Untersuchungen zur Induktion von Filopodien durch das Amyloid Precursor Like Protein 1 (APLP1), ein Mitglied der APP-Genfamilie

Die Alzheimer Krankheit ist eine fortschreitendende Demenzerkrankung von der in Deutschland ca. 1,6 Millionen Menschen betroffen sind. Im Gehirn der Patienten finden sich sogenannte amyloide Plaques, deren Hauptbestandteil das Aβ-Protein ist. Dieses Peptid ist ein Spaltprodukt des APP-Proteins (engl. amyloid precursor protein). APP ist das namensgebende Mitglied der APP-Proteinfamilie zu der neben APP die beiden APP-Homologen APLP1 und APLP2 (engl. amyloid precursor like protein) gehören. Obwohl inzwischen über die pathologische Rolle dieser Proteinfamilie bei der Alzheimer Krankheit vieles bekannt ist, bleiben die physiologischen Funktionen dieser Proteine bisher größtenteils ungeklärt. Die vorliegende Arbeit beschreibt erstmals einen APLP1-spezifischen Effekt auf die Ausbildung von Filopodien. Sowohl das humane als auch das murine APLP1 induzierten nach transienter Überexpression die Bildung zahlreicher filopodialer Fortsätze auf der Membran von PC12-Zellen. Vergleichbare Resultate konnten mit beiden APLP1-Proteinen auch auf der Membran von embryonalen (E18.5), cortikalen Neuronen der Ratte gezeigt werden. Dass APLP1 einen derartigen Effekt auf Neuronen und PC12-Zellen zeigt, begründet die Annahme, dass APLP1 in vivo eine Funktion bei der Entwicklung und Differenzierung von Neuronen übernimmt. Anhand von Versuchen mit deletierten APLP1-Proteinen und APLP1/APLP2-Chimärproteinen konnte gezeigt werden, dass die von Exon 5 und Exon 6 codierten Bereiche des APLP1 für die Induktion der Filopodien essentiell sind. Unter Einbeziehung von in ihrer räumlichen Struktur bereits bekannten Domänen und aufgrund von Homologievergleichen der primären Aminosäuresequenz dieser Region mit entsprechenden Bereichen der APP- bzw. APLP2-Proteine wurde die wahrscheinliche Lage der Filopodien-induzierenden Domäne innerhalb des von Exon 6 codierten Bereiches diskutiert. Es konnte ferner gezeigt werden, dass die untersuchte Induktion von Filopodien durch die sogenannte α-Sekretierung moduliert werden kann. Unter den gewählten Versuchsbedingungen war nur membranständiges APLP1, nicht aber sekretiertes APLP1 in der Lage, Filopodien zu induzieren. Abschliessend wurden Ergebnisse gezeigt, die erste Einblicke in Signalkaskaden erlauben, die von APLP1 angesteuert werden und so die Enstehung der Filopodien auslösen. Bezüglich des primären Prozesses der Signalkaskade, der Bindung von APLP1 an einen bisher unbekannten Rezeptor, wurde die Möglichkeit diskutiert, ob APP oder APLP2 oder sogar APLP1 selbst als Rezeptor fungieren könnten. Die beobachteten Prozesse nach Überexpression von APLP1 entsprechen vermutlich einer physiologischen Funktion bei der Differenzierung von Neuronen, die mit der Interaktion einer extrazellulär gelegenen Domäne mit einem Rezeptor beginnt, die Aktivierung einer Signalkaskade zur Akrinreorganisation zu Folge hat und die Entstehung filopodialer Strukturen auslöst.

GPI-anchored proteins are delivered to recycling endosomes via a distinct cdc42-regulated, clathrin-independent pinocytic pathway

Endocytosis of cell-surface proteins via specific pathways is critical for their function. We show that multiple glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins (GPI-APs) are endocytosed to the recycling endosomal compartment but not to the Golgi via a nonclathrin, noncaveolae mediated pathway. GPI anchoring is a positive signal for internalization into rab5-independent tubular-vesicular endosomes also responsible for a major fraction of fluid-phase uptake; molecules merely lacking cytoplasmic extensions are not included. Unlike the internalization of detergent-resistant membrane (DRM)-associated interleukin 2 receptor, endocytosis of DRM-associated GPI-APs is unaffected by inhibition of RhoA or dynamin 2 activity. Inhibition of Rho family GTPase cdc42, but not Rac1, reduces fluid-phase uptake and redistributes GPI-APs to the clathrin-mediated pathway. These results describe a distinct constitutive pinocytic pathway, specifically regulated by cdc42.

Adam Smith on power and maritime trade

Copyright © 2014 The Pennsylvania State University, University Park, PA.

Elementary text-book of zoology / Tr. and ed. by Adam Sedgwick, with the assistance of F.G. Heathcote.

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A student's text-book of zoology, by Adam Sedgwick.

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A student's text-book of zoology, by Adam Sedgwick.

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Elementary text-book of zoology / Tr. and ed. by Adam Sedgwick, with the assistance of F.G. Heathcote.

pt.2,c.1

Elementary text-book of zoology, tr. and ed. by Adam Sedgwick, with the assistance of F. G. Heathcote.

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The works of Francis Maitland Balfour ... Edited by M. Foster ... Adam Sedgwick.

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The works of Francis Maitland Balfour ... Edited by M. Foster ... Adam Sedgwick.

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The works of Francis Maitland Balfour ... Edited by M. Foster ... Adam Sedgwick.

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Marx: From Hegel and Feuerbach to Adam Smith

This paper discusses the development of Marx’s thought over a period of something like fifteen months, between the spring of 1843 and the autumn of 1844. The focus of the paper is Marx’s first encounter with classical political economy as he found it in the Wealth of Nations. The outcome of this encounter was presented by Marx in his Economic and Philosophical Manuscripts of 1844. It is argued here that in the classical theory, with which he had hitherto been largely unfamiliar, Marx found all the elements he needed to synthesise the philosophical standpoint he had developed in the preceding months with political economy. The Manuscripts represent the first crucial stage in the development of this synthesis. This first encounter of Marx with classical political economy, and his first steps in the development of his synthesis, have received hardly any attention in the literature. The present paper seeks to fill this gap.

Marx: From Hegel and Feuerbach to Adam Smith

This paper discusses the development of Marx’s thought over a period of something like fifteen months, between the spring of 1843 and the autumn of 1844. The focus of the paper is Marx’s first encounter with classical political economy as he found it in the Wealth of Nations. The outcome of this encounter was presented by Marx in his Economic and Philosophical Manuscripts of 1844. It is argued here that in the classical theory, with which he had hitherto been largely unfamiliar, Marx found all the elements he needed to synthesise the philosophical standpoint he had developed in the preceding months with political economy. The Manuscripts represent the first crucial stage in the development of this synthesis. This first encounter of Marx with classical political economy, and his first steps in the development of his synthesis, have received hardly any attention in the literature. The present paper seeks to fill this gap.