Augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne facilite le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue ne pouvant pas être expliquée uniquement par la quantité de drogue consommée ou l'étendue de l'entraînement opérant.

Les voies d'administration qui provoquent une entrée rapide de la drogue au cerveau sont connues pour faciliter le développement de la toxicomanie. Les études animales modélisant cet effet ont montré que des rats, qui ont un accès prolongé à des injections intraveineuses rapides de cocaïne (injectée en 5 ou 90 secondes), s'autoadministrent plus de drogue, ont un entraînement opérant plus élevé et sont subséquemment plus motivés à obtenir la cocaïne. La question est maintenant de savoir comment l'autoadministration de cocaïne injectée rapidement promeut une augmentation de la motivation à obtenir de la cocaïne. Cette motivation exagérée pourrait être une conséquence de l'exposition prolongée à de larges quantités de cocaïne et/ou de l'effet persistant d'un entraînement opérant extensif. De plus, on sait qu'augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne modifie les circuits de la récompense et de la motivation. Ainsi, ceci pourrait promouvoir la motivation excessive pour la drogue. Nous avons cherché à déterminer l'influence de l'exposition à la drogue et de l'entraînement opérant sur le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue. Les rats se sont autoadministrés de la cocaïne injectée en 5 ou 90 secondes (s) durant un accès limité (1h/session) ou prolongé (6h/session) avec un ratio fixe. La motivation pour la cocaïne a par la suite été évaluée à l'aide d'un ratio progressif (PR). Les rats ayant reçu la drogue injectée en 5 s durant l'accès prolongé (par rapport au groupe 90 secondes) ont pris plus de drogue et eu un entraînement opérant plus extensif alors qu'il n'y avait pas de différences dans la consommation et le niveau d'entraînement opérant entre les groupes ayant subit un accès limité uniquement. Les rats ayant consommé la drogue injectée en 5s, indépendamment du temps d'accès, ont toujours exprimé une motivation plus grande pour la drogue en PR. La quantité de cocaïne consommée ou l'ampleur de l'entraînement opérant ont été positivement corrélés avec la consommation de cocaïne en PR dans certains groupes. Par contre, le groupe qui a eu un accès prolongé aux injections rapides a montré une augmentation dans sa motivation à s'autoadministrer de la drogue qui n'était prédite ni par la quantité de cocaïne consommée ni par l'étendue de l'entraînement opérant. Ces résultats suggèrent que des injections rapide de cocaïne pourraient faciliter la toxicomanie en favorisant entre autre des modifications neurobiologiques qui mènent à une motivation pathologique pour la drogue.

Accès au traitement de l'AVC ischémique aigu en Suisse : les patients de l'hôpital régional ont trois fois moins de chance de bénéficier d'une thrombolyse intraveineuse que ceux du centre universitaire

RESUME DE LA THESE Introduction. Les traitements de la phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ne peuvent être proposés actuellement qu'à une minorité de patients. Nous avons évalué l'accès à la thrombolyse des patients admis pour un AVC aigu dans un hôpital régional de Suisse romande (Neuchâtel) et l'avons comparé avec celui d'un centre universitaire de référence, distant de 75 km, administrant directement ce type de traitement (CHUV, Lausanne). Méthodes. Tous les cas admis à l'hôpital à Neuchâtel pour une suspicion d'AVC aigu sur une période de 2 ans ont été analysés rétrospectivement au niveau de la phase pré-hospitalière et hospitalière par rapport à la possibilité d'une thrombolyse. Résultats. Chez 120 patients (54%), le diagnostic d'AVC ischémique a été confirmé. Si l'on fait abstraction du facteur temps, 46 patients (38.3%) auraient été éligibles pour une thrombolyse sur des critères cliniques et radiologiques. Trois patients (2.5%) ont finalement bénéficié d'une thrombolyse intraveineuse (iv) dans un intervalle de 3 heures après transfert au CHUV. En comparaison, 33 patients (7%) ont été traités au CHUV durant la même période. Conclusion. Grâce notamment à l'avènement de la télémédecine, la pratique de la thrombolyse iv dans des centres régionaux sélectionnés pourrait contribuer à rendre ce traitement plus accessible.

Mise en place d'un protocole d'insulinothérapie intraveineuse sûr et efficace hors des soins intensifs. [Establishing a protocol for safe intravenous insulin therapy and effective outside intensive care.]

