Análise das dosagens do fator de crescimento endotelial vascular no plasma e fluidos peritoneais de pacientes com câncer epitelial de ovário

A carcinogênese epitelial ovariana tem sido foco de estudos científicos em todo o mundo desenvolvido. A angiogênese tumoral ovariana é um processo multifatorial que resulta em vários produtos pró-angiogênicos. Entre eles, o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) é predominante. Os objetivos deste estudo foram relacionar as dosagens do VEGF dos fluidos peritoneais, do plasma periférico e do infundíbulo pélvico aos níveis de citorredução em pacientes operadas de adenocarcinoma epitelial de ovário (CEO); formular um modelo probabilístico de citorredução e utilizar estas dosagens para estimar a probabilidade do desfecho de citorredução. Além disto, foi criada uma nova variável chamada carga de VEGF. Pelo procedimento step-wise a citorredução foi melhor descrita pela carga de VEGF, mas faltou Normalidade aos resíduos, não sendo possível a adequação de um modelo matemático. Porém, a curva ROC, forneceu uma área sob a curva de 0,84, com sensibilidade de 71,4 % e especificidade variando de 69,5 a 73,9%. O ponto de corte ótimo foi 15,52 log de picograma de carga de VEGF. A odds-ratio (OR) calculada para citorredução ótima descrita pela carga de VEGF foi de 11 (IC= 2,59 ; 46,78). No grupo com estágio avançado (III e IV), a OR foi de 6 (IC= 1,15; 31,22). Apesar do pequeno número de casos, esta nova variável pode vir a ser um auxiliar na determinação de situações onde cirurgia citorredutora deixa de ser a pedra fundamental do tratamento primário do CEO e a indução quimioterápica passe a ter o principal papel na citorredução química antes da cirugia nestes casos.

A Tenascina-C e a sinalização celular na diferenciação tubulogênica endotelial

A matriz extracelular (MEC) é capaz de modular a adesão celular, induzindo processos de sinalização celular. No estado de aderência intermediária, induzido por proteínas matricelulares, as células tendem a se diferenciar, migrar e proliferar. A tenascina-C é uma proteína matricelular amplamente secretada em gliomas que está envolvida na proliferação e angiogênese tumoral. A MEC de gliomas, possui elevada incorporação de tenascina-C (TN-C), uma glicoproteína matricelular desadesiva que compete com a glicoproteína adesiva fibronectina (FN), desestabilizando os contatos focais e induzindo proliferação celular em gliomas. Neste trabalho nós nos propusemos a investigar o papel da TN-C tumoral no fenótipo angiogênico de células endoteliais. Recentemente em um trabalho publicado pelo nosso grupo observamos que as células endoteliais semeadas sobre matrizes de glioma (U373 MG) aderem menos e são deficientes na capacidade de formar tubos quando comparadas com àquelas plaqueadas sobre MEC de HUVECs. No entanto, neste trabalho, reproduzimos este fenótipo semeando as células endoteliais em suportes de TN-C /FN miméticos da composição da matriz tumoral nativa. Por western blotting, observamos um aumento na fosforilação em treonina 638 da proteína PKCα, um possível sítio inibitório, e um aumento na ativação de PKCδ. O efeito antagônico na regulação dessas isoformas de PKC foi demonstrado quando usamos inibidores seletivos de PKC α e δ e um ativador de PKCα (PMA). Observamos que quando tratamos as HUVECs plaqueadas sobre MEC de U373 com PMA, resgatamos a capacidade dessas células de formar tubos, o pré-tratamento dessas HUVECs com inibidor de PKC δ (rotlerina) resgatou parcialmente a capacidade tubulogênica dessas células. O pré-tratamento das HUVECs que foram semeadas sobre MEC da HUVEC (que formam tubos normalmente) com um inibidor de PKC α (RO320432) levou a diminuição da capacidade tubulogênica. Além disso, esta matriz também induz ativação de ERK e AKT. Investigamos também se o bloqueio dos diferentes domínios da TN-C na matriz derivada de glioma poderia, de alguma forma, reverter o defeito angiogênico das células, propiciado pela interação com a matriz extracelular de gliomas. O pré-tratamento da matriz extracelular de glioma com anticorpos anti-TN-C (contra os domínios FNIII 1-3, 4-5 FNIII e N-terminal) resgatou parcialmente a capacidade das células endoteliais de formar tubos. Nossos dados sugerem que a indução do fenótipo vascular observado em muitos gliomas, com predomínio de vasos mal formados e sub-funcionais, pode ser parcialmente devido ao comprometido da sinalização mediada por PKCs em células endoteliais, bem como do aumento da ativação das vias de ERK e Akt.

