Em busca de novas territorialidades pedagógicas para a identidade da Educação Física no Ensino Médio integrado: uma perspectiva pós-crítica

Cet étude s agit du domaine de l Éducation Physique comme composante curriculaire dans le contexte de l Ensino médio integrado (l enseignement secondaire professionnel intégré) dans le IFRN, Campus Natal Zona Norte (Régio Nord). Son objectif principal est sur le plan éducatif des actions de l enseingant au procès des convivialités avec la culture corporale à partir des expériences, désires, besoins et volontés des apprenants dans la perspective de l imersion dans le monde de la créativité, de la recherche, de la connaissance et de la transformation de l identité pédagogique de la composante curriculaire. Dans ce sens, l étude a eu comme objectif l élaboration d une propisition pédagogique, fondamentée sur la Théorie Post-critique de l éducation qui contribue pour la configuration de l identité de l Éducation Physique dans les cours téchniques intégrés de niveau secondaire. La recherche s est configuré dans une intervention pédagogique fondamenté sur les préssuppositions methodologique d une expérience empirique du genre recherche-action apliqué dans l univers scolaire des cours thécniques intégrés de l enseignement secondaire de l IFRN, Campus Natal Zona Norte. Les sujets qui ont participé de la recherche, sont les apprenants des groupes de la première année du cours de Commerce et Éléctronique de la soirée (13h à 18h), inscrit à partir de l année 2012. Les instruments utilisés pour la recherche ont été deux questionaires et une cahier de bord. Les résultats obtenus sont disposés dans des graphiques qui représentent les paroles des sujets après le procès d intervantion et les analyses réalisées sous l étude-recherche, qui ont été faites por l analyse de contenu, de l image principale de la population recherchée. On considère que les résultats de la recherche ont été plausibles à la mesure que au-delà du support et de la participation dans la recherche, les réponses obtenues ont démontré que le procès d intervantion pédagogique a été pertinent pour les apprenants des cours téchniques intégrés de niveau secondaire de Commerce et Électronique de l IFRN, Campus Natal Zona Norte. Le sense essentielle de cette thèse s est concentrée dans la dimension interculturelle pour l Éducation Physique dans le secondaire intégré, comme un travail fondamenté à partir des temoignage des apprenants et par la conception post-critique du curriculum qui refuse les explications évidentes et instituées comme des véritées finales dans l objectif de réguler et controler les sujets de l éducation. L option faite par cet abordage de thèse a été pour rompre avec l établi à partir de la proposition d un dialògue, avec les apprenants, à la recherche de nouveaux territoires pédagogiques pour l Education Physique à l enseignement intégré de l IFRN, Campus Natal Zona Norte. Des territoires qui occupent des espaces dans la culture scolaire, dans une dynamique dialogique avec les apprenants, qui se défine politique et pédagogiquement pour la diversité culturelle du mouvement, qui aborde le concept de mouvement dans la proximité des actions corporales cotidiennes et qui propose de nouvelles possibilités et de recréations pour les pratiques de la culture corporale. La perspective post-critique ouvre des possibilités pour de nouvelles langages en fortifiant les narratives de ce qui ont toujours entendu et cependant ont silencié ses voix et ainsi, la thèse a confirmé que, l étude présent et la recherche supporté par la théorie post-critique du curriculum ont possibilité une nouvelles configuration pour l identité pédagogique de l Éducation Physique dans la condition de composant curriculaire des cours téchniques intégrés de niveau secondaire de l IFRN au Campus Natal Zona Norte

