Dieser Kram ist also faul. - Auf welche Weise soll aber der Ausfall gedeckt werden? ...

Welsch (Projektbearbeiter): Forderung nach Aufhebung der bestehenden Pachtverhältnisse auf den Staatsdomänen, Kritik an der Arbeit der Deutschen und Preußischen Nationalversammlung, Protest gegen den ministeriellen preußischen Verfassungsentwurf, Solidaritätsadresse an die Bürger von Mainz

Zins-Spreads als Einnahmequelle für Kantone : Die Abhängigkeit des Passivzinssatzes von den Bruttoschulden und damit einhergehende Renditemöglichkeiten am Kapitalmarkt

Über eine längere Zeitdauer betrachtet, weisen staatliche Schulden tendenziell tiefere Zinssätze respektive Renditen auf als andere auf dem Markt gehandelte papiere, was teilweise durch das geringere Risiko erklärt werden kann (Mehra & Prescott, 2003: S.892). Indem die Abhängigkeit der Schuldzinssätze von den Schuldenquoten der Schweizer Kantone modelliert und in Beziehung zu einer adäquaten Marktrendite gebracht wird, zeigt diese Arbeit, welches Einnahmepotential sich aus diesem Zins-Spread für die Schweizer Kantone ergibt. Zur Schätzung der Zinskurve wird vom Marktgleichgewicht ausgegangen, bei welchem die investoren mit einem Default Premium für einen möglichen Ausfall des Kantons als Schuldner, im Vergleich zu einer risikolosen Anlage, abgegolten werden müssen (Bayoumi, Goldstein und Woglom, 1995: S. 1048-1051). Dazu werden die für den Schweizer Kontext spezifischen Determinanten für die Ausfallswahrscheinlichkeit identifiziert (Daldoss und Foraita, 2003: S. 87). Empirisch überprüft wird dieses Modell anhand eines quantitativen Ansatzes, wobei in erster Linie die Generalisierte Momenten-Methode (GMM) angewandt wird. Als Datenbasis dient hauptsächlich die Finanzstatistik der Eidgenössischen Finanzverwaltung (EFV), wobei alle 26 Schweizer Kantone im Zeitraum von 1981 bis 2011 betrachtet werden. Als Marktrendite wird die durchschnittliche Rendite der Schweizer Pensionskassen verwendet. Mit den verwendeten Daten und Modellen kann die Form der Zinskurve jedoch nicht eindeutig bestimmt werden, was grösstenteils auf die Endogenitätsproblematik zurückzuführen ist. Diese kann aufgrund ungenügender und mangelhafter Instrumente ohne zusätzliche Daten nicht überwunden werden. Folglich kann auch keine optimale Schuldenquote bestimmt werden. Die quantitativen Resultate deuten dennoch auf ein gewisses Einnahmepotential hin. Wie das Fallbeispiel Kanton Aargau zeigt, kann dieses punktuell auch gebraucht werden und findet in der Praxis Anwendung (Anonymer Interviewpartner, 2013).

Der Einfluss von Neuropeptid Y auf die Glukoseaufnahme im dorsalen Tectum opticum während visueller Stimulation der Unke Bombina orientalis: Quantitative Analyse mit Hilfe der 14C-2-Desoxiglukose-Technik

