Ansiedade e desempenho: uma análise experimental

A ansiedade é um dos conceitos mais importantes dentro da Psicologia. Uma grande quantidade de trabalhos experimentais tratando sobre os efeitos da ansiedade-de-teste, tem sido conduzida. A discussão sobre ansiedade-de-teste e sua relação com o desempenho acadêmico deve ser precedida por uma elucidação do conceito de ansiedade. Este conceito tem sido interpretado de diferentes formas pelas várias escolas de pensamento na Psicologia e Filosofia. Os dois primeiros capítulos deste trabalho são dedicados à uma apresentação dos vários conceitos de ansiedade e de teorias que consideramos importantes que abordam o assunto. A seguir, passamos a descrever a análise experimental que foi realizada com o objetivo de detectar os efeitos da ansiedade-de-teste no desempenho e verificar os resultados da manipulação da variável tempo limitado e da magnitude do "stress", na relação estudada. Grande parte da literatura sobre ansiedade tem sublinhado que a influência desta sobre o comportamento é bastante complexa. A pesquisa aqui reportada se baseia nas investigações de Spielberger que focalizam a relação entre o desempenho do estudante e seu nível de ansiedade. Como Spielberger, julgamos ser necessário controlar as variáveis dificuldade da tarefa e inteligência dos sujeitos. Com base nos resultados encontrados, concluímos que uma série de outros aspectos devem ser considerados, tais como elaboração da prova, matéria envolvida, experiências anteriores dos alunos, imagem do professor etc. Busca-se conhecer a natureza da ansiedade-de-teste e encontrar formas efetivas para controlar este tipo específico de ansiedade, de maneira a aparelhar melhor os alunos para lidarem com ele. É necessário também que os educadores tomem conhecimento das características e implicações da ansiedade-de-teste, de forma que sejam capazes de tirar partido dela e consigam minimizar seus efeitos negativos no processo ensino-aprendizagem.

Nicotina e/ou estresse por contenção durante a adolescência de camundongos: efeitos em comportamentos de ansiedade, sociabilidade e comportamentos associados à depressão

Há um extenso número de evidências apontando para o estresse como tendo um papel crítico na iniciação, manutenção e relapso após a retirada, do hábito do tabagismo. De modo geral, adolescentes são mais sensíveis aos efeitos no sistema nervoso central de ambos estresse e nicotina, principal componente psicoativo do cigarro. No entanto, há uma escassez de estudos em neurobiologia básica que avaliem as possíveis interações entre os efeitos no sistema nervoso central entre nicotina e estresse nesta idade. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da exposição à nicotina e estresse durante a adolescência de camundongos em comportamentos sociais e comportamentos associados a ansiedade e depressão. Para este estudo utilizamos camundongos Suíços de ambos os sexos. A partir do 30 dia pós-natal (PN) camundongos foram expostos à nicotina (até PN40) e/ou estresse (até PN38 para os animais avaliados em PN39-40 e PN40 para os animais avaliados nas outras idades). Desta forma, utilizamos quatro grupos experimentais: 1) Exposição concomitante de solução de nicotina (diluida na água potável, 50g/ml) e estresse por contenção (1h/dia); 2) Exposição somente à nicotina via oral; 3) Exposição somente ao estresse por contenção; 4) Grupo controle. Para a avaliação comportamental utilizamos: o teste do labirinto em cruz elevado (LCE), o teste de abordagem social de três câmaras (TS) e o teste do nado forçado (FST). Cada animal foi avaliado nos três testes, em um entre três momentos: ao final do período de exposição (PN39/40), após um curto período a partir do término da exposição (PN44/45) ou na vida adulta (PN69/70). A exposição ao estresse promoveu menor ganho de massa corporal durante a adolescência, sendo o consumo de nicotina incapaz de alterar este parâmetro. Além disso, o estresse não afetou o consumo da solução de nicotina. Nosso modelo não foi capaz de alterar os parâmetros de ansiedade avaliados pelo teste do LCE. Entretanto, a exposição de estresse em concomitância com nicotina gerou hiperatividade ao final do período de exposição em ambos os sexos. Na avaliação do TS e do FST observamos alterações significativas somente após período de retirada. Após um curto período de abstinência pela nicotina, fêmeas apresentaram aumento do comportamento associado à depressão, tendo este efeito sido revertido pela exposição concomitante ao estresse. De forma contrária, na mesma idade, somente a exposição combinada promoveu aumento do comportamento associado à depressão em machos. Além disso, nossos resultados sugerem um aumento de sociabilidade no grupo submetido a exposição combinada após longo período de interrupção da exposição durante a vida adulta. O presente trabalho fornece evidências experimentais que indicam que nicotina e estresse interagem durante a adolescência resultando em alterações na resposta emocional durante o período de exposição e tardiamente, após a sua interrupção causando alterações que perduram até o início da vida adulta.