Valor prognóstico das expressões da proteína p53 e do fator de crescimento do endotélio vascular em pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago submetidos a esofagectomia

As mutações no gene de supressão tumoral p53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. Embora a função do gene p53 ainda não esteja completamente esclarecida, ele parece ser um fator de transcrição nuclear que controla a proliferação celular, a apoptose e a manutenção da estabilidade genética. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador da angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudadas peças cirúrgicas de 47 pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) submetidos à esofagectomia em estágios II e III, utilizando-se coloração imuno-histoquímica. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas em 53% e 40% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em somente 21% dos casos, e não foi encontrada correlação entre elas. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Em relação ao prognóstico, não havia associação significativa entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e pior prognóstico. Os autores concluem que tanto a expressão da proteína p53 como a expressão do VEGF não se correlacionaram com o prognóstico em pacientes com CEE em estágios II e III.

Avaliação da expressão da proteína p53 e do VEGF (Fator de Crescimento do Endotélio Vascular) em pacientes com adenocarcinoma de esôfago

O prognóstico dos pacientes com adenocarcinoma de esôfago é bastante prejudicado pelo seu diagnóstico tardio. Na tentativa de determinar fatores que possam alterar o prognóstico destes pacientes, o estudo da biologia molecular tem recebido grande importância. As mutações no gene de supressão tumoral TP53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador desta angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudados 46 pacientes com adenocarcinoma de esôfago submetidos à cirurgia de ressecção com intenção curativa. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas por análise imuno-histoqímica em 52,2% e 47,8% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em 26% dos casos, e não foi encontrada correlação entre essa expressão. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Não houve associação significativa entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e sobrevida a longo prazo. No presente estudo, a expressão da proteína p53 e do VEGF, embora em porcentagem similar à da literatura, não se correlacionou com o prognóstico em pacientes com adenocarcinoma de esôfago submetidos à cirurgia com intenção curativa.

Expressão da e-caderina e do fator de crescimento do endotélio vascular no carcinoma de células escamosas e no tumor de células basais de cães

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Estudo Power Doppler das lesões mamárias

Pós-graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia - FMB

Imunomarcação de COX-2, PGE-2, VEGF e CASPASE-3 em mastocitomas cutâneos caninos

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FMVZ

Expressão da ciclooxigenase – 2 (COX-2) em carcinomas mamários espontâneos em cadelas

The immunohistochemistry regarding the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) for the woman’s breast cancer became a routine application due to the biological relevance. It is possible that COX-2 is closely related to tumor angiogenesis, inhibition of apoptosis mechanism, adhesion and metastasis. Herewith the COX-2 expression contributes to verify the malignant potential of the breast cancer. However it is slightly used in female dog’s spontaneous breast carcinomas. Keeping this in mind, the \cox-2 inhibitions appear as a promising perspective for the prevention and treatment of some sorts of cancer. The present dissertation had as main purpose to show the occurrence of the COX-2 expression in some of the female dog’s spontaneous breast carcinomas

Inibição da metástase via transição epitélio-mesenquimal por shRNA, metformina e Y27632 em neoplasia mamária

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Role of chemerin and its receptors in mouse models of tumorigenesis

Dissertação de Mestrado, Oncobiologia: Mecanismos Moleculares do Cancro, Departamento de Ciências Biomédicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2015

