Ursachen der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität : Einfluss der individuellen genetischen Ausstattung, des oxidativen Stresses und der Metabolisierung

Doxorubizin (Dox) gehört zur Gruppe der Anthrazykline, welche seit mehreren Jahrzehnten erfolgreich gegen ein breites Spektrum an Tumoren eingesetzt wird. Neben der guten Wirksamkeit besitzt Dox jedoch auch ein sehr hohes Nebenwirkungspotential. Die wohl folgenschwerste Nebenwirkung stellt die irreversible Schädigung des Herzens dar. Zahlreiche Faktoren, wie zum Beispiel die kumulative Dox-Dosis konnten bereits mit einer erhöhten Inzidenz an kardialen Schäden in Verbindung gebracht werden. Bislang ungeklärt war jedoch die Frage, warum Patienten unterschiedlich sensibel auf die Verabreichung von Dox reagierten. rnAn dem Patientenkollektiv der Ricover60-Studie wurde der Einfluss der individuellen genetischen Ausstattung auf die Entstehung der Anthrazyklin-induzierten Herzschädigung untersucht. Alle Patienten mit Dox-induzierten Herzschäden wurden identifiziert und auf das Vorhandensein von genetischen Polymorphismen der NAD(P)H-Oxidase (CYBA, RAC2 und NCF4) und der Anthrazyklin-Transporter (MRP1 und MRP2) untersucht. Sowohl für CYBA als auch für RAC2 konnte eine Anreicherung bestimmter Genotypen (CYBA: CT/TT; RAC2: TA/AA) in der Gruppe der herzgeschädigten Patienten nachgewiesen werden. In der Multivariaten Analyse von RAC2 erreichte diese Anreicherung ein signifikantes Niveau (p=0.028). Damit konnte für diesen Polymorphismus die klinische Relevanz bestätigt werden.rnDie Ursachen der Dox-induzierten Toxizität wurden außerdem an verschiedenen Mäusestämmen und Zelllinien untersucht. Balb/c- und C57BL/6-Mäuse, die bekanntermassen unterschiedlich sensibel auf Dox reagierten, wurden mit Dox behandelt. Anschliessend wurden die Organe Herz, Leber und Blut via HPLC untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sich 1. die Hauptanreicherungsorte für Dox und Doxol (Balb/c: Herz und Blut versus C57BL/6: Leber), 2. die nachgewiesenen Gesamtmengen an Dox+Doxol+Doxon in den drei Organen (MengeC57BL/6 > MengeBalb/c) sowie 3. die An- und Abflutungsgeschwindigkeiten von Dox zwischen den beiden Mäusestämmen unterscheiden. Schlussendlich konnte im Vergleich zu den Balb/c-Mäusen, bei den C57BL/6-Mäusen eine stärkere kardiale Anreicherung von Dox nach der mehrmaligen Dox-Injektion nachgewiesen werden. Somit scheinen der deutlich höhere Dox-Gehalt und die längere Verweilzeit in den Herzen für die stärkere kardiale Schädigung der C57BL/6-Mäuse verantwortlich zu sein. Hingegen verlief die Art der Dox-Metabolisierung in beiden Mäusestämmen ähnlich. rnBei der Betrachtung des oxidativen Stresses konnte gezeigt werden, dass in den Herzen der C57BL/6-Mäusen ein gröβerer oxidativer Stress vorlag, als bei den Balb/c-Mäusen. Ähnlich wie bei der Ricover60-Studie ließ sich auch bei den Mäusen eine Beteiligung der NAD(P)H-Oxidase am Dox-induzierten oxidativen Stress nachweisen. rnMit der HTETOP-Zelllinie konnte gezeigt werden, dass Dox unter physiologischen Bedingungen oxidativen Stress auslösen kann. Die Art und die Konzentration der gebildeten ROS waren abhängig von der Dox-Konzentration, der Einwirkzeit und der Kompensationsfähigkeit der Zellen. Durch die Gabe von Dex ließ sich das Ausmaß des oxidativen Stresses lediglich in den Mäuseherzen reduzieren. In den HTETOP-Zellen zeigte Dex selbst stressauslösende Eigenschaften. Durch die Behandlung mit Dex / DOXY konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der Topo IIα selbst oxidativen Stress in den HTETOP-Zellen auslöst. Jedoch scheint weder die Topo IIalpha-Hemmung, noch der Dox-induzierte oxidative Stress bei physiologischen Dox-Konzentrationen (< 1 µM) eine entscheidende Rolle für die Toxizität zu spielen. rnIn der Mikroarray-Analyse der HTETOP-Zellen konnten verschiedene Gene identifiziert werden, die in den oxidativen Stress involviert sind und die durch die Gabe von Dox differentiell reguliert werden. Durch die Komedikation mit Dex / DOXY ließen sich diese Veränderungen teilweise modulieren. rn