As praças de cultura no governo Djalma Maranhão

Le présent texte vise à analiser la apropriation de l'espace par le pouvoir publique. Entre les années 1956 et 1964, la ville brésilien de Natal a été administré par le maire Djalma Maranhao, dirigeants politiques marquées par des idées nationalistes, comme la lutte contre l'impérialisme et l'émancipation du peuple a travers de ce que l'on appelle « culture populaire ». Le terme a acquis une connotation politique, en même temps dans ce qui était considéré comme la plus pure manifestation du peuple brésilien. La dynamique politique signifie aussi un nouveau regard sur la ville, enquant que le désir de progrès, de industrialisation et de réformes sociales propagée dans la politique nationale brésilienne, directement traduit par des changements dans son espace physique. Dans cette orientation nationaliste, la ville a entrepris des actions systématiques à l'encontre des nouveaux besoins urbains qui se posent en même temps que tourné certains places de la ville à espaces culturelles, appelée « places de la culture ». Ces espaces sont destinés à la promotion de la culture populaire en même temps il a été un domaine stratégique de la production et la réception des valeurs défendues par Djalma Maranhao. En ce sens, nous avons demandé répondre quelle a été la position du maire face à la besoins urbaines qu'ils se posaient et comme les places de la culture sont intégré à la vie quotidienne de la ville de Natal, donnant une nouvelle signification à la place publique. Pour la construction de ce travail, nous utilisons les sources orales et de revues, de journaux et de A República et Folha da Tarde, comme le principal ressources méthodologiques

A presença feminina na ação educacional presbiteriana no Brasil do século XIX (1859-1899)

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Mulheres migrantes na Transamazônica: construção da ocupação e do fazer política

O presente trabalho faz uma análise sócio-antropológica sobre as mulheres migrantes da região da Transamazônica que integraram junto com suas famílias um projeto de colonização e de desenvolvimento nacional, empreendido pelo Governo Federal na década de setenta. Este projeto de ocupação se efetivou com abertura da Rodovia Transamazônica (BR 230) no sentido Altamira/Itaituba do Estado Pará e a migração de milhares de famílias para essa região, que foram impelidas, pelos órgãos governamentais, a ocuparem as terras situadas ao longo dessa Rodovia e de suas estradas transversais. Neste contexto, esta pesquisa faz uma releitura da história de ocupação e organização social da Transamazônica através das trajetórias individuais e coletivas das mulheres migrantes, assinalando que a construção dos diversos espaços sociais nesta região foi/é marcada pela presença da mulher. É, portanto, a efetiva contribuição feminina na construção e manutenção da vida, seja no âmbito familiar, seja na esfera mais coletiva, como, por exemplo, sua atuação nas Comunidades Eclesiais de Base, nos movimentos sociais e nas instâncias governamentais, a questão que atravessa e orienta este trabalho.

Libri dentro ai libri: proposta di traduzione de "La bibliothecaire" di Gudule

Questa tesi consiste in una proposta di traduzione del libro per ragazzi: "La bibliothécaire" dell'autrice Gudule. Il lavoro parte da una definizione della letteratura per l'infanzia attraverso i suoi elementi costitutivi: appartenenza al sistema formativo e insieme a quello letterario; doppio destinatario dell'opera (ragazzi e adulti mediatori); disparità di conoscenze tra autore e lettore. Al lettore viene dedicata particolare attenzione, attraverso uno studio delle fasce d'età e dei generi tradizionalmente dedicati a ciascuna. In seguito si analizza lo stato della letteratura per l'infanzia in relazione al sistema letterario: in particolare, si propongono due visioni opposte, una che vede questa letteratura come marginale, inferiore, e l'altra che invece le riconosce pari dignità rispetto alla letteratura per adulti. La parte teorica si conclude con l'analisi della traduzione per l'infanzia: dopo alcuni accenni alle teorie traduttive che hanno più influenzato il settore, si pongono criteri per distinguere traduzione e adattamento e si definiscono le motivazioni ideologiche che possono portare a modificare il testo. Si descrivono inoltre alcuni modi in cui il traduttore può rendere evidente il suo intervento, facendo sentire la sua voce nel testo tradotto. Si elencano infine i problemi di mediazione culturale e i modi in cui il traduttore può farvi fronte. La seconda parte della tesi si concentra sull'analisi del testo, per individuarne i temi centrali ed evidenziare i problemi da risolvere durante la traduzione: un rilievo particolare lo ha l'intertestualità, alla base dell'intero libro, e il rapporto dei personaggi con la lettura, la scrittura e in generale con la lingua. Il commento alla traduzione spiega le motivazioni dietro alle scelte traduttive, in particolare quelle legate ad un uso particolare della lingua e alla traduzione delle citazioni e allusioni ad altri testi presenti nel romanzo.