Introductionþ: L'insulinothérapie intraveineuse est la mieux adaptée pour obtenirun contrôle glycémique rapidement efficace ou lors de besoins en insulinechangeants de façon peu prévisible, mais son emploi hors des soins intensifs seheurte souvent aux manque de formation et réticences des soignants. L'inclusionL'inclusiondu contrôle glycémique rapide dans nos standards institutionnels de priseen charge de l'AVC aigu a suscité une demande de protocole thérapeutiqueadapté aux besoins de l'Unité cérébrovasculaire.Patients et méthodesþ: Le protocole d'insulinothérapie a été dérivé d'algorithmespubliés intégrant glycémie actuelle, cinétique glycémique et sensibilité àl'insuline du patient. Aux repas, une augmentation du débit d'insuline iv. pendant1 h a été ajoutée. Les objectifs glycémiques étaient 4-6þmmol/l en préprandialetþ< 8þmmol/l en postprandial. L'implémentation s'est faite à travers unprocessus de co-construction (outils de gestion, documents et activités de formation)avec les responsables médico-infirmiers du service.Résultatsþ: Les données des 90 premiers patients ont été analysées (diabète connuþ:38, hyperglycémie nouvelleþ: 52, 2715h de traitement cumulées). Les duréesd'insulinothérapie iv. étaient de 34,5 h [interquartile 24-39] et 26,5 h [21-36,3] respectivement(pþ=þ0,03), les délais d'atteinte de l'objectif de 5 h [4.0-8.25] et 7 h[4.0-9.75] (pþ=þns.). Pendant les 24 h suivantes, les taux de glycémies dans la cibleétaient de 70,4þ%/81,3þ% (90,3þ%/94,6þ% entre 4-8þmmol/l), avec un faible tauxd'hypoglycémies (3,9þ%/3,1þ%þ< 4,0þmmol/l, 0,4þ%/0,2þ%þ<þ3,3þmmol/l) et un contrôleglycémique postprandial comparable (excursions +2,6þmmol/l [0,7-3,9] et+1,7þmmol/l [0,6-3,7]þ; Nþ=þ75þ; pþ=þns.).Conclusionþ: L'insulinothérapie intraveineuse hors des soins intensifs est faisable,hautement sûre et efficace, même avec des objectifs glycémiques particulièrementstricts. Outre la fiabilité perçue de l'outil de gestion, la démarche departenariat adoptée avec les soignants, permettant la prise en compte de leurspréoccupations à chaque étape du processus, a été un facteur de succès importantpour son implémentation.

L'utilisation d'un nomogramme d'insuline intraveineuse pour un contrôle strict et sécuritaire des glycémies aux soins intensifs

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Prostaglandine E2 et mesures du flux mésentérique par Doppler à la suite d’un traitement du canal artériel à l’ibuprofène par voie intraveineuse et entérale chez les bébés prématurés

En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA.

Effets de la nitroglycérine intraveineuse sur la saturation cérébrale hémisphérique pendant la chirurgie cardiaque à haut risque

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets de la nitroglycérine intraveineuse sur la saturation cérébrale hémisphérique pendant la chirurgie cardiaque à haut risque

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Photodynamic therapy : a pathway for enhanced delivery of liposomal doxorubicin to tumors