Associação entre eventos de vida, ansiedade e depressão e a doença periodontal

Este foi um estudo de caso controle desenvolvido para avaliar a associação entre eventos de vida, ansiedade e depressão com a doença periodontal avançada. No grupo caso, participaram 96 indivíduos entre 35 e 60 anos, de ambos os sexos e com doença periodontal avançada; no grupo controle, participaram 69 sujeitos da mesma faixa etária, de ambos os sexos e sem histórico de periodontite. Cada participante respondeu um questionário sobre história médica e odontológica, condições socioeconômicas e hábitos comportamentais. Após este momento, passaram por exame clínico realizado por um único examinador calibrado e responderam quatro testes de avaliação psicológica, auxiliados por um estudante de psicologia: Escala de Eventos Vitais, Inventário de Ansiedade de Beck, Inventário de Ansiedade Traço/Estado e Inventário de Depressão de Beck. A média final dos parâmetros clínicos de profundidade de sondagem e nível clínico de inserção foram de 3,44 e 4,01, no grupo caso e de 1,96 e 0,95, no grupo controle. Confirmou-se associação positiva da doença periodontal avançada com a idade, o gênero masculino, o fumo e o grau de escolaridade. Os resultados demonstraram que não houve diferenças significativas nas médias dos eventos de vida, dos sintomas de ansiedade, do traço e estado de ansiedade, bem como dos sintomas de depressão, entre os grupos caso e controle. Quando comparados apenas os indivíduos não-fumantes, as diferenças permaneceram sem significância. Cabe destacar a alta consistência interna das escalas de avaliação, a correlação positivas entre as escalas de ansiedade entre si e a correlação dos sintomas de ansiedade com os de depressão. Pode-se concluir, com a metodologia aplicada, que não houve associação significativa dos fatores psicossociais, avaliados através das escalas psicométricas, com a doença periodontal avançada.

O efeito do desempenho de um papel de ajuda na ansiedade de falar em público: um estudo experimental

O objetivo principal desta pesquisa foi testar o ”princípio da pessoa que ajuda”, fenômeno que ressalta os benefícios que recebemos quando ajudamos alguém. Para a consecução desse objetivo, sujeitos com alta ansiedade de falar em público desempenharam um papel de ajuda: serviram de "terapeutas comportamentais" para outros sujeitos com alta ansiedade de falar. Depois de selecionado, os sujeitos -de alta ansiedade de falar em público -foram distribuídos por estes quatro grupos experimentais: (1) grupo cujos sujeitos aprenderam, com terapeutas, técnicas comportamentais para a redução da ansiedade de falar, e, posteriormente, ensinaram essas técnicas a outros sujeitos; (2) grupo em que os sujeitos aprenderam, com os terapeutas, as técnicas para a redução da ansiedade de falar, mas não as ensinaram a outros sujeitos; (3) grupo que aprendeu as técnicas com os sujeitos do grupo 1; (4) grupo cujos sujeitos apenas participaram do pré e pós-testes. Previu-se que os sujeitos do grupo 1 apresenta riam maior redução da ansiedade de falar do que os sujeitos do grupo 2, porque aqueles exerceriam um papel de ajuda. Porém, os testes estatísticos indicaram que a hipótese substantiva foi rejeitada: o grupo 1 não teve a sua ansiedade significativamente mais reduzida do que o grupo 2, embora os grupos que receberam o programa de tratamento para a ansiedade de falar (grupos 1, 2 e 3) tenham melhorado significativamente mais do que o grupo 4. São discutidas possíveis explicações para esses resultados e feitas sugestões para novas pesquisas.