Nuevas arquitecturas de transpondedores de microondas = New transponder architectures at microwave frequencies = Nouvelles architectures des transpondeurs d’hyperfréquences

En la última década, los sistemas de telecomunicación de alta frecuencia han evolucionado tremendamente. Las bandas de frecuencias, los anchos de banda del usuario, las técnicas de modulación y otras características eléctricas están en constante cambio de acuerdo a la evolución de la tecnología y la aparición de nuevas aplicaciones. Las arquitecturas de los transceptores modernos son diferentes de las tradicionales. Muchas de las funciones convencionalmente realizadas por circuitos analógicos han sido asignadas gradualmente a procesadores digitales de señal, de esta manera, las fronteras entre la banda base y las funcionalidades de RF se difuminan. Además, los transceptores inalámbricos digitales modernos son capaces de soportar protocolos de datos de alta velocidad, por lo que emplean una elevada escala de integración para muchos de los subsistemas que componen las diferentes etapas. Uno de los objetivos de este trabajo de investigación es realizar un estudio de las nuevas configuraciones en el desarrollo de demostradores de radiofrecuencia (un receptor y un transmisor) y transpondedores para fines de comunicaciones y militares, respectivamente. Algunos trabajos se han llevado a cabo en el marco del proyecto TECRAIL, donde se ha implementado un demostrador de la capa física LTE para evaluar la viabilidad del estándar LTE en el entorno ferroviario. En el ámbito militar y asociado al proyecto de calibración de radares (CALRADAR), se ha efectuado una actividad importante en el campo de la calibración de radares balísticos Doppler donde se ha analizado cuidadosamente su precisión y se ha desarrollado la unidad generadora de Doppler de un patrón electrónico para la calibración de estos radares. Dicha unidad Doppler es la responsable de la elevada resolución en frecuencia del generador de “blancos” radar construido. Por otro lado, se ha elaborado un análisis completo de las incertidumbres del sistema para optimizar el proceso de calibración. En una segunda fase se han propuesto soluciones en el desarrollo de dispositivos electro-ópticos para aplicaciones de comunicaciones. Estos dispositivos son considerados, debido a sus ventajas, tecnologías de soporte para futuros dispositivos y subsistemas de RF/microondas. Algunas demandas de radio definida por software podrían cubrirse aplicando nuevos conceptos de circuitos sintonizables mediante parámetros programables de un modo dinámico. También se ha realizado una contribución relacionada con el diseño de filtros paso banda con topología “Hairpin”, los cuales son compactos y se pueden integrar fácilmente en circuitos de microondas en una amplia gama de aplicaciones destinadas a las comunicaciones y a los sistemas militares. Como importante aportación final, se ha presentado una propuesta para ecualizar y mejorar las transmisiones de señales discretas de temporización entre los TRMs y otras unidades de procesamiento, en el satélite de última generación SEOSAR/PAZ. Tras un análisis exhaustivo, se ha obtenido la configuración óptima de los buses de transmisión de datos de alta velocidad basadas en una red de transceptores. ABSTRACT In the last decade, high-frequency telecommunications systems have extremely evolved. Frequency bands, user bandwidths, modulation techniques and other electrical characteristics of these systems are constantly changing following to the evolution of technology and the emergence of new applications. The architectures of modern transceivers are different from the traditional ones. Many of the functions conventionally performed by analog circuitry have gradually been assigned to digital signal processors. In this way, boundaries between baseband and RF functionalities are diffused. The design of modern digital wireless transceivers are capable of supporting high-speed data protocols. Therefore, a high integration scale is required for many of the components in the block chain. One of the goals of this research work is to investigate new configurations in the development of RF demonstrators (a receiver and a transmitter) and transponders for communications and military purposes, respectively. A LTE physical layer demonstrator has been implemented to assess the viability of LTE in railway scenario under the framework of the TECRAIL project. An important activity, related to the CALRADAR project, for the