie d'un recrutement significatif pour les pathologies naso-sinusiennes, en particulier les polyposes. Ces pathologies sont grevées d'un handicap fonctionnel considérable, de par l'obstruction nasale, la limitation des efforts physiques et les troubles olfactifs comme principales répercussions. J'ai ainsi répertorié 303 interventions endonasales pour ablation de polypes et drainage des cavités sinusales. effectuées entre 1987 et 2006. L'étude s'est focalisée sur les 33 patients atteints d'une polypose nasale mais également d'un asthme et d'une intolérance à l'aspirine, réalisant la triade de Widal. La prévalence en Europe pour la polypose nasale est de 1 à 2 %, dont 10 à 20 % de syndromes de Widal. Cette entité est grevée d'une morbidité plus sévère en raison des mécanismes métaboliques induisant des récidives de polypes précoces, rendant la maladie plus difficile à contrôler. Ces patients ont été évalués d'une part subjectivement par une échelle visuelle analogique pour les symptômes rhinologiques et généraux, et d'autre part via une analyse objective du status endonasal de la polypose à la fin du suivi. Pour chaque patient, les troubles fonctionnels résiduels (obstruction nasale, rhinorrhée, troubles olfactifs, céphalées, éternuements, larmoiement) ainsi que le status endonasal à la fin du suivi ont été analysés pour détecter d'éventuelles associations significatives avec les caractéristiques pré-opératoires (âge, sexe, allergies, antécédants de chirurgie endonasale, données scanographiques, status endonasal). Deux groupes ont été identifiés selon la sévérité de l'atteinte fonctionnelle résiduelle. La valeur moyenne de la gêne à la fin du suivi pour l'ensemble du collectif est de 3.9/10 sur l'échelle visuelle analogique (0= absence de gêne, 10= gêne maximale). Les facteurs de mauvais pronostic qui ont été identifiés sont le sexe féminin et la présence de polyallergies, mais sans relation statistiquement significative. La seule différence statistiquement significative est le stade avancé de polypose nasale à la fin du suivi dans le groupe présentant l'atteinte fonctionnelle la plus importante (groupe 2). Malgré la combinaison des traitements chirurgicaux et médicamenteux par corticoïdes et anti-leucotriènes, la maladie de Widal est grevée d'une gêne fonctionnelle résiduelle non négligeable dans notre suivi moyen de 11,6 ans. Ceci relativise les résultats parfois trop optimistes des études avec un suivi plus court, sachant que les délais avant une deuxième intervention chirurgicale dans notre série ont été de 6,5 ans. L'évolution des traitements immuno-modulateurs topiques et systémiques combinés aux interventions chirurgicales ponctuelles renforce l'arsenal thérapeutique dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Widal. Cette étude pourra être élargie au collectif entier des ethmoïdectomies répertoriées (n=303) dans le service ORL et actualisées, afin de rechercher et mettre en évidence d'autres associations en comparant le groupe des polyposes simples au groupe des triades de Widal.

L’effet des différents facteurs de croissance sur la viabilité et la prolifération des ostéoblastes scoliotiques

Résumé: La Scoliose Idiopathique de l’Adolescent (SIA) est une condition débilitante qui peut avoir comme résultat une douleur importante, une altération du fonctionnement quotidien et une détérioration de la qualité de vie. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement conservateur, la fusion vertébrale, en utilisant des greffes osseuses, est devenue un traitement de choix pour stabiliser la colonne. Des connaissances plus pointues à propos des facteurs impliqués dans l’ostéogénèse et la formation de l’os peuvent raccourcir le processus de guérison et permettre aux patients de réintégrer leurs activités dans un laps de temps plus court. Les plaquettes peuvent jouer un rôle important dans la première étape de la guérison des fractures car elles sont une source autologue de plusieurs facteurs de croissance qui soutiennent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes in vivo et in vitro. Au cours des dernières années, plusieurs tentatives ont été réalisées afin de trouver des traitements additionnels pour : 1) Raccourcir le temps de guérison des fractures relativement long ; 2) Obtenir une plus courte période de convalescence pour les patients qui ont besoin de prothèses ; 3) Corriger plus facilement plusieurs maladies congénitales; 4) Améliorer le processus de fusion vertébrale et 5) Développer de nouvelles approches thérapeutiques, notamment au niveau des processus régularisant le remodelage osseux et la régénération des tissus osseux. Dans le cadre de la présente étude, j’ai étudié la contribution possible du facteur de croissance de l’insuline (IGF) et du facteur vasculaire endothélial de croissance (VEGF) sur la maturation de l’ostéoblaste scoliotique dans des cultures cellulaires in vitro et j’ai comparé les résultats avec celles obtenues dans les mêmes conditions mais en stimulant les ostéoblastes avec de la mélatonine. Cette étude préliminaire a été réalisée sur des échantillons d’os récoltés de quatre patients atteints par la Scoliose Idiopathique de l‘Adolescent (SIA), ainsi que sur des échantillons d’os issus de quatre sujets témoins (cas traumatiques). Les résultats montrent que l’IGFs et le VEGFs possèdent une action d’inhibition sur la prolifération d’ostéoblastes scoliotiques et non scoliotiques, et que cette action est proportionnelle à la concentration de ces facteurs. Les ostéoblastes scoliotiques tendent à avoir une prolifération cellulaire plus rapide et plus élevée que les témoins non scoliotiques. De façon générale les ostéoblastes provenant de patients scoliotiques ont une ostéogénèse in vitro plus accélérée que le sujet non scoliotique. De plus, il semble que la mélatonine joue un rôle physiologique dans la différenciation de l’ostéoblaste scoliotique et elle semble aider à avoir une différenciation plus précoce que chez les non traités. Les ostéoblastes scoliotiques expriment un défaut d’expression de l’IGF 1 et d’IGF 1R en présence de la mélatonine. En conclusion, le VEGF A et l’IGF 1 peuvent également promouvoir la différenciation et la prolifération des ostéoblastes humains scoliotiques en culture primaire.

