Die Rolle des IL-2-Signalweges in einem murinen Adenokarzinom-Modell

Die Ursachen für die Entstehung von Lungentumoren sind vielseitig. Aus geschädigtem Drüsengewebe der Lunge kann sich die Tumorart des Adenokarzinoms entwickeln, welches zu den malignen Krebserkrankungen gehört und somit nach Etablierung eines Primärtumors metastasieren kann. Es wurde vielfach gezeigt, daß das Immunsystem bei der Bekämpfung eines mutierten Gewebes im fortschreitenden Verlauf des Tumorwachstums an Effektivität verliert. Die dahinter stehenden Mechanismen sind noch nicht ganz verstanden. Eine mögliche Ursache könnte eine fehlerhafte Regulation der Immunabwehr sein. Das Zytokin, welches bei dieser Regulation eine wichtige Rolle spielt, ist das Interleukin-2 (IL-2). Dieses aktiviert immunkompetente Zellen und gewährleistet deren Fortbestand während der Immunreaktion. In der vorliegenden Arbeit ist in einem murinen Modell von Bronchioadenokarzinom die Regulation von CD4+ T-Zellen durch IL-2 untersucht worden, beziehungsweise inwieweit eine Einflußnahme auf diese Regulation zur Verbesserung der Tumorabwehr beitragen kann. Die alpha-Kette des IL-2 Rezeptorkomplexes (CD25) ist neben dem Transkriptionsfaktor Foxp3 ein gängiger Marker für die Population der so genannten regulatorischen T-Zellen. Regulatorische T-Zellen treten im Tumorgewebe in erhöhtem Maße auf und inhibieren die gegen den Tumor gerichtete Effektorfunktion anderer Immunzellen. Durch intranasale Applikation eines anti-CD25 Antikörpers sollte, im speziellen bei den regulatorischen T-Zellen, das CD25 Molekül blockiert werden, um auf diese Weise die hochaffine Signalgebung zu unterbinden und die regulatorischen T-Zellen intratumoral zu depletieren. Es konnte gezeigt werden, daß die Blockade des IL-2 Rezeptors nicht zur Reduktion des Tumorwachstums beitrug. Trotz Applikation des Antikörpers waren die regulatorischen T-Zellen signifikant erhöht. Lediglich die Produktion des Zytokins Tumornekrosisfaktor-alpha (TNF-alpha) wurde durch die Zugabe des Antikörpers gesteigert, was aber keine Verbesserung der Tumorabwehr bewirkte. Als Alternative zur Blockade des IL-2 Rezeptors wurden verschiedene Dosen von rekombinantem IL-2 ebenfalls intranasal appliziert, um die T-Zell Populationen zusätzlich zu stimulieren. In diesem Fall war bei hohen Dosierungen eine Regression des Tumors zu erreichen. Die Regression ist auf eine erhöhte, durch das IL-2 aktivierte Produktion des Zytokins Interferon-gamma (IFN-gamma) zurückzuführen. Jedoch wurde sowohl bei der Blockade des IL-2 Rezeptors, als auch bei der Stimulation durch IL-2 ersichtlich, daß im Zusammenhang mit Adenokarzinom dem Zytokin TNF-alpha eine besondere Position zugedacht werden muß. Es ist bekannt, daß TNF-alpha in verschiedenen experimentellen Tumor-Modellen unterschiedliche Funktionen besitzt. Die Deletion des TNFs, hier dargestellt mittels TNF-knockout Mäusen, hatte eine kurative Wirkung. Die TNF-knockout Mäuse wiesen fast kein Tumorwachstum auf, die CD4+ T-Zellen aus den knockout Mäusen zeigten eine im Vergleich zum Wildtyp mehrfach höhere Produktion von IFN-gamma, bei gleichzeitiger Reduktion der regulatorischen T-Zellen. Es kann vermutet werden, daß TNF-alpha in dem verwendeten Adenokarzinom-Modell eine tumorunterstützende Wirkung hat. Dahingehend wäre die Neutralisierung der TNF-Signalgebung bei zusätzlicher Stimulation mit IL-2 als wirksamer Therapieansatz in Betracht zu ziehen.