Inibição da angiogénese em tumores sólidos: aplicação dos lipossomas catiónicos

Este trabalho pretende abordar a aplicabilidade dos lipossomas catiónicos como veículos de terapia anti-angiogénica, bem como verificar o seu efeito em diversos tipos de cancro. O termo angiogénese define-se como o processo de formação de novos vasos a partir de uma vasculatura pré-existente. Este processo é regulado por várias vias de transdução de sinal que envolvem múltiplos fatores como, por exemplo, o VEGF, o mais potente indutor angiogénico conhecido. A angiogénese é essencial para o crescimento tumoral, pois permite um maior aporte de nutrientes e oxigénio para as células hipóxicas do interior do tumor, que se traduz num aumento da proliferação celular. Nos últimos anos, surgiu um grande interesse na capacidade dos lipossomas catiónicos em reconhecer seletivamente as células endoteliais da vasculatura tumoral. A modificação dos constituintes dos lipossomas catiónicos, como por exemplo a inclusão de polietilenoglicol, permite ultrapassar as principais desvantagens da utilização deste tipo de formulações, como a toxicidade e a rápida eliminação do organismo. A utilização de lipossomas catiónicos na veiculação de terapia anti-angiogénica permite uma maior acumulação dos fármacos nas células-alvo, não só aumentando a eficácia terapêutica como reduzindo a toxicidade associada. Esta estratégia poderá revelar-se um enorme passo na terapia contra o cancro, não só na inibição da progressão tumoral como também, em combinação com a quimioterapia convencional, no aumento das taxas de cura.

Análise digital de imagem e estereologia da angiogênese em adenomas e no adenocarcinoma colorretal invasivo de submucosa

A angiogênese é essencial no desenvolvimento neoplásico, associando-se às metástases à distância e recorrência em diversas neoplasias malignas. Em carcinomas colorretais, os parâmetros da análise digital de imagem e estereologia da angiogênese foram pouco estudados. Objetivo: avaliar parâmetros tridimensionais e a quantificação microvascular bidimensional nas diferentes apresentações morfológicas dos adenomas colorretais e no adenocarcinoma colorretal restrito à submucosa, a fim de determinar o papel da angiogênese nas diferentes etapas da seqüência adenoma-carcinoma e sua relação com as diferentes apresentações das lesões precursoras do carcinoma colorretal. Material e métodos: foi realizado estudo histórico de delineamento transversal, incluindo 115 lesões neoplásicas colorretais, ressecadas endoscópica ou cirurgicamente no período de 1997 a 2001, obtidas de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Fundação Universitária de Gastroenterologia (FUGAST). Para análise da angiogênese foram utilizadas as técnicas de imuno-histoquímica, análise digital de imagem, quantificação microvascular e estereologia. Os resultados foram apresentados como mediana e intervalos interquartis. Resultados: a quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau. Quanto maior o grau de atipia observado, maior foi o número de microvasos (regressão linear, P < 0,05). O volume e extensão microvascular foram diferentes entre as fases evolutivas da neoplasia colorretal, resultando em aumento no volume 728 (416 - 1408) versus 178 (93 - 601) e extensão microvascular 242,4 (131,1 - 936,8) vs 24,0 (6,5 - 142,2) (P < 0,001) nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau, respectivamente. A quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada, acompanhando a progressão neoplásica polipóide: displasia de baixo grau 41,8 (15,8 - 71,9), displasia de alto grau 60,0 (23,0 - 95,6) e carcinoma de submucosa 76,0 (37,5 - 132,6) (P < 0,001). Concomitante, o volume 956 (436 - 2188) vs 178 (93 - 601) e a extensão microvascular 534,6 (146,7 - 1262) vs 24,0 (6,5 - 142,2) foram mais elevados nos adenocarcinomas colorretais restritos à submucosa em relação às lesões polipóides com displasia de baixo grau, respectivamente (P < 0,001). Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na angiogênese entre os adenomas polipóides e não-polipóides através da quantificação 41,8 (15,8 - 71,9) vs 22 (16 - 40) e estimativa da extensão microvascular 24 (6,5-142,2) vs 17,5 (4,4-54,7), respectivamente. Conclusão: a utilização da análise digital de imagem e estereologia acrescentou maior objetividade e eficácia na metodologia de avaliação angiogênica, pois permitiu a precisa segmentação das áreas hipervasculares, a representação da morfologia tridimensional característica do suprimento vascular e a identificação de diferenças na microvascularização nas etapas evolutivas do câncer colorretal.

Relação do Color Doppler e Power Doppler com densidade micro vascular intra tumoral corada com o anticorpo CD34 no câncer de mama

Pós-graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia - FMB

Fatores de crescimento e citocinas envolvidos na angiogênese de melanoma em animais selecionados pela intensidade da resposta inflamatória aguda

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Estudo da atividade anti-tumoral de abrina em tumor mamário murino e sua influência no sistema imune

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)