calibration of Doppler radars with extremely high precision has been performed. The contribution is the Doppler unit of the radar target generator developed that reveals a high frequency resolution. In order to assure the accuracy of radar calibration process, a complete analysis of the uncertainty in the above mentioned procedure has been carried out. Another important research topic has been the development of photonic devices that are considered enabling technologies for future RF and microwave devices and subsystems. Some Software Defined Radio demands are addressed by the proposed novel circuit concepts based on photonically tunable elements with dynamically programmable parameters. A small contribution has been made in the field of Hairpin-line bandpass filters. These filters are compact and can also be easily integrated into microwave circuits finding a wide range of applications in communication and military systems. In this research field, the contributions made have been the improvements in the design and the simulations of wideband filters. Finally, an important proposal to balance and enhance transmissions of discrete timing signals between TRMs and other processing units into the state of the art SEOSAR/PAZ Satellite has been carried out obtaining the optimal configuration of the high-speed data transmission buses based on a transceiver network. RÉSUMÉ Les systèmes d'hyperfréquence dédiés aux télécommunications ont beaucoup évolué dans la dernière décennie. Les bandes de fréquences, les bandes passantes par utilisateur, les techniques de modulation et d'autres caractéristiques électriques sont en constant changement en fonction de l'évolution des technologies et l'émergence de nouvelles applications. Les architectures modernes des transcepteurs sont différentes des traditionnelles. Un grand nombre d’opérations normalement effectuées par les circuits analogiques a été progressivement alloué à des processeurs de signaux numériques. Ainsi, les frontières entre la bande de base et la fonctionnalité RF sont floues. Les transcepteurs sans fils numériques modernes sont capables de transférer des données à haute vitesse selon les différents protocoles de communication utilisés. C'est pour cette raison qu’un niveau élevé d'intégration est nécessaire pour un grand nombre de composants qui constitue les différentes étapes des systèmes. L'un des objectifs de cette recherche est d'étudier les nouvelles configurations dans le développement des démonstrateurs RF (récepteur et émetteur) et des transpondeurs à des fins militaire et de communication. Certains travaux ont été réalisés dans le cadre du projet TECRAIL, où un démonstrateur de la couche physique LTE a été mis en place pour évaluer la faisabilité de la norme LTE dans l'environnement ferroviaire. Une contribution importante, liée au projet CALRADAR, est proposée dans le domaine des systèmes d’étalonnage de radar Doppler de haute précision. Cette contribution est le module Doppler de génération d’hyperfréquence intégré dans le système électronique de génération de cibles radar virtuelles que présente une résolution de fréquence très élevée. Une analyse complète de l'incertitude dans l'étalonnage des radars Doppler a été effectuée, afin d'assurer la précision du calibrage. La conception et la mise en oeuvre de quelques dispositifs photoniques sont un autre sujet important du travail de recherche présenté dans cette thèse. De tels dispositifs sont considérés comme étant des technologies habilitantes clés pour les futurs dispositifs et sous-systèmes RF et micro-ondes grâce à leurs avantages. Certaines demandes de radio définies par logiciel pourraient être supportées par nouveaux concepts de circuits basés sur des éléments dynamiquement programmables en utilisant des paramètres ajustables. Une petite contribution a été apportée pour améliorer la conception et les simulations des filtres passe-bande Hairpin à large bande. Ces filtres sont compacts et peuvent également être intégrés dans des circuits à micro-ondes compatibles avec un large éventail d'applications dans les systèmes militaires et de communication. Finalement, une proposition a été effectuée visant à équilibrer et améliorer la transmission des signaux discrets de synchronisation entre les TRMs et d'autres unités de traitement dans le satellite SEOSAR/PAZ de dernière génération et permettant l’obtention de la configuration optimale des bus de transmission de données à grande vitesse basés sur un réseau de transcepteurs.