(1) Neuropeptid Y (NPY), einer der häufigsten peptidergen Neurotransmitter im zentralen und peripheren Nervensystem der Säuger, ist an der Steuerung zahlreicher physiologischer Prozesse beteiligt. Auch Amphibien weisen eine verstärkte NPY-Immunreaktivität im Zentralnervensystem auf. Im Hinblick auf bereits gewonnene Erkenntnisse sollte in der vorliegenden Arbeit eine Modulierbarkeit retino-tectaler Aktivität durch Neuropeptid Y an der chinesischen Rotbauchunke (Bombina orientalis) überprüft und erstmals mit Hilfe der 14[C]-2-Desoxiglukose-Methode (14C-2DG) (Sokoloff et al. 1977) quantitativ analysiert werden. Als Vergleichstier diente die Agakröte (Bufo marinus). Zur Darstellung eines möglichen Effektes auf das Tectum opticum wurde NPY lokal auf die tectale Oberfläche visuell stimulierter Rotbauchunken appliziert. Mit Hilfe der 14C-2DG-Methode und den daraus autoradiographisch ermittelten Daten konnten die zerebralen Aktivitäten visualisiert, quantitativ ausgewertet und miteinander verglichen werden. In einer weiteren Versuchsreihe wurde hinterfragt, welche inhibitorische Wirkung NPY entwickeln kann, wenn zuvor der retinale Input pharmakologisch durch systemische Gabe von Apomorphin (APO) signifikant erhöht wurde. (2) Die 14C-2DG-Methode erlaubt einen Blick in die funktionale Aktivität des Gehirns und ermöglicht es, regional ablaufende physiologische und biochemische Energiestoffwechselprozesse innerhalb des Gehirns quantitativ zu erfassen. Mit Hilfe der 14C-2DG-Methode werden die neuromodulatorischen Wirkungen von NPY kartiert und analysiert. (3) Versuchstiergruppe 1 – Bombina orientalis – unbehandelt Zur Beurteilung pharmakologischer Effekte durch NPY bzw. APO auf den Hirnmetabolismus war es zunächst erforderlich, die Gehirnaktivitäten pharmakologisch unbeeinflusster Tiere nach visueller Reizgabe zu untersuchen. Im Bereich des medialen Mesencephalon wurden die tectalen 14C-2DG-Konzentrationen über zehn Messreihen pro Einzeltier sowohl an der rechten als auch an der linken tectalen Hälfte auf Höhe des ventrolateralen Tectum opticum ermittelt. Beim rechts-links Vergleich zeigen sich gleich verteilte Strahlungsintensitäten. Basierend auf dieser Aussage konnte NPY unilateral auf die tectale Oberfläche aufgebracht und auf seine Wirkung geprüft werden. (4) Versuchstiergruppe 2 – Bombina orientalis – NPY-Applikation Der unilaterale Einsatz von NPY auf die tectale Oberfläche des Versuchstieres bewirkt, dass die unter dem Einfluss von NPY stehende tectale Hälfte, im Gegensatz zur unbehandelten tectalen Hälfte, einen deutlich niedrigeren 14C-2DG-Gebrauch aufweist. Besonders in den oberen Schichten des Tectum opticum (Layer 9) zeigt die 14C-2DG-Methode qualitativ und quantitativ auswertbare Aktivitätsminderungen an. (5) Verhalten unter NPY: Durchschnittlich nach 10 min Versuchsdauer zeigt Bombina orientalis eine deutliche Abnahme in der Beutefangaktivität, die sich gegen Ende der Versuchszeit noch weiter reduziert. (6) Versuchstiergruppe 3 – Bombina orientalis – APO-Applikation Systemisch verabreichtes APO führt bei Bombina orientalis zu einer Verstärkung des retinalen Ausganges in die retino-tectalen Projektionsfelder. Die neuronalen Aktivitäten im Tectum opticum erhöhen sich unter dem Einfluss von APO im Durchschnitt um 40% im Vergleich zu APO-unbehandelten Tieren. (7) Verhalten unter APO: Bombina orientalis zeigt nach systemischer Applikation von APO keine verstärkten stereotypen Schnappreaktionen. Die Tiere reagieren ausschließlich mit Akinese, d.h. einem Ausfall gerichteter Lokomotionen und Orientierungsbewegungen. (8) Versuchstiergruppe 4 – Bombina orientalis – APO/NPY-Applikation Die durch systemisch verabreichtes APO erhöhten retino-tectalen Aktivitäten im Tectum opticum werden unter dem unilateralen Einsatz von NPY deutlich abgeschwächt. Eindeutig niedrigere 14C-2DG-Aufnahmen sind in den oberen Schichten des Tectum opticum messbar, was die starke Wirkung von NPY quantitativ belegt. (9) Versuchstiergruppe 2 – Bufo marinus – NPY-Applikation Der unilaterale Einsatz von NPY auf die tectale Oberfläche von Bufo marinus zeigt ebenfalls, dass die unter dem Einfluss von NPY stehende tectale Hälfte, im Gegensatz zur unbehandelten tectalen Hälfte, einen deutlich niedrigeren 14C-2DG-Gebrauch aufweist. Bufo marinus zeigt aber aufgrund erweiterter Versuchsbedingungen (On-Off-Beleuchtungswechsel) anders verteilte Strahlungsintensitäten über dem Tectum-Querschnitt als Bombina orientalis. Stärkere [14C]-Akkumulationen zeigen sich in den tieferen zentralen Schichten des Tectum opticum. (10) Versuchstiergruppe 4 – Bufo marinus – APO/NPY-Applikation Auch die durch systemisch verabreichtes APO erhöhten retino-tectalen Aktivitäten im Tectum opticum von Bufo marinus werden unter dem unilateralen Einsatz von NPY deutlich abgeschwächt. (11) Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit leisten einen Beitrag zum Einfluss von NPY auf den retino-tectalen Informationstransfer bei Anuren im Sinne einer praetecto-tectalen inhibitorischen Modulation. Im Einklang mit früheren neuroanatomischen, immuncytochemischen und elektro-physiologischen Befunden liefern diese Ergebnisse erstmals ein biochemisches Korrelat auf der Basis des tectalen Energiestoffwechsels. (12) Es ist hervorzuheben, dass NPY-vermittelte inhibitorische Modulationen visuellen Informationstransfers in der vorliegenden Arbeit an Bombina orientalis nachgewiesen wurden, die phylogenetisch zu den ältesten Anuren (Anamnioten) gehört. Vergleichbares ist an verschiedenen Amnioten – einschließlich Primaten – beschrieben worden, was darauf hinweist, dass solche NPY-vermittelten Prozesse sich innerhalb der Tetrapoden relativ früh herausgebildet haben und in der Evolution konserviert worden sind.