Abstract Part I : Background : Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung. In contrast to intravenous (IV) drug application, ILP allows for a selective administration of cytostatic agents such as doxorubicin to the lung while sparing non-affected tissues. However, the clinical results with ILP were disappointing. Doxorubicinbased ILP on sarcoma rodent lungs suggested high overall doxorubicin concentrations within the perfused lung but a poor penetration of the cytostatic agent into tumors. The same holds true for liposomal-encapsulated macromolecular doxorubicin (LiporubicinTM) In specific conditions, low-dose photodynamic therapy (PDT) can enhance the distribution of macromolecules across the endothelial bamer in solid tumors. It was recently postulated that tumor neovessels were more responsive to PDT than the normal vasculature. We therefore hypothesized that Visudyne®-mediated PDT could selectively increase liposomal doxorubicin (LiporubicinTM) uptake in sarcoma tumors to rodent lungs during intravenous (IV) drug administration and isolated lung perfusion (ILP). Material and Methods : A sarcoma tumor was generated in the left lung of Fisher rats by subpleural injection of a sarcoma cell ,suspension via thoracotomy. Ten days later, LiporubicinTM is administered IV or by single pass antegrade ILP, with or without Visudyne® -mediated low-dose PDT pre-treatment of the sarcoma bearing lung. The drug concentration and distribution were assessed separately in tumors and lung tissues by high pressure liquid chromatography (HPLC) and fluorescence microscopy (FNI~, respectively. Results : PDT pretreatment before IV LiporubicinTM administration resulted in a significantly higher tumor drug uptake and tumor to lung drug ratio compared to IV drug injection alone without affecting the blood flow and drug distribution in the lung. PDT pre-treatment before LiporubicinTM-based ILP also resulted in a higher tumor drug uptake and a higher tumor to lung drug ratio compared to ILP alone, however, these differences were not significant due to a heterogeneous blood flow drug distribution during ILP which was further accentuated by PDT. Conclusions : Low-dose Visudyne®-mediated PDT pre-treatment has the potential to selectively enhance liposomal encapsulated doxorubicin uptake in tumors but not in normal lung tissue after IV drug application in a rat model of sarcoma tumors to the lung which opens new perspectives for the treatment of superficially spreading chemoresistant tumors of the chest cavity such as mesothelioma or malignant effusion. However, the impact of PDT on macromolecular drug uptake during ILP is limited since its therapeutic advantage is circumvented by ILP-induced heterogeneicity of blood flow and drug distribution Abstract Part II Background : Photodynamic therapy (PDT) with Visudyne® acts by direct cellular phototoxicity and/or by an indirect vascular-mediated effect. Here, we demonstrate that the vessel integrity interruption by PDT can promote the extravasation of a macromolecular agent in normal tissue. To obtain extravasation in normal tissue PDT conditions were one order of magnitude more intensive than the ones in tissue containing neovessels reported in the literature. Material and Methods : Fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-D, 2000kDa), a macromolecular agent, was intravenously injected 10 minutes before (LKO group, n=14) or 2 hours (LK2 group, n=16) after Visudyne® mediated PDT in nude mice bearing a dorsal skin fold chamber. Control animals had no PDT (CTRL group, n=8). The extravasation of FITC-D from blood vessels in striated muscle tissue was observed in both groups in real-time for up to 2500 seconds after injection. We also monitored PDT-induced leukocyte rolling in-vivo and assessed, by histology, the corresponding inflammatory reaction score in the dorsal skin fold chambers. Results : In all animals, at the applied PDT conditions, FITC-D extravasation was significantly enhanced in the PDT treated areas as compared to the surrounding non-treated areas (p<0.0001). There was no FITC-D leakage in the control animals. Animals from the LKO group had significantly less FITC-D extravasation than those from the LK2 group (p = 0.0002). In the LKO group FITC-D leakage correlated significantly with the inflammation (p < 0.001). Conclusions: At the selected conditions, Visudyne-mediated PDT promotes vascular leakage and FITC-D extravasation into the interstitial space of normal tissue. The intensity of vascular leakage depends on the time interval between PDT and FITC-D injection. This concept could be used to locally modulate the delivery of macromolecules in vivo. Résumé : La perfusion cytostatique isolée du poumon permet une administration sélective des agents cytostatiques sans implication de la circulation systémique avec une forte accumulation au niveau du poumon mais une faible pénétration dans les tumeurs. La thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'application d'un sensibilisateur activé par lumière laser non- thermique d'une longueur d'onde définie permet dans certaines conditions, une augmentation de la pénétration des agents cytostatiques macromoléculaires à travers la barrière endothéliale tumorale. Nous avons exploré cet avantage thérapeutique de la PDT dans un modèle expérimental afin d'augmenter d'une manière sélective la pénétration tumorale de la doxorubicin pegylée, liposomal- encapsulée macromoléculaire (Liporubicin). Une tumeur sarcomateuse a été générée au niveau du poumon de rongeur suivie d'administration de Liporubicin, soit par voie intraveineuse soit par perfusion isolée du poumon (ILP). Une partie des animaux ont reçus un prétraitement de la tumeur et du poumon sous jacent par PDT avec Visudyne comme photosensibilisateur. Les résultats ont démontrés que la PDT permet, sous certaines conditions, une augmentation sélective de Liporubicin dans les tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire sous jacent. Après administration intraveineuse de Liporubicin et prétraitement par PDT, l'accumulation dans les tumeurs était significative par rapport au poumon, et aux tumeurs sans PDT. Le même phénomène est observé après ILP du poumon. Cependant, les différences avec ou sans PDT n'étaient pas significatives lié à und distribution hétérogène de Liporubicin dans le poumon perfusé après ILP. Dans une deuxième partie de l'expérimentation, nous avons exploré la microscopie intra-vitale pour déterminer l'extravasion des substances macromoléculaires (FITS) à travers la barrière endothéliale avec ou sans Visudyne-PDT au niveau des chambres dorsales des souris nues. Les résultats montrent qu'après PDT, l'extravasion de FITS a été augmentée de manière significative par rapport au tissu non traité. L'intensité de l'extravasion de FITS dépendait également de l'intervalle entre PDT et injection de FITS. En conclusion, les expérimentations montrent que la PDT est capable, sous certaines conditions, d'augmenter de manière significative l'extravasion des macromolécules à travers la barrière endothéliale et leur accumulation dans des tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire. Ces résultats permettent une nouvelle perspective de traitement pour des tumeurs superficielles intrathoraciques chimio-résistent comme l'épanchement pleural malin ou le mésothéliome pleural.