Valoración energética de subproductos de palmera datilera

Este trabajo se integra en el marco de un estudio de valoración energética de subproductos obtenidos de la palmera datilera, disponibles en grandes cantidades y que actualmente no se valorizan. El objetivo principal de este trabajo consiste en evaluar los subproductos de la palmera datilera, y en concreto, estudiar el poder calorífico superior de las principales especies presentes en los oasis, y en obtener, mediante pirolisis de estos subproductos, carbón activo, y de esta al forma valorar residuos, obtener un aprovechamiento económico secundario, al mismo tiempo que estamos valorando estos residuos. El estudio se realiza sobre siete especies arbóreas, entre ellas cinco variedades de palmera datiliera, y en concreto sobre un único subproducto. Los resultados de estas pruebas permitieron poner de manifiesto que el Poder Calorífico de las especies que habitan los oasis es más importante que el de las otras especies arbóreas. El residuo sólido se obtiene de la madera de la parte inferior del árbol que se llama (Kornaf), activada a una temperatura de 700 °C utilizando el vapor de agua como agente de activación. Se estudió la calidad del carbón activo obtenido, mediante el cálculo de su superficie específica, y resultó de buena calidad (1050m2/g).

Agents et modèles de l'adaptation publicitaire en agence de communication marketing

L’industrie de la publicité doit se renouveler sans cesse pour suivre la réalité en constante évolution des entreprises et de leurs consommateurs, afin de produire des messages qui toucheront, séduiront, puis convaincront les publics visés. Différents facteurs socioéconomiques, politiques mais également technologiques incitent les annonceurs à orchestrer de vastes campagnes multilingues et multiculturelles, où est présentée une idée unique, conforme à l’identité de la marque, qui sera adaptée dans différents marchés. Il s’agit d’une stratégie très différente de celle de la création de campagnes propres à chaque culture, par des agences locales. Le choix de l’adaptation, motivé par des raisons économiques bien sûr, mais également stratégiques, entraîne une évolution de la perception de l’acte traduisant et de ses acteurs au sein du milieu du marketing et de la publicité. Alors que nous assistons à un rapprochement des industries du marketing et de la traduction, principalement dans les marchés secondaires comme le Québec, ce projet doctoral propose une réflexion traductologique sur la place que peut occuper l’adaptation dans une stratégie en publicité marketing, et sur les différentes fonctions que peut remplir un traducteur intégré à une équipe de spécialistes de la communication. Par ailleurs, de la réception du mandat d’adaptation à l’agence de marketing jusqu’à la diffusion du message dans la culture cible, nous explorons dans notre travail les différentes avenues que peut prendre le processus d’adaptation publicitaire. Cette thèse par articles comprend six publications en traductologie, publiées ou acceptées par des comités scientifiques, qui étudient la question de l’adaptation publicitaire sous un angle traductologique, mais ce travail multidisciplinaire s’inspire aussi des contributions des experts des études sur l’adaptation, la culture ainsi que la communication publicitaire. D’abord, le premier chapitre définit les notions de traduction, d’adaptation et d’appropriation auxquelles nous référerons tout au long de la thèse, et les situe dans le contexte de la communication promotionnelle internationale, notamment. Le deuxième chapitre dresse un portrait pratique et théorique de l’adaptation publicitaire, et porte sur les relations de travail entre le traducteur et les autres professionnels de l’agence. Nous y énumérons notamment les raisons de la progression du marché mondial de l’adaptation, comparativement à celui des multiples créations locales. Ensuite, le chapitre 3 définit les défis variés de l’adaptation publicitaire, et en présente une classification inspirée par la taxonomie de la théorie fonctionnaliste en traductologie, formée de quatre problèmes et deux difficultés traductionnels. Le chapitre 4 présente une réflexion sur les mécanismes intellectuels de l’adaptation publicitaire et sur les différentes lectures que le traducteur doit faire du texte source pour produire un message efficace, respectivement la lecture analytique (rationnelle et raisonnée), puis la lecture empathique, où il anticipe la réaction émotive des cibles. Le cinquième chapitre se concentre sur un aspect de la traduction audiovisuelle presque exclusive à l’industrie publicitaire : la double version, où le traducteur traduit non pas des dialogues apposés à l’image originale, mais plutôt le scénario dans son entièreté, afin de produire un nouveau message vidéo avec des acteurs appartenant à la culture cible. Enfin, notre sixième chapitre est une étude de cas menée en agence de publicité, qui analyse la pratique professionnelle de traducteurs dans leur environnement de travail, les mandats qui leur sont confiés ainsi que les ressources dont ils disposent. Ensemble, ces six chapitres visent à mieux faire connaître la démarche intellectuelle de l’adaptation publicitaire, à comprendre comment différents facteurs influencent le rôle du traducteur au sein d’une agence, à déterminer comment mieux préparer les professionnels de demain à exceller dans le marché très prometteur du marketing international, et à contribuer à l’avancement de la réflexion traductologique par l’étude d’un type de traduction spécialisée qui se démarque par ses pratiques et ses défis aussi intéressants qu’uniques.