Sensitivitätsanalyse mit Einflussfunktionen

Es wird dargestellt, auf welche Weise man den Einfluss von Steifigkeitsänderungen auf Weg- oder Kraftgrößen bestimmen kann. Berücksichtigt werden Steifigkeitsänderungen eines Punktlagers, z.B. an einem Durchlaufträger und Steifigkeitsänderungen in einem bestimmten Bereich, z.B. die Lagerung einer Platte auf Wänden. Darüberhinaus wird auch der komplette Ausfall eines Punktlagers oder einer Wand bei der Herleitung berücksichtigt. Außerdem wird dargestellt, wie man Dehn- oder Biegesteifigkeitsänderungen in einzelnen Stäben, Balken und Bereichen einer Platte oder Scheibe berücksichtigen kann. Auch für den Ausfall eines Stabs in einem ebenen Fachwerk oder eines Balkens in einem Rahmentragwerk werden Formeln hergeleitet, mit denen man die Änderung einer Punktgröße für diesen Fall ermitteln kann. Die hergeleiteten Formeln basieren auf der schwachen Formulierung, die mittels partieller Integration aus der Differential- gleichung hervorgeht. Man betrachtet den Unterschied der inneren Energie eines ungeschwächten Systems 1 und eines geschwächten Systems 2 und setzt anstelle der virtuellen Verrückung die Einflussfunktion für die gesuchte Weg- oder Kraftgröße im System 1 ein. Das Ergebnis der Herleitung ist eine Gleichung, mit der man Steifigkeitsänderungen in Tragwerken und deren Einfluss auf Punkt- größen berücksichtigen kann.

Rekonstitution des Fumaratsensors DcuS in Liposomen und Transport von Fumarat und Succinat in Escherichia coli

Das Zweikomponentenregulationssystem DcuSR kontrolliert die Expression der wichtigsten fumaratinduzierten Gene in Escherichia coli. Die Gene dcuB und dctA, die fürDicarboxylatcarrier kodieren, sowie das Fumaratreduktase-Operon (frd), sind Zielgene für DcuSR. DcuS ist eine membranständige Sensorkinase mit einer großen periplasmatischen Domäne. NMR-spektroskopische Untersuchungen dieser Domäne zeigen Alpha-Helices und Beta-Faltblätter. Für die Fumaratbindung wichtige Aminosäuren wurden durch Mutagenese identifiziert. Gereinigtes DcuS wurde in Liposomen rekonstituiert. In Anwesenheit von ATP wird DcuS autophosphoryliert. Der Phosphatrest kann dann auf DcuR übertragen werden und beweist somit die Aktivität dieses in vitro Testsystems.Der Transport von C4-Dicarboxylaten erfolgt unter anaeroben Bedingungen durch die sekundären Carrier DcuA, DcuB und DcuC. Es konnte ein weiteres Protein (DcuD) identifiziert werden, das hohe Sequenzähnlichkeit zu DcuC aufweist. Eine dcuD-Mutante zeigte keinen Phänotyp und überproduziertes DcuD konnte den Ausfall der anderen Dcu-Carrier nicht kompensieren. DcuD ist damit ein kryptisches Mitglied der Dcu-Carrierfamilie. Unter aeroben Bedingungen katalysiert DctA den Transport von C4-Dicarboxylaten. Dennoch können dctA-Mutanten noch mit Succinat wachsen. Die Diffusionsrate von Succinat durch Membranen wurde bestimmt. Sie ist um Größenordnungen niedriger als der Transport in der Mutante. Bei dem DctA unabhängigen Transportsystem handelt es sich um einen H+/Succinat2-Symporter, der bei saurem pH aktiv ist und viele Eigenschaften eines Monocarboxylatcarriers aufweist.

