Carbon-carbon bond formation : from transition metal catalysis to base-promoted homolytic aromatic substitution

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ.

Esi(+)-ms And Gc-ms Study Of The Hydrolysis Of N-azobenzyl Derivatives Of Chitosan.

New N-p-chloro-, N-p-bromo-, and N-p-nitrophenylazobenzylchitosan derivatives, as well as the corresponding azophenyl and azophenyl-p-sulfonic acids, were synthesized by coupling N-benzylvchitosan with aryl diazonium salts. The synthesized molecules were analyzed by UV-Vis, FT-IR, 1H-NMR and 15N-NMR spectroscopy. The capacity of copper chelation by these materials was studied by AAS. Chitosan and the derivatives were subjected to hydrolysis and the products were analyzed by ESI(+)-MS and GC-MS, confirming the formation of N-benzyl chitosan. Furthermore, the MS results indicate that a nucleophilic aromatic substitution (SnAr) reaction occurs under hydrolysis conditions, yielding chloroaniline from N-p-bromo-, and N-p-nitrophenylazo-benzylchitosan as well as bromoaniline from N-p-chloro-, and N-p-nitrophenylazobenzyl-chitosan.

Re-examination of the anion derivatives of isoflavones by radical fragmentation in negative electrospray ionization tandem mass spectrometry: experimental and computational studies

This paper reports theoretical and experimental studies of gas-phase fragmentation reactions of four naturally occurring isoflavones. The samples were analyzed in negative ion mode by direct infusion in ESI-QqQ, ESI-QqTOF and ESI-Orbitrap systems. The MS/MS and MS(n) spectra are in agreement with the fragmentation proposals and high-resolution analyses have confirmed the formulae for each ion observed. As expected, compounds with methoxyl aromatic substitution have showed a radical elimination of center dot CH(3) as the main fragmentation pathway. A second radical loss (center dot H) occurs as previously observed for compounds which exhibit a previous homolytic center dot CH(3) cleavage (radical anion) and involves radical resonance to stabilize the anion formed. However, in this study we suggest another mechanism for the formation of the main ions, on the basis of the enthalpies for each species. Compounds without methoxy substituent dissociate at the highest energies and exhibit the deprotonated molecule as the most intense ion. Finally, energy-resolved experiments were carried out to give more details about the gas-phase dissociation reaction of the isoflavones and the results are in agreement with the theoretical approaches. Copyright (C) 2011 John Wiley & Sons, Ltd.

A Computational Study of Tetrafluoro-[2.2]Cyclophanes

A computational study of the isomers of tetrafluorinated [2.2]cyclophanes persubstituted in one ring, namely F-4-[2.2]paracyclophane (4), F-4-anti-[2.2]metacyclophane (5a), F-4-syn-[2.2]metacyclophane (5b), and F-4-[2.2]metaparacyclophane (6a and 6b), was carried out. The effects of fluorination on the geometries, relative energies, local and global aromaticity, and strain energies of the bridges and rings were investigated. An analysis of the electron density by B3PW91/6-31+G(d,p), B3LYP/6-31+G(d,p), and MP2/6-31+G(d,p) was carried out using the natural bond orbitals (NBO), natural steric analysis (NSA), and atoms in molecules (AIM) methods. The analysis of frontier molecular orbitals (MOs) was also employed. The results indicated that the molecular structure of [2.2]paracyclophane is the most affected by the fluorination. Isodesmic reactions showed that the fluorinated rings are more strained than the nonfluorinated ones. The NICS, HOMA, and PDI criteria evidenced that the fluorination affects the aromaticity of both the fluorinated and the nonfluorinated rings. The NBO and NSA analyses gave an indication that the fluorination increases not only the number of through-space interactions but also their magnitude. The AIM analysis suggested that the through-space interactions are restricted to the F-4-[2.2]metacyclophanes. In addition, the atomic properties, computed over the atomic basins, shave evidence that not only the substitution, but also the position of the bridges could affect the atomic charges. the first atomic moments, and the atomic volumes.

Reações de 1,2-dicloro-4,5-dinitrobenzeno com aminas: monossubstituição de nitro e dissubstituição de cloro e nitro

1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene (DCDNB) reacts with primary and secondary amines, in acetonitrile, at room temperature, to give a monosubstituted nitro product with a yield of 85 to 95%. The chloro-nitro-disubstituted product is formed with excess amine under reflux. Piperidine, pyrroline, dimethylamine and methylamine were the most reactive reagents in both mono- and disubstitution.

Caracterización de la reactividad intrínseca de los halobencenos en el modelo conceptual de la teoría de funcionales de la densidad (TFD)

The aim of this paper is to study the family of halobenzenes for characterizing their intrinsic reactivity and in this way to establish a rational order of the intrinsic reactivity of this family of molecules in the electrophilic aromatic substitution. This study was carried out in the framework of Density Functional Theory which provides a global and local index that can be used in the characterization of the reactivity. This index is related to some concept derivatives of experimental chemistry, being a good approach to the characterization of halobenzenes.