Die moderne wohnung und ihre ausstattung.

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Das moderne Landhaus, und seine innere Ausstattung : 320 Abbildungen moderner Landhäuser aus Deutschland, Österreich, England, und Finnland, mit Grundrissen und Innenräumen. Mit einleitendem Text von Hermann Muthesius.

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Die Kosten der Modellabteilung „Weichkäserei“. Teil 3: Ergebnisse und Interpretation der Modellkalkulation

In der vorliegenden Arbeit, deren erster und zweiter Teil in den vorangegangenen Heften dieser Zeitschrift veröffentlicht wurden, werden die Kosten der “Weichkäserei” am Beispiel der Herstellung von Camembert- und Brie-Käse modellhaft bestimmt. Damit werden die im Jahr 1970 in gleicher Zeitschrift (Heft 5, Band 22) veröffentlichten Analysen der Produktionskosten in Camembertkäsereien hinsichtlich der Funktionsinhalte ausgedehnt und dem neuesten Stand der Technik sowie heutigen Produktionsstrukturen im Weichkäsesektor angepaßt. Gleichzeitig sind die generell für alle Modellabteilungen geltenden methodischen Weiterentwicklungen (2) in den Kalkulationen berücksichtigt worden. In den sechs Unterabteilungen Vorstapelung, Bruchbereitung/Portionierung, Umhorden/Salzen, Reifung, Abpackung und Fertiglager werden aus der Produktgruppe Weichkäse die Sorten Camembert mit 30 und 60 % F.i.Tr. sowie Brie mit 45 % F.i.Tr. in unterschiedlichen Stückgrößen hergestellt und hinsichtlich ihrer Kostenverursachung untersucht. Zur Bestimmung der Modellkosten wurden vier Modelle gebildet, deren Kapazitäten in der Kesselmilchverarbeitung zwischen 8.000 und 30.000 l/h liegen. In Abhängigkeit vom Beschäftigungsgrad, der für Werte zwischen 15 und 100 % simuliert wurde, können so die Kosten für Käsemengen zwischen rd. 700-17.0001 Käse/Jahr bestimmt werden.Nach den vorgegebenen Kapazitäten sind die technischen Voraussetzungen der einzelnen Unterabteilungen modellspezifisch festgelegt worden, wobei die technische Auslegung an eine verringerte Auslastung bei 65 und 33%iger Beschäftigung angepaßt wurde. Die zu tätigenden Investitionen für die Grundversion betragen 25,0 Mio DM im Modell 1 und 54,5 Mio DM im Modell 4. Bezogen auf die jeweilige Outputmenge an Käse ergeben sich hieraus spezifische Investitionen, die sich mit zunehmender Modellgröße von 5.125 auf 3.205 DM/t jährliche Käsemenge erheblich senken. Produktspezifische Investitionen und Faktormengenverbräuche führen zu den Einzelkosten der ausgewählten Weichkäseprodukte, die z.B. für den Camembert mit 60 % F.i.Tr. je nach Modellgrößeund Beschäftigungsgrad zwischen 500,7 Pf/kg und 620,2 Pf/kg Käse liegen. Die Gesamtkosten der Abteilung “Weichkäserei”, die sich aus den Einzelkosten der Produkte und den Einzelkosten der Abteilung zusammensetzen, betragen im größten Modell bei 100%iger Beschäftigung 522,1 Pf/kg Käse, die sich im kleinsten Modell bei nur 15%iger Beschäftigung auf 1.027,6 Pf/kg Käse erhöhen. Bei einem Beschäftigungsgrad von 65 %, dem die Produktionsmenge eines 2-Schichtbetriebes zugeordnet ist, entfallen von den Gesamtkosten der Abteilung je nach Modellgröße 62-72 % auf die Rohstoffkosten, 14-20 % auf die Anlagekosten und 4-7 % auf die Personalkosten, während die übrigen Kostenartengruppen nur von geringerer Bedeutung sind. Betrachtet man die Gesamtkosten (ohne Rohstoffkosten) hinsichtlich ihrer Entstehung in den Unterabteilungen, so ist festzustellen, daß die Unterabteilungen Bruchbereitung/Portionierung sowie Abpackung die höchsten Kosten verursachen. Für einen Beschäftigungsgrad von 65 % betragen die Kosten in den Unterabteilungen Bruchbereitung/Portionierung im Modell 1 85,8 Pf/kg, die mit zunehmender Modellgröße auf 45,9 Pf/kg im Modell 4 zurückgehen. Die Kosten für die Abpackung liegen im Modell 1 bei 76,2 Pf/kg, während sie im Modell 4 nur noch 58,3 Pf/kg betragen. Die geringsten Kosten verursacht die Unterabteilung Fertiglager mit 2,6 Pf/kg im kleinsten und 1,5 Pf/kg im größten Modell bei 65%iger Beschäftigung. Die Ergebnisse der Modellabteilungsrechnung lassen erkennen, daß mit zunehmender Kapazitätsgröße und ansteigendem Beschäftigungsgrad erhebliche Stückkostendegressionen zu erreichen sind, die bei betriebsindividuellen oder branchenbedingten Entscheidungen genutzt werden sollten. So empfiehlt es sich, daß auf eine dem Markt angepaßte Produktion auch eine auf die geplante Tagesproduktionsmenge angepaßte Ausstattung der Abteilung folgt, da sich, wie in den Modellkostenkurven bei 65 und 33 % Beschäftigung dargestellt, die Kosten sprunghaft senken können. Kostendegressionseffekte werden auch erreicht, wenn durch Spezialisierung der Stückkäse-Produktion die Vielfalt der Formatgrößen eingeschränkt werden kann. Das höchste Kosteneinsparungspotential ist aber durch Strukturveränderungen im Weichkäsesektor zu erwarten, die, wie an zwei Beispielen erläutert, der Branche langfristige Kosteneinsparungen von rd.25 bzw. 95 Mio DM/Jahr ermöglichen können.

Die Kosten der Modellabteilung "H-Milch"