Agents et modèles de l'adaptation publicitaire en agence de communication marketing

L’industrie de la publicité doit se renouveler sans cesse pour suivre la réalité en constante évolution des entreprises et de leurs consommateurs, afin de produire des messages qui toucheront, séduiront, puis convaincront les publics visés. Différents facteurs socioéconomiques, politiques mais également technologiques incitent les annonceurs à orchestrer de vastes campagnes multilingues et multiculturelles, où est présentée une idée unique, conforme à l’identité de la marque, qui sera adaptée dans différents marchés. Il s’agit d’une stratégie très différente de celle de la création de campagnes propres à chaque culture, par des agences locales. Le choix de l’adaptation, motivé par des raisons économiques bien sûr, mais également stratégiques, entraîne une évolution de la perception de l’acte traduisant et de ses acteurs au sein du milieu du marketing et de la publicité. Alors que nous assistons à un rapprochement des industries du marketing et de la traduction, principalement dans les marchés secondaires comme le Québec, ce projet doctoral propose une réflexion traductologique sur la place que peut occuper l’adaptation dans une stratégie en publicité marketing, et sur les différentes fonctions que peut remplir un traducteur intégré à une équipe de spécialistes de la communication. Par ailleurs, de la réception du mandat d’adaptation à l’agence de marketing jusqu’à la diffusion du message dans la culture cible, nous explorons dans notre travail les différentes avenues que peut prendre le processus d’adaptation publicitaire. Cette thèse par articles comprend six publications en traductologie, publiées ou acceptées par des comités scientifiques, qui étudient la question de l’adaptation publicitaire sous un angle traductologique, mais ce travail multidisciplinaire s’inspire aussi des contributions des experts des études sur l’adaptation, la culture ainsi que la communication publicitaire. D’abord, le premier chapitre définit les notions de traduction, d’adaptation et d’appropriation auxquelles nous référerons tout au long de la thèse, et les situe dans le contexte de la communication promotionnelle internationale, notamment. Le deuxième chapitre dresse un portrait pratique et théorique de l’adaptation publicitaire, et porte sur les relations de travail entre le traducteur et les autres professionnels de l’agence. Nous y énumérons notamment les raisons de la progression du marché mondial de l’adaptation, comparativement à celui des multiples créations locales. Ensuite, le chapitre 3 définit les défis variés de l’adaptation publicitaire, et en présente une classification inspirée par la taxonomie de la théorie fonctionnaliste en traductologie, formée de quatre problèmes et deux difficultés traductionnels. Le chapitre 4 présente une réflexion sur les mécanismes intellectuels de l’adaptation publicitaire et sur les différentes lectures que le traducteur doit faire du texte source pour produire un message efficace, respectivement la lecture analytique (rationnelle et raisonnée), puis la lecture empathique, où il anticipe la réaction émotive des cibles. Le cinquième chapitre se concentre sur un aspect de la traduction audiovisuelle presque exclusive à l’industrie publicitaire : la double version, où le traducteur traduit non pas des dialogues apposés à l’image originale, mais plutôt le scénario dans son entièreté, afin de produire un nouveau message vidéo avec des acteurs appartenant à la culture cible. Enfin, notre sixième chapitre est une étude de cas menée en agence de publicité, qui analyse la pratique professionnelle de traducteurs dans leur environnement de travail, les mandats qui leur sont confiés ainsi que les ressources dont ils disposent. Ensemble, ces six chapitres visent à mieux faire connaître la démarche intellectuelle de l’adaptation publicitaire, à comprendre comment différents facteurs influencent le rôle du traducteur au sein d’une agence, à déterminer comment mieux préparer les professionnels de demain à exceller dans le marché très prometteur du marketing international, et à contribuer à l’avancement de la réflexion traductologique par l’étude d’un type de traduction spécialisée qui se démarque par ses pratiques et ses défis aussi intéressants qu’uniques.