FXBus: uma aplicação móvel para combater a ansiedade de perder o autocarro

Os utilizadores de transportes públicos enfrentam dificuldades no seu dia-a-dia quando usam o autocarro para deslocar-se. Essas dificuldades passam por atrasos pessoais, por enganos na consulta dos horários das carreiras, entre outros, resultando na perda do autocarro. Este trabalho consistiu no desenvolvimento de uma aplicação móvel para a plataforma Android, tendo como principal objectivo fornecer ao utilizador uma ferramenta leve, rápida e útil para utilizar quando se encontra em movimento. O público-alvo desta aplicação são os utilizadores de transportes públicos da empresa Horários do Funchal, que necessitam de realizar deslocações frequentes, e não têm acesso constante à internet, dentro e fora de casa. Realizou-se uma pesquisa, através de um inquérito divulgado nas redes sociais, aos utilizadores de transportes públicos e, posteriormente, utilizou-se essa pesquisa no processo de brainstorming para construir as ideias para as funcionalidades da aplicação. Também se pesquisaram por outras aplicações com objectivos semelhantes e compararam-se essas com a aplicação desta dissertação. Posteriormente, implementou-se o primeiro protótipo e realizaram-se mais testes com novos utilizadores, que usaram a aplicação no seu dia-a-dia. Após se terem corregido os erros encontrados pelos utilizadores na aplicação, lançou-se uma versão beta online no mercado da Google Play. Os resultados obtidos com esta aplicação comprovam não só que existe a necessidade de uma aplicação destas no mercado, mas também permitiram ainda recolher dados sobre melhoramentos que podem ser feitos na mesma. Ao desenvolver esta aplicação pôde-se compreender as necessidades e as limitações que são impostas pelo cliente, como também colocar em prática os conhecimentos adquiridos ao longo do curso.

A intensificação do comportamento tipo ansiedade induzido por cafeína em Daniorerio(zebrafish) é prevenida pelo tratamento com α-Tocoferol e L-NAME

O crescente consumo de bebidas com elevado teor de cafeína pode resultar no aparecimento de sintomas provenientes do transtorno de ansiedade induzida por essa droga. Atualmente, tem-se utilizado a cafeína como um indutor farmacológico do comportamento tipo ansiedade e essa indução pode facilitar a melhor compreensão da relação entre alterações comportamentais e os mecanismos de ação envolvidos nesse efeito, portanto o presente trabalho propôs que a via nitrérgica poderia ser um mecanismo chave para explicar os efeitos comportamentais produzidos pela cafeína e que esses efeitos poderiam ser revertidos por um antioxidante, logo, no presente trabalho nós tivemos como objetivo avaliar o possível efeito do L-NAME e do α-tocoferol no comportamento tipo ansiedade ampliado pela cafeína nos testes de preferência claro/escuro (PCE) e distribuição vertical eliciada pela novidade (DVN) em Daniorerio. Foram utilizados peixes da espécie Daniorerio(n=178) subdivididos nos seguintes grupos experimentais: SAL – salina 0,9%; CAF – cafeína 100 mg/kg; DMSO – dimetilsulfóxido 0,1%; L-NAME - (N -Nitro-L-arginina-metil éster hidrocloreto) 10 mg/kg; TF – α-tocoferol 1 mg/kg (receberam apenas uma injeção por i.p); SAL + SAL; DMSO + SAL; SAL + CAF; L-NAME + SAL; L-NAME +CAF; TF + CAF (receberam duas injeções seguidas, uma injeção de cada substância na forma de cotratamento, por i.p). Os animais foram submetidos ao teste de preferência claro/escuro e de distribuição vertical eliciada pela novidade. Todos os testes foram filmados e os vídeos foram avaliados utilizando o X-PLO-RAT. Os dados foram expressos em média ± erro padrão. Foi aplicado o teste de normalidade utilizando o teste Shapiro-Wilk e o teste paramétrico ANOVA de uma via com pós-teste Tukey, considerando significativos valores com p<0,05. Nós demonstramos que o α-tocoferol na dose de 1 mg/kg reverteu todos os parâmetros do comportamento tipo ansiedade ampliado pela cafeína nos testes de PCE e do DVN e esse efeito foi semelhante ao observado quando administrado um inibidor da enzima óxido nítrico sintase (NOS), L-NAME. Portanto, o presente trabalho demonstrou pela primeira vez que o efeito comportamental ampliado pela cafeína no teste escotáxico e no DVN pode ser modulado pelo sistema nitrérgico e que o α-tocoferol reverte esse efeito comportamental induzido pela cafeína de forma total.