Neuro-developmental follow-up of neonates treated with magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension

Rapport de synthèse : DEVENIR NEURO-DEVELOPPEMENTAL DE NOUVEAU-NES TRAITES PAR DU SULFATE DE MAGNESIUM POUR UNE HYPERTENSION PULMONAIRE PERSISTANTE L'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPP) est un trouble de l'adaptation post-natale de la circulation pulmonaire caractérisé par une défaillance de la diminution normale des résistances vasculaires pulmonaires, accompagné d'un shunt droite-gauche, résultant en une hypoxémie profonde. C'est une pathologie sévère nécessitant des soins intensifs avec un risque augmenté de handicaps neurologiques chez les survivants. Le traitement de l'HTPP du nouveau-né inclut une ventilation mécanique ainsi que différents agents pharmacologiques pour dilater les vaisseaux pulmonaires, dont le sulfate de magnésium (MgSO4) à hautes doses par voie intraveineuse et le monoxyde d'azote par voie inhalée (iN0). Le MgSO4 est une alternative thérapeutique de l'HTPP du nouveau-né avec peu d'effets secondaires et une mortalité basse. Il a aussi été démontré que le MgSO4 est un traitement de l'HTPP du nouveau-né autant efficace que le iN0 et moins coüteux. Des études sur le suivi neuro-développemental de nouveau-nés avec HTPP traités selon différentes méthodes ont été publiées reportant des taux élevés de handicaps majeurs et mineurs. Plus récemment, des études de suivi après traitement par iN0 ont montré des taux plus bas qu'avec des traitements antérieurs. Le devenir neuro-développemental àlong terme d'enfants traités avec du MgSO4 n'a pas été documenté. Le but de cette étude est de décrire le développement des enfants qui ont présenté une HTPP traitée seulement avec du MgS04, de reporter l'incidence de handicaps majeurs et mineurs, et de les comparer à un groupe contrôle d'enfants sains du même âge ainsi qu'aux données de la littérature. La population consiste en 33 nouveau-nés traités pour une HTPP avec seulement du MgSO4 (groupe étude) et 32 nouveau-nés à terme sains (groupe contrôle). Un suivi neurodéveloppemental standardisé et approfondi a été effectué aux âges clés de 18 mois et 5 ans. Les taux de handicaps majeurs à 18 mois et 5 ans dans le groupe étude étaient de 6% et 11,4% respectivement, et de 0% aux deux âges dans le groupe contrôle. Les taux de handicaps mineurs aux mêmes âges étaient de 3% et 26,9% pour le groupe étude, et de 0% et 26,1% pour le groupe contrôle. Les quotients développementaux moyens à 18 mois étaient de 106,6 (DS 1,6) dans le groupe étude et de 118,3 (DS 1,0) dans le groupe contrôle (P < 0,001). L'index général intellectuel en âge préscolaire était de 112.6 (DS 3.7), respectivement de 119.3 (DS 3.1 ), sans différence significative entre les deux groupes. A 18 mois, les taux de handicaps majeurs et mineurs dans les groupes études et contrôle étaient de 6% et 3%. Dans la littérature, des taux entre 0% et 33% ont été décrits. A cet âge, il y avait une différence significative pour tous les scores du test de Griffiths, mëme en tenant compte du status socio-économique de la famille. Ceci suggère un léger retard du développement global et non une altération spécifique. Ces différences n'étaient plus significatives en âge préscolaire, suggérant un rattrapage développemental. Le taux de handicaps majeurs en âge préscolaire pour le groupe étude était de 11.5%, sans aucune infirmité motrice cérébrale. Ces résultats correspondent à ceux d'études de suivi après d'autres traitements jusqu'à l'âge de 24 mois avec des taux variant de 0% à 15%. Le taux de handicaps mineurs était de 26.9% dans le groupe étude et de 26.1% dans le groupe contrôle, sans différence significative entre les deux groupes. L'incidence de handicaps mineurs dans le groupe étude était plutôt élevée en comparaison aux données de la littérature (6 à 22% à 6 ans). Une explication possible est que nous avons considéré des problèmes de langage et de comportement comme handicaps mineurs. Ceci suggère une différence méthodologique et non une plus mauvaise issue dans nos deux groupes. Les évaluations cognitives des enfants des deux groupes se trouvaient dans la norme, ce qui est aussi le cas dans la littérature. En conclusion, cette étude longitudinale non randomisée d'enfants traités avec du MgSO4 seul pour une HTPP sévère ne montre pas de conséquences sur le devenir neuro-développemental à long terme. Cette étude le démontre pour la première fois. Malgré le fait que iN0 soit le traitement actuellement recommandé pour l'HTPP du nopuveau-né, le MgSO4 reste largement utilisé, en particulier dans des pays en voie de développement. L'absence de complications neuro-développementales majeures à long terme permet de considérer l'administration du MgSO4 pour le traitement de l'HTPP du nouveau-né en cas de non réponse ou d'inaccessibilité au iNO.