Bulletin du bibliophile.

Title from cover.

Lettra dell'abate de Rozan su de'libri e msc. preziosi conservati nella biblioteca dell SS.ma Trinta' di Cava al signor bibliotecario della Biblioteca del re a Napoli.

First Italian edition issued anonymously under title: Lettera del sig. N. N. al sign N. N. [Napoli, 1808]

Bulletin du bibliophile.

Vols. for <1978- > also designated nouv. sér.

Catalogue alphabétique et méthodique des dessins de plantes exécutés et conservés au Jardin impérial de botanique à St-Pétersbourg.

Berg's autograph presentation copy to Dr. J. Petzholdt.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

Identification des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de la douleur chronique non cancéreuse et suivis en soins de première ligne

Contexte: La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) génère des retombées économiques et sociétales importantes. L’identification des patients à risque élevé d’être de grands utilisateurs de soins de santé pourrait être d’une grande utilité; en améliorant leur prise en charge, il serait éventuellement possible de réduire leurs coûts de soins de santé. Objectif: Identifier les facteurs prédictifs bio-psycho-sociaux des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de DCNC et suivis en soins de première ligne. Méthodologie: Des patients souffrant d’une DCNC modérée à sévère depuis au moins six mois et bénéficiant une ordonnance valide d’un analgésique par un médecin de famille ont été recrutés dans des pharmacies communautaires du territoire du Réseau universitaire intégré de santé (RUIS), de l’Université de Montréal entre Mai 2009 et Janvier 2010. Ce dernier est composé des six régions suivantes : Mauricie et centre du Québec, Laval, Montréal, Laurentides, Lanaudière et Montérégie. Les caractéristiques bio-psycho-sociales des participants ont été documentées à l’aide d’un questionnaire écrit et d’une entrevue téléphonique au moment du recrutement. Les coûts directs de santé ont été estimés à partir des soins et des services de santé reçus au cours de l’année précédant et suivant le recrutement et identifiés à partir de la base de données de la Régie d’Assurance maladie du Québec, RAMQ (assureur publique de la province du Québec). Ces coûts incluaient ceux des hospitalisations reliées à la douleur, des visites à l’urgence, des soins ambulatoires et de la médication prescrite pour le traitement de la douleur et la gestion des effets secondaires des analgésiques. Les grands utilisateurs des soins de santé ont été définis comme étant ceux faisant partie du quartile le plus élevé de coûts directs annuels en soins de santé dans l’année suivant le recrutement. Des modèles de régression logistique multivariés et le critère d’information d’Akaike ont permis d’identifier les facteurs prédictifs des coûts directs élevés en soins de santé. Résultats: Le coût direct annuel médian en soins de santé chez les grands utilisateurs de soins de santé (63 patients) était de 7 627 CAD et de 1 554 CAD pour les utilisateurs réguliers (188 patients). Le modèle prédictif final du risque d’être un grand utilisateur de soins de santé incluait la douleur localisée au niveau des membres inférieurs (OR = 3,03; 95% CI: 1,20 - 7,65), la réduction de la capacité fonctionnelle liée à la douleur (OR = 1,24; 95% CI: 1,03 - 1,48) et les coûts directs en soins de santé dans l’année précédente (OR = 17,67; 95% CI: 7,90 - 39,48). Les variables «sexe», «comorbidité», «dépression» et «attitude envers la guérison médicale» étaient également retenues dans le modèle prédictif final. Conclusion: Les patients souffrant d’une DCNC au niveau des membres inférieurs et présentant une détérioration de la capacité fonctionnelle liée à la douleur comptent parmi ceux les plus susceptibles d’être de grands utilisateurs de soins et de services. Le coût direct en soins de santé dans l’année précédente était également un facteur prédictif important. Améliorer la prise en charge chez cette catégorie de patients pourrait influencer favorablement leur état de santé et par conséquent les coûts assumés par le système de santé.