DESEMPENHO EM TESTES DE ATENÇÃO VISUAL E INTERFERÊNCIA DE ESTÍMULOS AUDITIVOS DE MOVIMENTO EM INDIVÍDUOS COM E SEM MEDO DE ALTURA

Desordens da ansiedade, especialmente a agorafobia e a desordem do pânico foram associadas a anormalidades das funções vestibulares. Evidências de que o controle do equilíbrio pode exigir habilidades atencionais também foram relatadas. Utilizando o medo de altura como modelo clínico onde sintomas ansiosos coexistem com anormalidades com a percepção espacial e controle do equilíbrio, este estudo investigou o desempenho em testes de atenção visual em voluntários normais com altos e baixos escores obtidos do Questionário de Acrofobia. O teste de rastreio visual foi realizado em 30 indivíduos (15 em cada grupo) enquanto ouviam dois tipos diferentes de estímulos auditivos. Na condição volume um som de 900 Hz era apresentado em ambos ouvidos durante 2 segundos seguidos de mais 2 segundos de silêncio. Na condição balanço , o mesmo som era apresentado durante 2 segundos ao ouvido direito seguido por 2 segundos ao ouvido esquerdo. Estímulos auditivos de movimento provocaram maior desconforto em ambos os grupos, mas nos indivíduos com maiores escores de acrofobia estes estímulos foram associados a um pior desempenho no teste visual. Embora muito limitado pela amostra experimental, este estudo sugere que o medo de altura pode estar associado à dependência visual para manutenção do equilíbrio e que poderia piorar o desempenho nos testes visuais devido à competição dos recursos neuro-cognitivos. Implicações experimentais e clínicas destes achados preliminares exigem outras pesquisas.

DESEMPENHO EM TESTES DE ATENÇÃO VISUAL E INTERFERÊNCIA DE ESTÍMULOS AUDITIVOS DE MOVIMENTO EM INDIVÍDUOS COM E SEM MEDO DE ALTURA

Desordens da ansiedade, especialmente a agorafobia e a desordem do pânico foram associadas a anormalidades das funções vestibulares. Evidências de que o controle do equilíbrio pode exigir habilidades atencionais também foram relatadas. Utilizando o medo de altura como modelo clínico onde sintomas ansiosos coexistem com anormalidades com a percepção espacial e controle do equilíbrio, este estudo investigou o desempenho em testes de atenção visual em voluntários normais com altos e baixos escores obtidos do Questionário de Acrofobia. O teste de rastreio visual foi realizado em 30 indivíduos (15 em cada grupo) enquanto ouviam dois tipos diferentes de estímulos auditivos. Na condição volume um som de 900 Hz era apresentado em ambos ouvidos durante 2 segundos seguidos de mais 2 segundos de silêncio. Na condição balanço , o mesmo som era apresentado durante 2 segundos ao ouvido direito seguido por 2 segundos ao ouvido esquerdo. Estímulos auditivos de movimento provocaram maior desconforto em ambos os grupos, mas nos indivíduos com maiores escores de acrofobia estes estímulos foram associados a um pior desempenho no teste visual. Embora muito limitado pela amostra experimental, este estudo sugere que o medo de altura pode estar associado à dependência visual para manutenção do equilíbrio e que poderia piorar o desempenho nos testes visuais devido à competição dos recursos neuro-cognitivos. Implicações experimentais e clínicas destes achados preliminares exigem outras pesquisas.