Die Haftung des vorläufigen Insolvenzverwalters bei der Begründung von Masseverbindlichkeiten (§§ 21, 61 InsO)

Die Arbeit befasst sich mit der Haftungsproblematik des vorläufigen Insolvenzverwalters, dem das Insolvenzgericht bereits im Eröffnungsverfahren die Verwaltungs- und Verfügungsbefugnis über das schuldnerische Vermögen übertragen hat. Nach § 55 Abs. 2 InsO haben Verbindlichkeiten, die der vorläufige Insolvenzverwalter begründet hat, im eröffneten Verfahren den Rang von Masseverbindlichkeiten. Gleiches gilt im Fall der Inanspruchnahme von Gegenleistungen aus bereits bestehenden Dauerschuldverhältnissen. Für die von ihm dergestalt begründeten Masseverbindlichkeiten haftet der vorläufige Insolvenzverwalter im Fall eines späteren Forderungsausfalls gegenüber den Gläubigern persönlich, sofern er nicht den Entlastungsbeweis führen kann, dass bei Eingehung der Verbindlichkeit der spätere Ausfall nicht absehbar war (§§ 21, 61 InsO). Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist die Herausarbeitung der Haftungsvoraussetzungen des § 61 InsO, der an ein pflichtwidriges Verhalten des (vorläufigen) Insolvenzverwalters anknüpft. Der vorläufige Verwalter hat, um einer Haftung nach §§ 21, 61 InsO zu entgehen, vor Eingehung neuer Masseverbindlichkeiten die zukünftige Massedeckung zu prüfen. Hierbei müssen die zukünftigen Einnahmen und Ausgaben im Wege einer Finanzplanung erfasst und bewertet werden. Die Herausarbeitung dieser in Literatur und Praxis bislang stiefmütterlich behandelten Problematik ist Kernthema der Dissertation.

