The Role of PME-1 in Cancer: Therapeutic Implication

Protein phosphatase 2A (PP2A) plays a major role in maintaining cellular signaling homeostasis in human cells by reversibly affecting the phosphorylation of a variety of proteins. Protein phosphatase methylesterase-1 (PME-1) negatively regulates PP2A activity by reversible demethylation and active site binding. Thus far, it is known that overexpression of PME-1 in human gliomas contributes to ERK pathway signaling, cell proliferation, and malignant progression. Whether PME-1-mediated PP2A inhibition promotes therapy resistance in gliomas is unknown. Specific PP2A targets regulated by PME-1 in cancers also remain elusive. Additionally, whether oncogenic function of PME-1 can be generalized to various human cancers needs to be investigated. This study demonstrated that PME-1 expression promotes kinase inhibitor resistance in glioblastoma (GBM). PME-1 silencing sensitized GBM cells to a group of clinically used indolocarbazole multikinase inhibitors (MKIs). To facilitate the quantitative evaluation of MKIs by cancer-cell specific colony formation assay, Image-J software-plugin ‘ColonyArea’ was developed. PME-1-silencing was found to reactivate specific PP2A complexes and affect PP2A-target histone deacetylase HDAC4 activity. The HDAC4 inhibition induced synthetic lethality with MKIs similar to PME-1 depletion. However, synthetic lethality by both approaches required co-expression of a pro-apoptotic protein BAD. In gliomas, PME-1 and HDAC4 expression was associated with malignant progression. Using tumor PME-1, HDAC4 and BAD expression based stratification signatures this study defined patient subgroups that are likely to respond to MKI alone or in combination with HDAC4 inhibitor therapies. In contrast to the oncogenic role of PME-1 in certain cancer types, this study established that colorectal cancer (CRC) patients with high tumor PME-1 expression display favorable prognosis. Interestingly, PME-1 regulated survival signaling did not operate in CRC cells. Summarily, this study potentiates the candidacy of PME-1 as a therapy target in gliomas, but argues against generalization of these findings to other cancers, especially CRC.

Suusyöpäpotilaiden puheterapeuttisen kuntoutuksen toteutuminen

Suu- ja nielusyöpä hoitoineen aiheuttavat useimmille potilaille puheen tai nielemisen ongelmia. Syöpäpotilaiden puhetta ja nielemistä kuntouttaa puheterapeutti, mutta kuntoutukselle ei ole kansallisia käytänteitä. Tutkielman tavoitteena oli kartoittaa Turun yliopistollisen keskussairaalan Korva- ja suutautien osaston suu- ja nielusyöpäpotilaiden puheterapeuttista kuntoutusta. Tarkasteluun valittiin kansainvälisen tautiluokituksen syöpädiagnoosin C01–C06 tai C09–C14 saaneet, vuosina 2009–2014 osastolta kotiutetut potilaat. Tutkielmaa varten haettiin tutkimuslupa (nro T239/2014), joka mahdollisti potilaiden sukupuolen, iän, diagnoosipäivän, diagnoosin, hoidon tavoitteen, hoitotavan ja -ajan, syövän levinneisyyden, puheterapeuttiseen kuntoutukseen ohjautumisen syiden sekä kuntoutuksen tavoitteiden määrittämisen potilastietorekisteristä. Tietojen perustella verrattiin kuntoutusta saaneiden potilaiden ryhmää kuntoutusta ilman jääneisiin potilaisiin taustamuuttujien sekä syöpää määrittävien tunnuslukujen perusteella. Potilaista (N=374) sai puheterapeuttista kuntoutusta 30 %, joista oli naisia enemmän (54 %) kuin puheterapiaan ohjautumattomissa (37 %, p=0.002). Kuntoutusta saaneella ryhmällä oli enemmän kieli-, ien-, sekä suupohjan syöpää, mutta vähemmän kielen tyven sekä nielurisojen syöpää kuin ohjautumattomissa (p=0.001). Kuntoutetuissa oli enemmän edenneen syövän sairastavia (p=0.023), potilaita, joilla oli trakeostomia (p<0.001) sekä leikkaus- (p<0.001) ja yhdistelmähoitoa saaneita potilaita (p=0.002), mutta vähemmän definitiivistä sädehoitoa saaneita (p<0.001). Toisaalta ryhmät eivät eronneet iän (p=0.597) tai syövän paikallisen levinneisyyden (p=0.724) suhteen. Toisessa vaiheessa selvitettiin kuntoutukseen ohjautuneiden osalta puheterapian määrä, ajoitus suhteessa lääketieteellisiin hoitoihin, kuntoutukseen ohjautumisen syyt sekä kuntoutuksen tavoitteet. Kuntoutukseen ohjautuneet 113 potilasta kävivät 488 kertaa kuntoutuksessa, terapiakertoja oli potilasta kohti 1–16. Ennen leikkausta tapasi puheterapeutin vain 12 % potilaista, ennen definitiivistä sädehoitoa kaksi potilasta. Pääsääntöisesti kuntoutus toteutui hoitojen jälkeen. Yleisin puheterapiaan ohjautumissyy oli nielemistoimintojen arviointi tai kuntoutus (49 %) ja kuntoutuksen tavoitteissa nielemisen (35 %) sekä oraalimotoriikan kuntoutus (26 %). Turun yliopistollisessa keskussairaalan Korva- ja suutautien osastolla puheterapia ajoittuu hoitojen jälkeen, terapiaan ohjautuu naisia, sekä paikallista syöpää sairastavia leikkauspotilaita. Kuntoutetuista yli puolet tapasi terapeutin vähintään kolme kertaa, kuntoutustavoitteista yleisin oli nielemistoimintojen kuntoutus, mutta sisällöstä saatiin potilastietorekisterin perusteella rajoitetusti tietoa. Tulosten perusteella sädehoitoa saaneiden (mies)potilaiden kuntoutusta sekä ennen hoitoja toteutettavaa puheterapeuttista arviointia tulisi kehittää.