Contágio emocional de ansiedade encarregado de educação/criança em odontopediatria

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CORRELAÇÃO ENTRE ANSIEDADE E O DESEMPENHO EM ATENÇÃO CONCENTRADA: UM ESTUDO PSICOFISIOLÓGICO

A influência de traços e sintomas ansiosos sobre o desempenho em tarefas atencionais de dificuldade crescente foi avaliada em 33 participantes de ambos os sexos (18 à 59 anos de idade). O experimento foi constituído de 3 blocos, em que a tarefa proposta consistia na identificação de grupos de uma, duas e três letras. Metade dos sujeitos realizou os testes na seqüência direta e os demais, na seqüência invertida. Os resultados dos três blocos foram correlacionados com os escores das escalas de ansiedade traço e estado de Spielberger. A análise dos dados baseou-se nos tempos médios de reação e no número de respostas válidas para uma, duas e três letras. Os resultados indicaram que os tempos de resposta foram maiores na medida em que a dificuldade da tarefa aumentava. Os resultados mostraram uma tendência à correlação negativa entre os escores das escalas de ansiedade e os tempos de reação em todos os tipos de tarefa. Estes resultados sugerem que a inclusão de avaliações de ansiedade em estudos psicofísicos que envolvam testes de atenção, pode ser útil no controle da variabilidade dos resultados.

EFEITOS DOS ÓLEOS ESSENCIAIS DE ALECRIM (Rosmarinus officinalis) E PETITGRAIN (Citrus aurantium L.) EM MODELOS COMPORTAMENTAIS DE ATIVIDADE MOTORA, DEPRESSÃO, ANSIEDADE E APRENDIZADO EM RATOS

Apesar de várias evidências do potencial terapêutico dos óleos essenciais em diversas patologias, inclusive em transtornos mentais, os estudos científicos que comprovam esse potencial ainda são escassos. O objetivo deste trabalho foi investigar e comparar de forma sistemática os efeitos dos óleos essenciais de alecrim (Rosmarinus officinalis) e petitgrain (Citrus aurantium L.) em modelos animais com ratos nos seguintes parâmetros: atividade motora, depressão, ansiedade e aprendizado. Método: foram utilizados 297 ratos em todo o estudo, sendo: 54 no piloto 1; 66 no piloto 2; 36 no campo aberto; 36 na esquiva discriminativa; 36 no teste de enterrar esferas; 33 na natação forçada e 36 no experimento de aprendizagem. Os principais resultados revelaram que: ratos tratados com 100mg/kg (i.p.) de óleo essencial de alecrim não apresentaram diferença na atividade motora avaliada em campo aberto (p=0.213 teste de Mann-Whitney), tampouco na aprendizagem da resposta de pressão à barra em caixa de Skinner (p=0.098 teste de Mann-Whitney), comparados aos ratos controles que receberam salina 0,9% (1 mL/kg), porém esse mesmo tratamento foi efetivo em modelos de depressão (p=0.006 teste de Mann-Whitney) e ansiedade (teste de esconder esferas - p=0.003 ANOVA). No que diz respeito ao óleo essencial de petitgrain administrado em ratos na dose de 30mg/kg (i.p.), não observou-se diferença na atividade motora (p=0.795 teste de Mann-Whitney), contudo obteve-se efeito ansiolítico (teste de esconder esferas - p=0.028 ANOVA) e antidepressivo (p=0.001 teste de Mann-Whitney) em relação ao controle. Ademais, o óleo de petitgrain proporcionou uma melhora na aprendizagem (p=0.002 teste de Mann-Whitney) se comparado com os animais do grupo controle e os animais tratados com alecrim. Dessa forma podemos concluir que ambos os óleos estudados (alecrim e petitgrain) apresentaram atividades ansiolítica e antidepressiva nos testes realizados e apenas o óleo de petitgrain produziu efeitos na aprendizagem dos animais.