Genetische Analyse des Somatostatin-Systems

Somatostatin ist ein Molekül mit multifunktinonellem Charakter, dem Neurotransmitter-, Neuromodulator- und (Neuro)-Hormoneigenschaften zugeschrieben werden. Gemäß seiner ubiquitären Verteilung in Geweben beeinflusst es Stoffwechsel- und Entwicklungsprozesse, bis hin zu Lern-und Gedächtnisleistungen. Diese Wirkungen resultieren aus dem lokalen und zeitlichen Zusammenspiel eines Liganden und fünf G-Protein gekoppelter Rezeptoren (SSTR1-5). Zur Charakterisierung der biologischen Bedeutung des Somatostatin-Systems im Gesamtorganismus wurde eine Mutationsanalyse einzelner Systemkomponenten durchgeführt. Sie umfaßte die Inaktivierung der Gene für das Somatostatin-Präpropeptid und die der Rezeptoren SSTR3 und SSTR4 durch Gene Targeting. Die entsprechenden Ausfallmutationen belegen: Weder die Rezeptoren 3 und 4, noch Somatostatin sind für das Überleben des Organismus unter Standardhaltungsbedingungen notwendig. Die entsprechenden Mauslinien zeigen keine unmittelbar auffälligen Einschränkungen ihrer Biologie. Die Somatostatin-Nullmaus wurde zum Hauptgegenstand einer detaillierten Untersuchung aufgrund der übergeordneten Position des Liganden in der Signalkaskade und verfügbaren Hinweisen zu seiner Funktion. Folgende Schlußfolgerungen konnten nach eingehender Analyse gezogen werden: Der Ausfall des Somatostatin-Gens hat erhöhte Plasmakonzentrationen an Wachstumshormon (GH) zur Konsequenz. Dies steht im Einklang mit der Rolle Somatostatins als hemmender Faktor der Wachstumshormon-Freisetzung, die in der Mutante aufgehoben ist. Durch die Somatostatin-Nullmaus wurde zudem deutlich: Somatostatin interagiert als wesentliches Bindeglied zwischen der Wachstums- und Streßachse. Permanent erhöhte Corticosteron-Werte in den Mutanten implizieren einen negativen tonischen Einfluß für die Sekretion von Glukocorticoiden in vivo. Damit zeigt die Knockout-Maus, daß Somatostatin normalerweise als ein entscheidendes inhibierendes Kontrollelement der Steroidfreisetzung fungiert. Verhaltensversuche offenbarten ein Defizit im motorischen Lernen. Somatostatin-Nullmäuse bleiben im Lernparadigma “Rotierender Stabtest” hinter ihren Artgenossen zurück ohne aber generell in Motorik oder Koordination eingeschränkt zu sein. Diese motorischen Lernvorgänge sind von einem funktionierenden Kleinhirn abhängig. Da Somatostatin und seine Rezeptoren kaum im adulten, wohl aber im sich entwickelnden Kleinhirn auftreten, belegt dieses Ergebnis die Funktion transient in der Entwicklung exprimierter Neuropeptide – eine lang bestehende, aber bislang experimentell nicht nachgewiesene Hypothese. Die Überprüfung weiterer physiologischer Parameter und Verhaltenskategorien unter Standard-Laborbedingunggen ergab keine sichtbaren Abweichungen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Damit steht nun ein Tiermodell zur weiterführenden Analyse für die Somatostatin-Forschung bereit: In endokrinologischen, elektrophysiologischen und verhaltens-biologischen Experimenten ist nun eine unmittelbare Korrelation selektiv mit dem Somatostatin-Peptid bzw. mit den Rezeptoren 3 und 4 aber auch in Kombination der Ausfallmutationen nach entsprechenden Kreuzungen möglich.

Untersuchungen zur Reparatur und Mutagenität oxidativer DNA-Schäden in vivo und deren Bedeutung für die Kanzerogenese

Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung, welche Rolle endogen gebildete oxidative DNA-Modifikationen bei der Kanzerogenese spielen. Dazu wurden Cockayne Syndrom B-knockout-Mäuse (Csb-/-), 8-Hydroxyguanin-DNA-Glykosylase-knockout-Mäuse (Ogg1-/-) und Csb-/-/Ogg1-/- Mäuse generiert, die das bakterielle lacI-Gen (Big Blue®) tragen und somit für in vivo Mutationstests eingesetzt werden können. Die Ergebnisse zeigen, dass es in den Lebern der Ogg1-/- Mäuse zu einem 2,1-fachen und in Csb-/-/Ogg1-/- Mäusen zu einem statistisch signifikanten 3,3-fachen Anstieg der Mutationsfrequenz kommt. Die gefundene Erhöhung der Mutationsfrequenz war vor allem auf eine Erhöhung der G:C zu T:A Transversionen zurückzuführen, die typischerweise aus nicht repariertem 8 Hydroxyguanin (8-oxoG) entstehen. Aus mechanistischer Sicht verdeutlichen die Ergebnisse, dass OGG1 das primäre Abwehrsystem gegen oxidative DNA-Modifikationen darstellt und dass das CSB-Protein einen Ausfall von OGG1, selbst in nicht transkribierter DNA, teilweise kompensieren kann. Aus der Korrelation der gefundenen oxidativen DNA-Schäden - bestimmt mittels Alkalischer Elution und der bakteriellen Formamidopyrimidin-DNA-Glykosylase (Fpg-Protein) - mit der Mutationsfrequenz konnte abgeleitet werden, dass bereits weniger als 0,2 Fpg-sensitive DNA-Modifikationen pro 1 Million Basenpaare ausreichen, die spontane Mutationsfrequenz in vivo zu verdoppeln. Zur Untersuchung, welche Rolle die erhöhte Mutationsfrequenz bei der Krebsentstehung spielt, wurden Csb-/-/Ogg1-/- und Wildtyp-Mäuse mit dem Peroxisomenproliferator und spezifischem Leberpromotor WY-14,643 behandelt um spontan initiierte Hepatozyten zur Proliferation anzuregen. Als Endpunkt einer malignen Entartung wurde das Auftreten von Glucose-6-Phosphatase positiven und negativen Läsionen beobachtet. Es zeigte sich, dass Csb-/-/Ogg1-/- Mäuse signifikant mehr enzymveränderte Läsionen in ihren Lebern aufwiesen, als die Wildtyp-Kontrollen. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass endogen gebildete oxidative DNA-Modifikationen und daraus resultierende Mutationen grundsätzlich einen erheblichen Anteil zur hohen spontanen Krebsinzidenz in der Bevölkerung leisten könnten.