Mit der vorliegenden Arbeit wird die im Jahr 1975 durchgeführte Modellkalkulation in der H-Milch-Abteilung aktualisiert, indem die Funktionsinhalte der Abteilung erweitert werden und der neueste Stand der Technik entsprechend bestehender Produktionsstrukturen zur Anwendung kommt. Darüber hinaus werden die generell für alle Modellabteilungen geltenden methodischen Weiterentwicklungen In den Kalkulationen berücksichtigt. Unterteilt in drei Unterabteilungen - Ultrahocherhitzung, Aseptische Abpackung und Lager - wird der Produktionsprozeß zur Herstellung der ausgewählten Produkte H-Vollmilch und teilentrahmte H-Milch hinsichtlich ihrer Kostenverursachung untersucht. Die Bestimmung der Abteilungs- und Stückkosten für H-Milch erfolgt in vier Modellen, deren Kapazitäten entsprechend der Abfülleistung zwischen 5.700 Packungen/Stunde und 34.200 Packungen/Stunde liegen. In Abhängigkeit vom Beschäftigungsgrad, der für Werte zwischen 15 und 100 % simuliert wird, können so die Kosten für Produktionsmengen zwischen 4,6 und 183,4 Mio. Packungen/Jahr ermittelt werden. Die zu tätigenden Investitionen für die Grundversion betragen im Modeln 5,1 Mio. DM, die sich im Modell 4 auf 18,0 Mio. DM erhöhen. Bezogen auf die jeweilige Outputmenge, die sich zu 40 % aus H-Vollmilch und zu 60 % aus teilentrahmter H-Milch zusammensetzt, ergeben sich aus den Investitionssummen spezifische Investitionen, die sich mit zunehmender Modellgröße von 168 auf 98 DM/1.000 Packungen erheblich senken. Die modellspezifischen Gesamtkosten der Abteilung „H-Milch“, die sich aus den Einzelkosten der Produkte und den Einzelkosten der Abteilung zusammensetzen, betragen im größten Modell bei 100%iger Beschäftigung 75,7 Pf/Packung, die sich im kleinsten Modell auf 78,4 Pf/Packung erhöhen. Die outputbezogenen Einzelkosten der Produkte differieren infolge des unterschiedlichen Fettgehaltes nur in den Rohstoffkosten; in den übrigen Kostenarten wird von den gleichen Produktionsverbräuchen ausgegangen, da für die Herstellung beider Produkte dieselbe Technologie verwendet wird. Bei einem Beschäftigungsgrad von 63 % entfallen von den Gesamtkosten der Abteilung je nach Modellgröße 58-61 % auf die Rohstoffkosten, 3 - 5 % auf die Anlagekosten und 30 % auf die Verpackungskosten. Die übrigen Kostenarten wie Energiekosten mit 3 - 4 % und Personalkosten mit 0,8 -1,5 % sind von geringerer Bedeutung. Den Ergebnissen der Modellkalkulationen ist zu entnehmen, daß mit zunehmender Kapazitätsgröße und ansteigendem Beschäftigungsgrad erhebliche Stückkostendegressionen zu erreichen sind. So empfehlen sich beispielsweise bei verminderten Produktionsmengen Anpassungen in der Ausstattung der Abteilung, die zu sprunghaften Kostensenkungen führen können. Kostendegressionseffekte ergeben sich auch bei der Verringerung der Produktionstage in Beschäftigungssituationen eines 2- und 1-Schichtbetriebes. Wird z.B. in einer Abteilung mit zwei Abfüllanlagen (Modell 2) die Produktion eines 2-Schichtbetriebes von 250 Produktionstagen auf 200 Produktionstage/Jahr konzentriert, lassen sich die Abteilungskosten um 70.000 DM/Jahr verringern