Preparação de N-alquil derivados do 1-bromo-2,4-dinitrobenzeno e do 1-cloro-2-nitrobenzeno: Uma alternativa às aulas práticas de substituição nucleofílica aromática

Preparation of the title compounds are described as an alternative nucleophilic aromatic substitution for practices in the graduate laboratory. The low toxicity and disponibility of the reagents make a suitable procedure approach to experiments regarding this aromatic reaction.

Síntese de 5-nitro-isatina e 5-cloro-isatina a partir da isonitrosoacetanilida

This article describes the preparation of 5-nitroisatin and of 5-chloroisatin from isonitrosoacetanilide in a single step, using readily available and inexpensive reagents. These reactions require around 90 minutes and may be carried out as an undergraduate experiment, providing an opportunity to discuss the electrophilic aromatic substitution mechanism, as well as spectroscopic techniques for product identification.

Synthesis of geranylhydroquinone derivatives with potencial cytotoxic activity

Natural geranylhydroquinone 1 and geranyl-p-methoxyphenol 2 were prepared by Electrophilic Aromatic Substitution (EAS) reactions between geraniol and 1,4-hydroquinone or p-methoxyphenol respectively, using BF3∙Et2O as a catalyst. Furthermore, natural geranylquinone 3, geranyl-1,4-dimethoxyquinone 4 and the new geranyl-4-methoxyphenyl acetate 5 were obtained by chemical transformations of 1 and 2. The compounds were evaluated for their in vitro cytotoxicity activities against cultured human cancer cells of PC-3 human prostate cancer, MCF-7 and MDA-MB-231 breast carcinoma, and Dermal Human Fibroblasts DHF. IC50 values were in the µM range.

UM MÉTODO EFICIENTE PARA A OBTENÇÃO DE DERIVADOS DE 1-ALQUILAMINO-2,4-DINITROBENZENO E A REDUÇÃO REGIOSSELETIVA PARA A OBTENÇÃO DE DERIVADOS DE 1-ALQUILAMINO-2-AMINO-4-NITROBENZENO

Both primary and secondary amines react with 2,4-dinitrochlorobenzene to give derivatives of 1-alkylamino-2,4-dinitrobenzene. These compounds are important intermediates for the synthesis of a diverse range of products. The methodology reported in the present study involves either the room temperature reaction or heating at 70 °C in ethanol in the presence of triethylamine. This transformation occurs via a nucleophilic substitution reaction. The 1-alkylamino-2,4-dinitrobenzene derivatives were obtained in greater than 90% purified yield. The selective reduction of dinitro compounds is an important synthetic strategy for the synthesis of intermediates for dyes, pharmaceuticals and agrochemicals. The use of SnCl2 as a suspension in EtOAc is a promising method for the regio- and chemo-selective reduction of 1-alkylamino-2,4-dinitrobenzenes to 1-alkylamino-2-amino-4-nitrobenzenes. These products are useful intermediates in organic synthesis.

Synthesis of Chiral Benzimidazolylidenes from 1,10-Phenathrolines and 1,10-Phenathroline-2,9-dione /

A^-heterocyclic carbenes (NHCs) have become the focus of much interest as ancillary ligands for transition metal catalysts in recent years. Their structural variability and strong cy-donation properties have led to the preparation of demonstrably useful organometallic catalysts. Among the three general structural types of NHCs (imidazolylidenes, imidazolinylidenes, and benzimidazolylidenes), benzimidazolylidenes are the least investigated because of the limitation of current synthetic approaches. The preparation of chiral analogues is even more challenging. Previously, our group has demonstrated an alternative approach to synthesizing benzimidazolylidenes with a tetracyclic framework in three steps from 1,10-phenanthroline. This thesis is focused on approaches to chiral benzimidazolylidenes derived from substituted 1,10-phenanthrolines. A key step in the preparation of these ligands involves a reduction of the pyridyl rings in 1,10-phenanthrolines. Chirality can be introduced to phenanthrolines before, during, or after the reduction as illustrated by three approaches: 1) de novo construction of the phenanthroline from chiral ketones with endo and exo faces to provide a degree of diastereoselectivity during subsequent reduction; 2) introduction of substituents into the 2- and 2,9- position of phenanthroline by nucleophilic aromatic substitution, followed by a reduction-resolution sequence; and 3) use of the protected octahydrophenanthroline as a substrate for chiral induction a to nitrogen.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

Mutagenicity of New Lead Compounds to Treat Sickle Cell Disease Symptoms in a Salmonella/Microsome Assay

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Re-examination of the anion derivatives of isoflavones by radical fragmentation in negative electrospray ionization tandem mass spectrometry: experimental and computational studies

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Estudo e transformação química de biopolímeros a base de quitina e quitosana para preparação de materiais com diversas propriedades

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)