Conditional and transgenic mouse models as tools to study the role of TGFbeta, BMP signaling in skeletal development

Die TGFbeta/BMP Signaltransduktionskaskade ist wichtig für viele Entwicklungsprozesse fast aller embryonaler sowie extraembryonaler Gewebe und sie ist ebenso essentiell bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im adulten Organismus. In vielen Mausmodellen und Zellkulturversuchen wurde gezeigt, dass Liganden dieses Signalweges in verschiedene Stadien der Knorpel- und Knochenentwicklung involviert sind. BMPs sind beispielsweise maßgeblich an der frühen Kondensation und Bildung des Knorpels und später an Proliferation und Hypertrophie der Chondrozyten beteiligt. BMPs können ektopisch Knochenbildung auslösen und das Expressionsmuster der Liganden und spezifischen Rezeptoren in der Wachstumsfuge lässt auf eine wichtige Rolle der BMPs in der Wachstumsfuge schließen. Der gezielte knock out der BMP-Rezeptoren Bmpr1a und Bmpr1b in proliferierenden Chondrozyten führt zur Ausbildung einer generellen Chondrodysplasie. Smad1, Smad5 und Smad8 sind die Mediatoren der BMP-Signalkaskade. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle und Funktion der Smad1- und Smad5-Proteine in der Wachstumsfuge untersucht werden. Hierzu wurden konditionale Smad1-knock out-Mäuse mit einer transgenen Mauslinie gekreuzt, die die Cre-Rekombinase spezifisch in proliferierenden Chondrozyten exprimiert. Diese Mäuse wurden mit und ohne heterozygotem Smad5-Hintergrund charakterisiert. Bei einem knock out von Smad1 allein konnte ein leichte Verkürzung der Wachstumsfuge beobachtet werden, wobei prähypertrophe und hypertrophe Zone gleichermaßen betroffen waren. Dieser Phänotyp war verstärkt in Mäusen mit zusätzlichem heterozygotem Smad5-Hintergrund. Eine Verringerung der Proliferationsrate konnte zusammen mit einer verminderten Ihh-Expression nachgewiesen werden. Zusätzlich konnte anhand von Röntgenaufnahmen eine Dysorganisation der nasalen Region und ein fehlendes nasales Septum beobachtet werden. Produktion und Mineralisation der extrazellulären Matrix waren nicht beeinträchtigt. Um die Rolle der BMP- und TGFbeta-Signalkaskaden während der endochondralen Ossifikation zu vergleichen, wurden transgene Mäuse generiert, in denen die TGFbeta-Signalkaskade spezifisch in proliferierenden Chondrozyten gestört war. Zwei Mauslinien, die ähnliche Phänotypen zeigten, wurden untersucht. Esl1 ist ein TGFbeta-bindendes Protein, von dem man annimmt, dass es die TGFbeta-Signalkaskade inhibieren kann. Esl1-knock out-Mäuse sind kleiner als Wildtypmäuse und die Überexpression von Esl1 in proliferierenden Chondrozyten führt zu einer Verlängerung der Wachstumsfuge und einer verstärkten Proliferationsrate. Knorpelmarker, wie Col2a1 und Sox9 sind in diesen Mäusen herunterreguliert, während Col10a1 und Ihh als Marker für die hypertrophe und prähypertrophe Zone herunterreguliert waren. Dies führt zu der Annahme, dass mehr Zellen in die terminale Differenzierung eintreten. Bei transgenen Mäusen, in denen ein dominant-negativer (dn) TGFbeta-Rezeptor in proliferierenden Chondrozyten überexprimiert wurde, konnte eine verlängerte prähypertrophe Zone, eine erhöhte Ihh-Expression, sowie eine verstärkte Proliferationsrate beobachtet werden. Zusätzlich konnte in homozygoten Tieren ein craniofacialer Phänotyp beschrieben werden, der zu Problemen bei der Nahrungsaufnahme und damit zu einer starken Wachstumsbeeinträchtigung führte. Die BMP- und TGFbeta-Signalkaskaden haben möglicherweise antagonistische Effekte in der Wachstumsfuge. Während der Ausfall von BMP in proliferierenden Chondrozyten aufgrund einer gesunkenen Proliferationsrate zu einer Verkürzung der Wachstumsfuge führte, kann man in Mäusen mit einer Störung der TGFbeta-Signalkaskade eine verstärkte Proliferation in einer daher verlängerten Wachstumsfuge beobachten. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Generation einer transgenen Mauslinie, die die Cre-Rekombinase spezifisch in hypertrophen Chondrozyten exprimiert. Promoterstudien mit transgenen Mäusen weisen darauf hin, dass ein putatives AP1-Element, etwa 4 kb vor dem ersten Exon des Col10a1 gelegen, wichtig für die spezifische Expression in hypertrophen Chondrozyten ist. Ein Konstrukt, dass vier Kopien dieses Elements und den basalen Promoter enthält, wurde benutzt, um die Cre-Rekombinase spezifisch zu exprimieren. Diese Mauslinie befindet sich in der Testphase und erste Daten deuten auf eine spezifische Expression der Cre-Rekombinase in hypertrophen Chondrozyten hin.