Die Privathochschulen in Ägypten und Deutschland im Vergleich

Die Privatisierung im Hochschulwesen ist eine neue internationale Tendenz, die in der Welt in den letzten 25 Jahren zu umfangreichen wissenschaftlichen Diskussionen zwischen den Experten dieses Gebietes geführt hat. Die private Hochschulbildung erstreckt sich über ein großes Feld der verschiedenen Studiengänge. Ihre Ziele und Aufgaben sowie ihre Bedeutung unterscheiden sich von Staat zu Staat. Ebenso ist die private Hochschulbildung unterschiedlich aufgebaut hinsichtlich ihrer Größe, Finanzierung usw. Die Errichtung einiger privater Hochschulen in Ägypten beeinflusste ebenfalls die wissenschaftliche Diskussion zwischen den Experten bis heute. Um die ägyptische Erfahrung in diesem Gebiet beurteilen zu können, wurde die deutsche Situation vergleichend betrachtet. Das Ziel der Dissertation ist die Beschreibung und Analyse des aktuellen Standes der Entwicklung des privaten Hochschulwesens in Ägypten und in Deutschland, um Ähnlichkeiten und Unterschiede herauszuarbeiten, Nachteile und Vorteile der Entwicklung in beiden Ländern zu bewerten sowie Vorschläge zur Verbesserung der Lage zu machen. Als Untersuchungsmethode wurde die Fallstudie benutzt, dabei wurden jeweils fünf repräsentative Hochschulen ausgewählt. Sie unterschieden sich in den Studienangeboten, der regionalen Lage, der Größe, der Hochschulart, der fachlichen Ausrichtung und dem Gründungsdatum. Das Thema wurde in zwei Teilen behandelt, in einem theoretischen und in einem praktischen Teil. Im theoretischen Teil werden die Geschichte des Hochschulwesens allgemein und seine Entwicklung, Ziele und Aufgaben sowie die gegenwärtige Situation behandelt. In diesem Kontext werden auch die Bedeutung der privaten Hochschulen, ihre Entstehung und Entwicklung, ihre Ziele und Aufgaben, ihre Finanzierung und ihre gesetzliche Lage untersucht; die ausgewählten privaten Hochschulen werden detailliert beschrieben. Der praktische Teil dieser Untersuchung erfolgte vorwiegend in Form von Befragungen an den ausgewählten privaten Hochschulen. Die wichtigsten behandelten Bereiche der Befragungen waren: - Beziehungen zwischen Staat und Hochschule, - Ziel und Aufgaben der Leistungsbewertung, - Finanzierung, - Auswahl der Studienbewerber, - Lehrkörper, - Lehrpläne und -programme. Ergebnisse: Die privaten Hochschulen in Ägypten konnten bis zum heutigen Tag ihre Ziele hinsichtlich der Lehre und der Forschung nicht erreichen. Aufgrund der häufigen Veränderungen bei den staatlichen Rahmenbedingungen wurde die angestrebte Flexibilität nicht erreicht. Zusätzlich leiden die neugegründeten privaten Hochschulen unter der mangelhaften Finanzierung, da sie sich vorwiegend aus Studiengebühren tragen. Deshalb leisten sie keinen Beitrag für die Gesamtfinanzierung des ägyptischen Hochschulsektors. Eine Ausnahme stellt die Französische Universität in Kairo dar. Die deutschen privaten Hochschulen haben ihre Ziele hinsichtlich der Lehre und der Forschung zu einem großen Anteil erreicht. Dies erfolgte vor allem durch eine größere Flexibilität, eine bessere finanzielle Ausstattung sowie zusätzliche unterschiedliche Quellen der Finanzierung. Der Beitrag einiger privater Hochschulen an der Gesamtfinanzierung des deutschen Hochschulwesens ist groß. Generell beruht die Qualität des privaten Hochschulwesens auf der Bildungsphilosophie sowie der allgemeinen Politik des Staates und darauf, wie weit den Anforderungen der Gesellschaft entsprochen wird und ob ein Beitrag zu Entwicklung des Hochschulwesens geleistet wird. Weiterhin ist deren Erfolg von einer ausreichenden Finanzierung abhängig.