Représentation interne des caractéristiques physiques d'un objet

Dans les situations du quotidien, nous manipulons fréquemment des objets sans les regarder. Pour effectuer des mouvements vers une cible précise avec un objet à la main, il est nécessaire de percevoir les propriétés spatiales de l’objet. Plusieurs études ont démontré que les sujets peuvent discriminer entre des longueurs d'objet différentes sans l’aide des informations visuelles et peuvent adapter leurs mouvements aux nouvelles caractéristiques inertielles produites lors de la manipulation d’un objet. Dans cette étude, nous avons conduit deux expérimentations afin d’évaluer la capacité des sujets à adapter leurs mouvements d’atteinte à la longueur et à la forme perçues des objets manipulés sur la base unique des sensations non visuelles (sensations haptiques). Dans l'expérience 1, dix sujets devaient exécuter des mouvements d’atteintes vers 4 cibles tridimensionnelles (3D) avec un objet à la main. Trois objets de longueur différente ont été utilisés (pointeurs: 12.5, 17.5, 22.5 cm). Aucune connaissance de la position de la main et de l’objet par rapport à la cible n’était disponible pendant et après les mouvements vers les cibles 3D. Ainsi, lorsque comparé avec les erreurs spatiales commises lors des atteintes manuelles sans pointeur, l’erreur spatiale de chacun des mouvements avec pointeur reflète la précision de l’estimation de la longueur des pointeurs. Nos résultats indiquent que les sujets ont augmenté leurs erreurs spatiales lors des mouvements d’atteinte avec un objet en comparaison avec la condition sans pointeur. Cependant, de façon intéressante, ils ont maintenu le même niveau de précision à travers les trois conditions avec des objets de différentes longueurs malgré une différence de 10 cm entre l’objet le plus court et le plus long. Dans l'expérience 2, neuf sujets différents ont effectué des mouvements d’atteinte vers les mêmes cibles utilisant cette fois-ci deux objets en forme de L (objet no.1 : longueur de 17,5 cm et déviation à droite de 12,5 cm – objet no.2 : longueur de 17,5 cm et déviation à droite de 17,5 cm). Comme c’était le cas lors de l'expérience 1, les sujets ont augmenté leurs erreurs spatiales lors des mouvements d’atteinte avec les objets et cette augmentation était similaire entre les deux conditions avec les objets en forme de L. Une observation frappante de l’expérience 2 est que les erreurs de direction n’ont pas augmenté de façon significative entre les conditions avec objet en forme de L et la condition contrôle sans objet. Ceci démontre que les participants ont perçu de façon précise la déviation latérale des objets sans jamais avoir eu de connaissances visuelles de la configuration des objets. Les résultats suggèrent que l’adaptation à la longueur et à la forme des objets des mouvements d’atteinte est principalement basée sur l’intégration des sensations haptiques. À notre connaissance, cette étude est la première à fournir des données quantitatives sur la précision avec laquelle le système haptique peut permettre la perception de la longueur et de la forme d’un objet tenu dans la main afin d’effectuer un mouvement précis en direction d’une cible.

Changements dans la répartition des décès selon l'âge : une approche non paramétrique pour l'étude de la mortalité adulte

Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement.