Einfluss von Resveratrol auf oxidative DNA-Schäden und Mutagenese in vivo

Oxidative DNA-Basenmodifikationen, wie 7,8-Dihydro-8-oxoguanin (8-oxoG), werden endogen in allen Zellen gebildet. Die beobachtbaren Spiegel ergeben sich aus dem Gleichgewicht zwischen der Bildung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), sowie der gleichzeitigen Reparatur der DNA-Schäden. Durch ihr hohes mutagenes Potential, tragen oxidative DNA-Basenmodifikationen zur spontanen Mutationsrate bei. Der Ausfall wichtiger DNA-Reparaturmechanismen führt in Ogg1(-/-)Csb(-/-)-Knockout-Mäusen zu einem Anstieg von 8 oxoG und der spontanen Mutationsrate.rnIn dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die basalen Spiegel an oxidativen Basenmodifikationen und die spontanen Mutationsraten in vivo durch die orale Gabe von Resveratrol moduliert werden können. Resveratrol ist ein Pflanzeninhaltsstoff (u.a. aus Rotwein) mit einer Vielzahl von Wirkungen, der bereits in zahlreichen Studien ein chemopräventives Potential gezeigt hat und antioxidativ wirkt.rnAn verschiedenen Mausgenotypen wurden zum einen eine Kurzzeit-Behandlung (7 Tage mit 100 mg/kg per Gavage) und zum anderen eine Langzeit-Behandlung (3-9 Monate mit 0,04% ad libitum) mit Resveratrol durchgeführt. Die oxidativen DNA Schäden wurden in primären Maushepatozyten mit Hilfe einer modifizierten Alkalischen Elution, mit der bakteriellen Formamidopyrimidin-DNA Glykosylase als Sonde, bestimmt. Zur Analyse der Mutationsrate wurde der BigBlue® Mutationsassay mit anschließender Sequenzierung der Mutationen verwendet.rnDie Ergebnisse zeigen, dass die Kurzzeit- und die Langzeit-Behandlung mit Resveratrol die basalen Spiegel oxidativer DNA-Basenmodifikationen senken. Die Reduktion ist jeweils wesentlich ausgeprägter in den reparaturdefizienten Ogg1(-/-)Csb(-/-)-Mäusen zu erkennen. Auch die spontane Mutationsrate wird durch eine mehrmonatige Behandlung mit Resveratrol um ungefähr 20-30% reduziert.rnAnschließende mechanistische Untersuchungen zeigten, dass dieser Schutz wahrscheinlich auf einer Induktion der antioxidativen Schutzmechanismen begründet ist. So wurde gefunden, dass primäre Hepatozyten aus mit Resveratrol behandelten Mäusen wesentlich besser gegen exogen herbeigeführten oxidativen Stress geschützt sind, als Hepatozyten von unbehandelten Tieren. Ein weiterer Hinweis ist die Hochregulation der mRNA-Spiegel von verschiedenen antioxidativen Schutzenzymen, wie Superoxiddismutase 1 / 2, Hämoxygenase 1, Glutathionperoxidase 1, nach der Gabe von Resveratrol in Mäuselebern. Außerdem sind die oxidativen Markermutationen (GC->TA-Transversionen) stärker von der Reduktion der spontanen Mutationsrate betroffen, als andere Mutationen (z.B. GC->AT-Transitionen).rnDie Ergebnisse zeigen erstmalig, dass spontane Mutationen in vivo durch Fremdstoffe in der Nahrung reduziert werden können. Im Falle von Resveratrol wird diese Reduktion wahrscheinlich durch eine Stimulation der antioxidativen Schutzmechanismen ausgelöst.rn