Evaluation of tumor vascularisation in two rat sarcoma models for studying isolated lung perfusion : Injection route determines the origin of tumour vessels

Résumé Introduction: La perfusion isolée cytostatique du poumon est une technique attractive qui permet l'administration des doses élevées d'un agent cytostatique tout en épargnant dans la mesure du possible la circulation systémique. Cependant, la perfusion de l'artère pulmonaire risque d'épargner le territoire pulmonaire vascularisé par l'intermédiaire des artères bronchiques, ce qui pourrait diminuer l'efficacité de ce traitement au cas où la lésion ciblée est vascularisée par les artères bronchiques. Ce travail est destiné au développement d'un modèle tumoral au niveau des poumons de rongeur (rat) porteur d'un sarcome pulmonaire afin de déterminer si la voie d'injection des cellules tumorales (intraveineuse, versus intratumorale) influencera la vascularisation des tumeurs (provenant du système artères pulmonaires ou artères bronchiques). Méthod: Des tumeurs de sarcomes pulmonaires ont été générées par injection d'une suspension cellulaire de sarcome, soit par injection intraveineuse, soit directement dans le parenchyme pulmonaire par thoracotomie. Ensuite, une perfusion isolée du poumon porteur de la tumeur à l'aide de l'encre a été effectuée, soit par l'artère pulmonaire, soit par le système des artères bronchiques. La distribution de l'encre dans les vaisseaux tumoraux ainsi que dans les vaisseaux non tumoraux du poumon adjacent a été investiguée à l'aide d'une analyse histologique des poumons perfusés. Résultat: L'administration intraveineuse et intratumorale de la suspension de cellules tumorales résulte en des tumeurs similaires sur le plan histologique. Néanmoins, l'injection intra-parenchymateuse démontre des tumeurs plus homogènes et avec un développement plus prédictible, était associée à une survie plus longue qu'après injection intraveineuse. Les analyses histologiques après perfusion isolée à l'aide de l'encre démontre que les tumeurs résultant de l'injection intraveineuse ont développé une vascularisation se basant sur le système d'artères pulmonaires tandis que les tumeurs émergeant après injection intraparenchymateuse ont développé une vascularisation provenant du système des artères bronchiques. Conclusion: Ce travail démontre pour la première fois l'importance du mode de génération de tumeurs pulmonaires en ce qui concerne leur future vascularisation, ce qui pourrait avoir un impact sur leur traitement par perfusion isolée du poumon. Abstract Isolated cytostatic lung perfusion (ILP) is an attractive technique allowing delivery of a high-dose of cytostatic agents to the lungs while limiting systemic toxicity. In developing a rat model of ILP, we have analysed the effect of the route of tumour cell injection on the source of tumour vessels. Pulmonary sarcomas were estab¬lished by injecting a sarcoma cell suspension either by the intravenous (i.v.) route or directly into the lung paren¬chyma. Ink perfusion through either pulmonary artery (PA) or bronchial arteries (BA) was performed and the characteristics of the tumour deposits defined. i.v. and direct injection methods induced pulmonary sarcoma nodules, with similar histological features. The intraparenchymal injection of tumour cells resulted in more reli¬able and reproducible tumour growth and was associat¬ed with a longer survival of the animals. i.v. injected tumours developed a PA-derived vascular tree whereas directly injected tumours developed a BA-derived vasculature.