DESEMPENHO EM TESTES DE ATENÇÃO VISUAL E INTERFERÊNCIA DE ESTÍMULOS AUDITIVOS DE MOVIMENTO EM INDIVÍDUOS COM E SEM MEDO DE ALTURA

Desordens da ansiedade, especialmente a agorafobia e a desordem do pânico foram associadas a anormalidades das funções vestibulares. Evidências de que o controle do equilíbrio pode exigir habilidades atencionais também foram relatadas. Utilizando o medo de altura como modelo clínico onde sintomas ansiosos coexistem com anormalidades com a percepção espacial e controle do equilíbrio, este estudo investigou o desempenho em testes de atenção visual em voluntários normais com altos e baixos escores obtidos do Questionário de Acrofobia. O teste de rastreio visual foi realizado em 30 indivíduos (15 em cada grupo) enquanto ouviam dois tipos diferentes de estímulos auditivos. Na condição volume um som de 900 Hz era apresentado em ambos ouvidos durante 2 segundos seguidos de mais 2 segundos de silêncio. Na condição balanço , o mesmo som era apresentado durante 2 segundos ao ouvido direito seguido por 2 segundos ao ouvido esquerdo. Estímulos auditivos de movimento provocaram maior desconforto em ambos os grupos, mas nos indivíduos com maiores escores de acrofobia estes estímulos foram associados a um pior desempenho no teste visual. Embora muito limitado pela amostra experimental, este estudo sugere que o medo de altura pode estar associado à dependência visual para manutenção do equilíbrio e que poderia piorar o desempenho nos testes visuais devido à competição dos recursos neuro-cognitivos. Implicações experimentais e clínicas destes achados preliminares exigem outras pesquisas.

Avaliação dos efeitos da retirada do etanol em curto e longo prazo sobre respostas comportamentais relacionadas à ansiedade e sobre células imunorreativas para a serotonina no núcleo dorsal da Rafe em ratas

Ethanol withdrawn individuals present a wealth of signs and symptoms, some of them related with anxiety. To better understand brain areas involved in anxiety caused by ethanol abstinence, preclinical studies have been employing models of ethanol consumption followed by withdrawal in rodents submitted to behavioral tests of anxiety, such as the elevated plus-maze. The aim of this study was to investigate if short- or long-term ethanol withdrawal could alter both anxiety-related behaviors in the elevated plus-maze (EPM) and open field tests and the number of serotonin immunorreactive cels in the dorsal raphe nucleus, a midbrain area associated with anxiety. Female Wistar rats (90 days old) were submitted to increasing concentrations of ethanol (2% for 3 days, 4% for 3 days and 6% for 15 days) as the only source of liquid diet and the control group received water ad libitum. Both groups received food ad libitum. In the behavioral experiments, on 21st day of consumption, ethanol was substituted by water (withdrawal) and 72 h or 21 days after withdrawal animals were submitted to the EPM, where it was evaluated the percentage of time and entries in the open arms and the entries in the enclosed arms during 5 minutes. Twenty and four hours after testing in the EPM, animals were submitted to the open field test for 15 minutes, where the distance traveled by the animals was observed along this period. During the first 5 minutes, the distance traveled, entries and time spent in the center of the test were analyzed. In the immunohistochemistry study, animals were submitted to 21 days of consumption of ethanol followed or not by 72 hours and 21 days of withdrawal previously perfusion, brain tissue preparation and quantification of serotonin dyed cells in the dorsal and caudal portions in the dorsal raphe nucleus. Behavioral data showed that both short- and long-term ethanol withdrawals reduced the open arms exploration in the EPM. In the open field test there were no locomotor activity changes during the total 15 minutes; however, longterm ethanol withdrawal reduced the exploration in the center of the open field during the first 5 minutes. In the immunohistochemistry step, there were no differences, when short- and long-term withdrawn groups were compared with control group; nevertheless, the chronic consumption of ethanol decreased the number of serotonergic immunorreactive cells in the dorsal part of dorsal raphe nucleus. Taken together, results here obtained suggest that both short- and long-term ethanol withdrawals promoted an anxiogenic-like effect that was not related with changes in the serotonin immunorreactivity in the dorsal and caudal parts of the dorsal raphe nucleus.