Verfügbarkeit intralogistischer Systeme

Bei der Entwicklung und Auslegung komplexer Materialflusssysteme bilden heutzutage die Erreichung einer hohen Leistungsfähigkeit bei vergleichsweise niedrigen Kosten und einem hohen Servicegrad die maßgeblichen Zielkriterien. In zweiter Reihe eng damit verbunden ist der Kennwert Verfügbarkeit, der das Verhältnis zwischen der Ausfall- und der theoretischen Nutzungszeit dieser Systeme beschreibt. Der Kennwert Verfügbarkeit wird für technische Systeme allgemein in einer Vielzahl unterschiedlicher Richtlinien und Normen definiert. Einige davon sind speziell auf den Bereich der Materialflusssysteme ausgerichtet und dokumentieren auch Berechnungsansätze für die Verfügbarkeit. Trotz dieser Anleitungen ist die Analyse und Bewertung von Verfügbarkeitskennwerten bei der Entwicklung und Inbetriebnahme von Materialflusssystemen wiederholt Gegenstand von Auseinandersetzungen zwischen Kunden und Lieferanten. Der vorliegende Beitrag analysiert diese Situation und skizziert Lösungsansätze.

Anlaufstrategien für Hochregallager bei Wiederinbetriebnahme

Mit den Mitteln der Simulation lässt sich nachweisen, dass der maximal realisierbare Durchsatz in Zeilenregallagern unter dem Regime der beiden üblichen Lagerbetriebsstrategien Querverteilung und FIFO nach Wiederinbetriebnahme einer vorübergehend ausgefallenen Regalgasse zunächst deutlich abfallen kann. Mit Hilfe theoretischer Betrachtungen zu der Verteilung von Lagereinheiten einer Sorte auf die einzelnen Lagergassen werden die sich ergebenden Verteilungsänderungen und damit die zugrunde liegenden Ursachen sowie die sich daraus abzuleitenden Zwangsfolgen für das Betriebsverhalten des Lagers dargestellt. Anhand der Ergebnisse von Simulationsexperimenten wird der Einfluss von Ausfalldauer und Sortimentsbreite auf die Folgen eines Gassenausfalls aufgezeigt und eine allgemeine These über mögliche Bedingungszusammenhänge formuliert. Eine Möglichkeit zur Verhinderung der beschriebenen negativen Ausfallfolgen stellt die Bestimmung einer entsprechenden Ersatz-Auslagerreihenfolge dar.

Dimensionierung elektronischer Komponenten in Flurförderzeugen – Untersuchung des Schädigungsverhaltens unter Laborbedingungen

Flurförderzeuge sind aufgrund ihrer Einsatzbedingungen und konstruktiven Merkmale besonderen Beanspruchungen ausgesetzt. Diese elektrischen, mechanischen und thermischen Beanspruchungen unterscheiden sich teilweise deutlich von denen anderer Fahrzeuge wie Personenwagen oder mobilen Baumaschinen. Um Auslegungs- und Dimensionierungsrichtlinien für die im Flurförderzeug verbauten elektronischen Komponenten zu erarbeiten, wurden an einem Schubmaststapler die auf ausgewählte Komponenten einwirkenden Beanspruchungen aufgezeichnet und umfangreich ausgewertet. In verschiedenen Prüfstandsuntersuchungen wurden die angenommenen Beanspruchungen unter Laborbedingungen nachgestellt, um das Verhalten der Elektronikkomponenten näher zu betrachten und Ausfallcharakteristiken, wie beispielsweise die Zusammenhänge zwischen Belastungshöhe und Belastungshäufigkeit bis zum Ausfall, abzuleiten.