Unveiling the components of the signaling pathway between endosomes and the phagocytic uptake machinery in Dictyostelium discoideum

The soil amoebae Dictyostelium discoideum take up particles from their environment in order to obtain nutrition. The particle transits through the cell within a phagosome that fuses with organelles of different molecular compositions, undergoing a gradual degradation by different sets of hydrolytic enzymes. Griffiths’ concept of “phagosome individuality” predicts signaling from phagosomes into the cytoplasm, which might regulate many aspects of cell physiology. The finding that Dictyostelium cells depleted of the lysozyme AlyA or over-expressing the esterase Gp70 exhibit increased uptake of food particles, led to the postulation of a signaling cascade between endocytic compartments and the cytoskeletal uptake machinery at the plasma membrane. Assuming that Gp70 acts downstream of AlyA, gene-expression profiling of both mutants revealed different and overlapping sets of misregulated genes that might participate in this signaling cascade. Based on these results, we analyzed the effects of the artificial misregulation of six candidate genes by over-expression or negative genetic interference, in order to reconstruct at least part of the signaling pathway. SSB420 and SSL793 were chosen as candidates for the first signaling step, as they were up-regulated in AlyA-null cells and remained unaltered in the Gp70 over-expressing cells. The over-expression of SSB420 enhanced phagocytosis and raised the expression levels of Gp70, supporting its involvement in the signaling pathway between AlyA and Gp70 as a positive regulator of phagocytosis. However, this was not the case of cells over-expressing SSL793, as this mutation had no effects on phagocytosis. For the signaling downstream of Gp70, we studied four commonly misregulated genes in AlyA-depleted and Gp70 over-expressing cells. The expression levels of SLB350, SSB389 and TipD were lower in both mutants and therefore these were assumed as possible candidates for the negative regulation of phagocytosis. Cells depleted of SLB350 exhibited an increased phagocytic activity and no effect on Gp70 expression, proving its participation in the signaling pathway downstream of Gp70. Unlike SLB350, the disruption of the genes coding for SSB389 and TipD had no effects on particle uptake, excluding them from the pathway. The fourth candidate was Yipf1, the only gene that was commonly up-regulated in both mutants. Yet, the artificial over-expression of this protein had no effects on phagocytosis, so this candidate is also not included in the signaling pathway. Furthermore, localizing the products of the candidate genes within the cell helped unveiling several cellular organelles that receive signals from the phagosome and transduce them towards the uptake machinery.