Efeitos in vivo e in vitro de agonistas parciais do receptor NOP: implicações para o tratamento da ansiedade, depressão e mania

Introduction: This study aimed to investigate the effects of the two peptide NOP partial agonists (UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2) and the non peptide NOP partial agonist (AT-090) in the mouse emotional behavior as well as in the intracellular transduction pathways following the receptor binding. Methods: Male Swiss or CD-1 mice were used in this study together with NOP(+/+) and NOP(-/-) mice. The elevated plus maze (EPM) was used to evaluate the effects of compounds on anxiety-like behaviors. Diazepam and the NOP agonists, N/OFQ and Ro 65-6570, were used as positive controls in the EPM. NOP(+/+) and NOP(-/-) mice were used to evaluate the selectivity of those compounds that induced anxiolytic-like behaviors. The forced swim test (FST) was used to evaluate the effects of compounds on depressive-like behaviors. Nortriptyline and the NOP antagonists, UFP-101 and SB-612111, were used as positive controls in the FST. The effects of N/OFQ, UFP-101, SB-612111, UFP-113, [F/G]N/OFQ(1-13)NH2, and AT-090 were assessed in the methylphenidate-induced hyperlocomotion (MIH) test; in this assay valproate was used as positive control. The G protein and β-arrestin 2 transduction pathways of NOP receptor agonists (N/OFQ and Ro 65-6570), antagonist (UFP-101), and partial agonists (UFP-113, [F/G]N/OFQ(1-13)NH2, and AT-090) were also evaluated using an innovative assay that measures a bioluminescence resonance energy transfer process. For this, cell lines permanently co-expressing the NOP receptor coupled to luciferase (energy donor), and green fluorescent protein (energy acceptor) coupled to one of the effector proteins (G protein or β-arrestin 2) were used. Results: Diazepam (1 mg/kg), N/OFQ (1 nmol), Ro 65-6570 (0.1 mg/kg), and AT-090 (0.01 mg/kg) induced anxiolytic-like effect in mice in the EPM. The effects of Ro 65-6570 and AT-090 were selective to NOP receptor. UFP-113 (0.01-1 nmol) and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (0.1-3 nmol) were inactive in the EPM. In the FST, nortriptyline (30 mg/kg), UFP-101 (10 nmol), SB-612111 (10 mg/kg), UFP-113 (0.01 and 0.1 nmol), and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (0.3 and 1 nmol) induced antidepressant-like effects, while AT-090 (0.001-0.1 mg/kg) was inactive in this assay. The effects of UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 were selective to NOP receptor. Valproate (400 mg/kg) counteracted methylphenidate (MPH, 10 mg/kg)-induced hyperlocomotion in mice in the open field. N/OFQ (1 nmol), UFP-113 (0.01-0.1 nmol), and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (1 nmol) were also able to reduce the MPH-induced hyperlocomotion, without changing the locomotor activity per se. The effect of UFP-113 was selective to NOP receptor. The UFP-101 (10 nmol), SB-612111 (10 mg/kg), and AT-090 (0.001-0.03 mg/kg) did not change the hyperlocomotor effect of methylphenidate. In vitro, N/OFQ and Ro 65-6570 behaved as NOP full agonists for G-protein and β-arrestin 2 pathways. AT-090 behaved as NOP receptor partial agonist for both transduction pathways, while UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 behaved as partial agonists and antagonists of NOP receptor for NOP/G protein and NOP/β-arrestin 2, respectively. UFP-101 behaved as NOP receptor antagonist for both transduction pathways. Conclusion: NOP ligands producing same effects on NOP/G protein interaction (partial agonism), but with opposite effects on β-arrestin 2 recruitment (partial agonism vs antagonism), can promote different in vivo effects on anxiety and mood as it was observed in the behavioral tests. This work corroborates the potential of NOP receptor as an innovative pharmacological target for the treatment of emotional disorders.

