Photoacoustic measurement of transport properties in doped GaAs epitaxial layers

The photoacoustic technique under heat transmission configuration is used to determine the effect of doping on both the thermal and transport properties of p- and n-type GaAs epitaxial layers grown on GaAs substrate by the molecular beam epitaxial method. Analysis of the data is made on the basis of the theoretical model of Rosencwaig and Gersho. Thermal and transport properties of the epitaxial layers are found by fitting the phase of the experimentally obtained photoacoustic signal with that of the theoretical model. It is observed that both the thermal and transport properties, i.e. thermal diffusivity, diffusion coefficient, surface recombination velocity and nonradiative recombination time, depend on the type of doping in the epitaxial layer. The results clearly show that the photoacoustic technique using heat transmission configuration is an excellent tool to study the thermal and transport properties of epitaxial layers under different doping conditions.

Ympäristöluvan ja kasvihuonekaasujen päästöluvan yhdentäminen : Lupajärjestelmien oikeudellisen integroinnin tarkastelu

Ympäristönsuojeluoikeudellisessa sääntelyssä on sekä kansainvälisesti että kansallisesti viime vuosikymmeninä tavoiteltu lupajärjestelmien yhdentämistä. OECD:ssä esitettiin jäsenmaille suositus pilaantumiskontrollin lainsäädännölliseksi yhtenäistämiseksi vuonna 1991. Samaan aikaan EU:ssa alettiin valmistella ohjausvälinettä yhdennettyyn pilaantumisen ehkäisemisen ja vähentämisen sääntelyyn, IPPC- eli YPEV-direktiiviä (96/61/EY). Suomessa direktiivi saatettiin voimaan ympäristönsuojelulainsäädännön uudistuksen yhteydessä ympäristönsuojelulailla (86/2000, YSL). Sittemmin maailmanyhteisön keskiöön yltänyttä, YK:n ilmastopuitesopimukseen ja edelleen Kioton pöytäkirjaan pohjaavaa kasvihuonekaasupäästöjen vähentämistä säännellään EU:ssa erillisellä päästökauppadirektiivillä (2003/87/EY). Direktiivi on Suomessa implementoitu päästökauppalailla (683/2004, PKL). Mainitut direktiivit sisältävät kumpikin lupajärjestelmän: YPEV-direktiivi ympäristölupajärjestelmän ja päästökauppadirektiivi kasvihuonekaasujen päästölupajärjestelmän. Näiden synergistä koordinointia tai sovittamista toisiinsa painotetaan toistuvasti päästökauppadirektiivin valmisteluasiakirjoissa. Päästökauppadirektiivin 8 artiklassa säädetään lupajärjestelmien koordinoinnin ja samalla tämän työn kysymyksenasettelun kannalta keskeisesti direktiiveihin pohjaavien lupien keskinäisestä sovittamisesta. Ympäristölupasäännöstö ja kasvihuonekaasujen päästölupasäännöstö (päästöoikeussäännöstö) ilmentävät kuitenkin kahta perustaltaan erilaista päästökontrollin ohjausvälinettä. Ympäristölupajärjestelmä on osa perinteistä hallinnollista sääntelyjärjestelmää, jossa yksittäisillä laitoskohtaisilla lupapäätöksillä ja niihin sisältyvillä lupamääräyksillä ohjataan toimintojen ympäristöllisiä vaikutuksia. Päästöoikeussäännöstö puolestaan rakentuu uudemman, markkinapohjaisiin mekanismeihin pohjaavan sääntelyn varaan. Päästöoikeuslupa nähdään valvonnallisena ja informatiivisena hallinnollis-teknisenä lupana, joka ei itsessään sisällä päästörajoituksia, vaan edulliset ympäristövaikutukset välittyvät päästökauppajärjestelmässä säännellyn päästöoikeuksien kokonaismäärän kautta. Ympäristölupa ja kasvihuonekaasujen päästölupa ovat siten oikeudelliselta luonteeltaan varsin eriäviä. Tässä työssä on selvitetty oikeudellisen integroinnin näkökulmasta, miten mainittujen kahden lupajärjestelmän yhdentäminen ilmenee tai miten sen mahdollisesti tulisi ilmetä yhtäältä säädössystematiikassa ja toisaalta hallintotyön organisoinnissa. Eräänlaisena hypoteettisena lähtökohtana työssä on ollut integroinnin edullisuus, joka taas heijastuu integroidun päästösääntelyn ympäristön ja sen elementtien kokonaisuuden painotuksessa. Tutkimuskysymystä on käsitelty lainopillisesti ja oikeusvertailevasti, lisäksi on haastateltu ympäristö- ja päästökauppaviranomaisen edustajaa sekä toiminnanharjoittajatahon edustajaa. Kummankin lupajärjestelmän kansainvälistä, yhteisöoikeudellista ja kansallista säädöspohjaa on tarkasteltu. YSL:n ja PKL:n keskeisiä käsitteitä on analysoitu säädösten soveltamisalojen leikkauskohtien selvittämiseksi. Oikeusvertailevassa osuudessa on tutkittu Ruotsin, Saksan ja Alankomaiden ympäristölupa- ja päästökauppalainsäädäntöä. Vertailtavat maat on valittu siten, että käytetyt implementointiratkaisut edustavat tutkimuskysymyksen kannalta erilaisia vaihtoehtoja. Työn tulosten perusteella voidaan todeta, että lupajärjestelmien menettelyllinen integrointi on mahdollista. Käsiteanalyysissä ei tullut esille seikkoja, jotka estäisivät säännöstöjen yhdentämistä merkittävien soveltamisalaeroavaisuuksien takia, joskin katvealueitakin esiintyy. Tarkastelluista käsitteistä esimerkiksi toiminnanharjoittajan käsite oli likipitäen identtinen kummassakin normistossa, päästön käsite puolestaan määrittää molempia säännöstöjä, mutta sisällöllisesti kuitenkin eroavasti. Toimialakohtaisia eroavaisuuksia sitä vastoin tuli esiin; näihin on tosin vireillä muutoksia sekä yhteisössä että Suomessa. YPEV-säännöstössä niin keskeinen pilaantumisen käsite puuttuu päästökauppanormistosta. Asiantuntijahaastatteluista kävi ilmi, että kaikki tahot pitivät nykyisiä lupajärjestelmiä toimivina; tilanne voi muuttua jos päästökauppajärjestelmä tulevaisuudessa kattaa muita kasvihuonekaasuja. Vertailevan aineiston perusteella havaittiin, että Saksassa lupajärjestelmät on yhdennetty, kun taas Ruotsin eriytetty päästökauppalainsäädäntö vastaa jokseenkin kotimaista. Alankomaiden ratkaisu poikkeaa edellisistä siinä, että kasvihuonekaasujen päästökauppajärjestelmä on yhdistetty jo ennestään säänneltyyn typen oksidien kauppaan. Hollannissa näyttäisi lisäksi olevan valmisteilla mittava lupajärjestelmien uudistaminen, yhdentävään suuntaan. Lupajärjestelmät ovat siis menettelyllisesti yhdennettävissä, mutta aineelliseen integrointiin sen sijaan tarvittaisiin kokonaan uusi lupainstrumentti.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Influence of pulp condition on the accuracy of an electronic foramen locator in posterior teeth: an in vivo study