Transformationale Führung als Erfolgsfaktor des Interim Management

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie Führung zur Bewältigung von Unternehmenskrisen und Umsetzung von Veränderungen im Kontext des Interim Management beitragen kann. Dazu wurde die Theorie transformationaler Führung um aufgabenbezogene und indirekte Führung und den Einsatz von Positionsmacht ergänzt. Damit wurden diese erfolgskritischen Führungsdimensionen erstmals in einem gemeinsamen theoretischen Rahmen verbunden und die Auswirkungen einer kombinierten Anwendung untersucht. Dieser neue Ansatz wurde als „Total Range of Leadership“ bezeichnet. In der vorliegenden Untersuchung konnten neue Erkenntnisse zum Kontext und den Erfolgsfaktoren des Interim Management sowie zu den Auswirkungen und Wirkungsmechanismen transformationaler Führung und des Total Range of Leadership gewonnen werden. Die Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, dass Interim Management ein hoch effektives Veränderungsinstrument ist. Als erfolgsrelevante Rahmenbedingungen wurden die Ausstattung der Interim Manager mit umfassenden Vollmachten sowie die Unterstützung durch die Auftraggeber, als wichtigster Erfolgsfaktor des Interim Management aber eindeutig die Anwendung transformationaler Führung und des Total Range of Leadership identifiziert. Die Anwendung transformationaler Führung im Rahmen des Total Range of Leadership wirkt sich positiv auf Persönlichkeit, Einstellungen, Kompetenz und Verhalten der Mitarbeiter sowie Organisationsstruktur, Unternehmenskultur, organisationale Lernfähigkeit und finanziellen und marktbezogenen Erfolg von Unternehmens aus. Dabei erzielt transformationale Führung die bei Weitem größte Wirkung aller Führungsdimensionen. Es konnte aufgezeigt werden, dass transformationale Führung diese Wirkung nur in Verbindung mit der kompetenten Anwendung von transaktionaler, aufgabenbezogener und indirekter Führung entfalten kann. Die Untersuchungsergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass eine transformationale Führungsbeziehung nur dann entstehen kann, wenn die Mitarbeiter Vertrauen in die professionelle Kompetenz und die Integrität ihrer Führungskraft fassen. Als normative Grundlagen transformationaler Führung wurden die Gewährleistung der Wohlfahrt und des Nutzens der Geführten sowie der Bezug auf und die Berücksichtigung von geteilten und allgemein akzeptierte Werten, insbesondere der distributiven und prozeduralen Gerechtigkeit, identifiziert. Insgesamt deuten die Erkenntnisse der Untersuchung darauf hin, dass mit dem Total Range of Leadership ein ganzheitlicher Führungsansatz entwickelt wurde, der alle aktiven und positiven Führungsverhaltensweisen umfasst, die zur Bewältigung von Krisen und Durchführung von Veränderungen in Unternehmen sowie für effektive Führung überhaupt erforderlich sind.