Efeitos in vivo e in vitro de agonistas parciais do receptor NOP: implicações para o tratamento da ansiedade, depressão e mania

Introduction: This study aimed to investigate the effects of the two peptide NOP partial agonists (UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2) and the non peptide NOP partial agonist (AT-090) in the mouse emotional behavior as well as in the intracellular transduction pathways following the receptor binding. Methods: Male Swiss or CD-1 mice were used in this study together with NOP(+/+) and NOP(-/-) mice. The elevated plus maze (EPM) was used to evaluate the effects of compounds on anxiety-like behaviors. Diazepam and the NOP agonists, N/OFQ and Ro 65-6570, were used as positive controls in the EPM. NOP(+/+) and NOP(-/-) mice were used to evaluate the selectivity of those compounds that induced anxiolytic-like behaviors. The forced swim test (FST) was used to evaluate the effects of compounds on depressive-like behaviors. Nortriptyline and the NOP antagonists, UFP-101 and SB-612111, were used as positive controls in the FST. The effects of N/OFQ, UFP-101, SB-612111, UFP-113, [F/G]N/OFQ(1-13)NH2, and AT-090 were assessed in the methylphenidate-induced hyperlocomotion (MIH) test; in this assay valproate was used as positive control. The G protein and β-arrestin 2 transduction pathways of NOP receptor agonists (N/OFQ and Ro 65-6570), antagonist (UFP-101), and partial agonists (UFP-113, [F/G]N/OFQ(1-13)NH2, and AT-090) were also evaluated using an innovative assay that measures a bioluminescence resonance energy transfer process. For this, cell lines permanently co-expressing the NOP receptor coupled to luciferase (energy donor), and green fluorescent protein (energy acceptor) coupled to one of the effector proteins (G protein or β-arrestin 2) were used. Results: Diazepam (1 mg/kg), N/OFQ (1 nmol), Ro 65-6570 (0.1 mg/kg), and AT-090 (0.01 mg/kg) induced anxiolytic-like effect in mice in the EPM. The effects of Ro 65-6570 and AT-090 were selective to NOP receptor. UFP-113 (0.01-1 nmol) and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (0.1-3 nmol) were inactive in the EPM. In the FST, nortriptyline (30 mg/kg), UFP-101 (10 nmol), SB-612111 (10 mg/kg), UFP-113 (0.01 and 0.1 nmol), and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (0.3 and 1 nmol) induced antidepressant-like effects, while AT-090 (0.001-0.1 mg/kg) was inactive in this assay. The effects of UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 were selective to NOP receptor. Valproate (400 mg/kg) counteracted methylphenidate (MPH, 10 mg/kg)-induced hyperlocomotion in mice in the open field. N/OFQ (1 nmol), UFP-113 (0.01-0.1 nmol), and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 (1 nmol) were also able to reduce the MPH-induced hyperlocomotion, without changing the locomotor activity per se. The effect of UFP-113 was selective to NOP receptor. The UFP-101 (10 nmol), SB-612111 (10 mg/kg), and AT-090 (0.001-0.03 mg/kg) did not change the hyperlocomotor effect of methylphenidate. In vitro, N/OFQ and Ro 65-6570 behaved as NOP full agonists for G-protein and β-arrestin 2 pathways. AT-090 behaved as NOP receptor partial agonist for both transduction pathways, while UFP-113 and [F/G]N/OFQ(1-13)NH2 behaved as partial agonists and antagonists of NOP receptor for NOP/G protein and NOP/β-arrestin 2, respectively. UFP-101 behaved as NOP receptor antagonist for both transduction pathways. Conclusion: NOP ligands producing same effects on NOP/G protein interaction (partial agonism), but with opposite effects on β-arrestin 2 recruitment (partial agonism vs antagonism), can promote different in vivo effects on anxiety and mood as it was observed in the behavioral tests. This work corroborates the potential of NOP receptor as an innovative pharmacological target for the treatment of emotional disorders.