The aim of this study was to assess, in vivo, the accuracy of the NovApex (R) electronic foramen locator in determining working length (WL) in vital and necrotic posterior teeth. The NovApex (R) was used in 144 canals: 35 teeth with vital pulps (68 canals) and 42 teeth with necrotic pulps (76 canals). WL was measured with the NovApex (R) locator and confirmed using the radiographic method. Differences between electronic and radiographic measurements ranging between 0.0 and 0.4 millimeters were classified as acceptable; differences equal to or greater than 0.5 millimeter were considered unacceptable. Pearson's chi-square test was used to assess the influence of pulp condition on the accuracy of NovApex (R) (alpha = 0.05). Regardless of pulp condition, differences between electronic and radiographic WL measurements were acceptable in 73.61% of the canals. No statistically significant differences in accuracy were observed when comparing vital and necrotic canals (p > 0.05). There were 38 unacceptable measurements. In none of these cases was the file tip located beyond the radiographic apex; in 32, it was located short of the NovApex (R) measurement. Pulp condition had no significant effect on the accuracy of NovApex (R).

Recueil de poésies, par « HENRY BAULDE » (fol. 30, 32, 35, 36, 37, 39, 40, 43, 44, 46, 47, 56, 59, 60, 61, 65, 68, 69, 70, 73, 74), « ALAIN CHARRETIER » (fol. 15), « JEHAN DAUTON » (fol. 9), « JEHAN MAROT » (fol. 29, 30), « JEHAN MOLINET » (fol. 77, 85, 90, 93, 94, 95) et « JEHAN ROBERTET » (fol. 1, 75).

Commençant par : « Estant couché soubz ung myrthe plaisant, Et maintz chasteaulx en Espaigne faisant... » et finissant par : « Sans parage ou riens n'est nect, Moulu d'un groz Moulinet. Fin de la complaincte de Grece, composée par le dict Molinet » .

Higher effort-reward imbalance and lower job control predict exit from the labour market at the age of 61 years or younger: Evidence from the English Longitudinal Study of Ageing

Background: We examined whether higher effort-reward imbalance (ERI) and lower job control are associated with exit from the labour market. 

Methods: There were 1263 participants aged 50-74 years from the English Longitudinal Study on Ageing with data on working status and work-related psychosocial factors at baseline (wave 2; 2004-2005), and working status at follow-up (wave 5; 2010-2011). Psychosocial factors at work were assessed using a short validated version of ERI and job control. An allostatic load index was formed using 13 biological parameters. Depressive symptoms were measured using the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale. Exit from the labour market was defined as not working in the labour market when 61 years old or younger in 2010-2011. 

Results: Higher ERI OR=1.62 (95% CI 1.01 to 2.61, p=0.048) predicted exit from the labour market independent of age, sex, education, occupational class, allostatic load and depression. Job control OR=0.60 (95% CI 0.42 to 0.85, p=0.004) was associated with exit from the labour market independent of age, sex, education, occupation and depression. The association of higher effort OR=1.32 (95% CI 1.01 to 1.73, p=0.045) with exit from the labour market was independent of age, sex and depression but attenuated to non-significance when additionally controlling for socioeconomic measures. Reward was not related to exit from the labour market. 

Conclusions: Stressful work conditions can be a risk for exiting the labour market before the age of 61 years. Neither socioeconomic position nor allostatic load and depressive symptoms seem to explain this association.

Diario Oficial. Suplemento num. 73 del jueves 12 de octubre.

UANL