Modèle novateur de conception d’interface humain-ordinateur centrée sur l’utilisateur : le designer en tant que médiateur

Cette recherche porte sur des questions relatives à la conception des interfaces humain-ordinateur. Elle s’inscrit dans le courant des recherches sur l’utilisabilité et elle s’intéresse particulièrement aux approches centrées sur l’utilisateur. Nous avons été très souvent témoin des difficultés éprouvées par les utilisateurs dans l’usage de certaines interfaces interactives et nous considérons que ces difficultés découlent d’un problème de design. Le design d’interface doit être basé sur les besoins de l’utilisateur dans le cadre de ses activités, dont les caractéristiques devaient être bien comprises et bien prises en considération pour mener à la conception d’interfaces qui respectent les critères d’utilisabilité. De plus, la communauté des chercheurs ainsi que l’industrie admettent maintenant que pour améliorer le design, il est crucial de développer les interfaces humain-ordinateur au sein d’une équipe multidisciplinaire. Malgré les avancées significatives dans le domaine du design centrées sur l’utilisateur, les visées annoncées sont rarement réalisées. La problématique étudiée nous a conduit à poser la question suivante : En tant que designer d’une équipe multidisciplinaire de conception, comment modifier la dynamique de collaboration et créer les conditions d’une conception véritablement centrée sur l’interaction humain-ordinateur ? Notre démarche de recherche a été guidée par l’hypothèse voulant que l’activité de design puisse être le moyen de faciliter la création d’un langage commun, des échanges constructifs entre les disciplines, et une réflexion commune centrée sur l’utilisateur. La formulation de cette hypothèse nous a mené à réfléchir sur le rôle du designer. Pour mener cette recherche, nous avons adopté une méthodologie mixte. Dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de recherche par projet (recherche-projet) et notre fonction était celle de designer-chercheur. La recherche-projet est particulièrement appropriée pour les recherches en design. Elle privilégie les méthodes qualitatives et interprétatives ; elle étudie la situation dans sa complexité et de façon engagée. Nous avons effectué trois études de cas successives. L’objectif de la première étude était d’observer notre propre rôle et nos interactions avec les autres membres de l’équipe de projet pendant le processus de design. Dans la seconde étude, notre attention a été portée sur les interactions et la collaboration de l’équipe. Nous avons utilisé le processus de design comme méthode pour la construction d’un langage commun entre les intervenants, pour enrichir les réflexions et pour favoriser leur collaboration menant à redéfinir les objectifs du projet. Les limites de ces deux cas nous ont conduit à une intervention différente que nous avons mise en œuvre dans la troisième étude de cas. Cette intervention est constituée par la mise en place d’un atelier intensif de conception où les intervenants au projet se sont engagés à développer une attitude interdisciplinaire permettant la copratique réflexive pour atteindre les objectifs d’un projet de construction d’un site web complexe centré sur l’utilisateur. L’analyse et l’interprétation des données collectées de ces trois études de cas nous ont conduit à créer un modèle théorique de conception d’interface humain-ordinateur. Ce modèle qui informe et structure le processus de design impliquant une équipe multidisciplinaire a pour objectif d’améliorer l’approche centrée sur l’utilisateur. Dans le cadre de ce modèle, le designer endosse le rôle de médiateur en assurant l’efficacité de la collaboration de l’équipe. Dans un deuxième temps, afin de valider le modèle et éventuellement le perfectionner, nous avons utilisé une approche ethnographique comportant des entrevues avec trois experts dans le domaine. Les données des entrevues confirment la validité du modèle ainsi que son potentiel de transférabilité à d’autres contextes. L’application de ce modèle de conception permet d’obtenir des résultats plus performants, plus durables, et dans un délai plus court.

Heuristic solution methods for multi-attribute vehicle routing problems

Le Problème de Tournées de Véhicules (PTV) est une clé importante pour gérér efficacement des systèmes logistiques, ce qui peut entraîner une amélioration du niveau de satisfaction de la clientèle. Ceci est fait en servant plus de clients dans un temps plus court. En terme général, il implique la planification des tournées d'une flotte de véhicules de capacité donnée basée à un ou plusieurs dépôts. Le but est de livrer ou collecter une certain quantité de marchandises à un ensemble des clients géographiquement dispersés, tout en respectant les contraintes de capacité des véhicules. Le PTV, comme classe de problèmes d'optimisation discrète et de grande complexité, a été étudié par de nombreux au cours des dernières décennies. Étant donné son importance pratique, des chercheurs dans les domaines de l'informatique, de la recherche opérationnelle et du génie industrielle ont mis au point des algorithmes très efficaces, de nature exacte ou heuristique, pour faire face aux différents types du PTV. Toutefois, les approches proposées pour le PTV ont souvent été accusées d'être trop concentrées sur des versions simplistes des problèmes de tournées de véhicules rencontrés dans des applications réelles. Par conséquent, les chercheurs sont récemment tournés vers des variantes du PTV qui auparavant étaient considérées trop difficiles à résoudre. Ces variantes incluent les attributs et les contraintes complexes observés dans les cas réels et fournissent des solutions qui sont exécutables dans la pratique. Ces extensions du PTV s'appellent Problème de Tournées de Véhicules Multi-Attributs (PTVMA). Le but principal de cette thèse est d'étudier les différents aspects pratiques de trois types de problèmes de tournées de véhicules multi-attributs qui seront modélisés dans celle-ci. En plus, puisque pour le PTV, comme pour la plupart des problèmes NP-complets, il est difficile de résoudre des instances de grande taille de façon optimale et dans un temps d'exécution raisonnable, nous nous tournons vers des méthodes approcheés à base d’heuristiques.