A lesão de isquémia/reperfusão em transplante hepático: análise genética, morfológica e correlação clínica

RESUMO: O transplante hepático ortotópico é uma terapêutica aceite para casos selecionados de falência hepática terminal. O procedimento tem-­‐se aperfeiçoado, evidenciado pelo aumento da taxa de sobrevida de 30 para 75% aos 5 anos, mas cerca de 13 a 27% dos enxertos desenvolve falência primária (PNF) ou disfunção primária (DF) após o transplante. As consequências são devastadoras para a sobrevida do doente e do enxerto. A sua etiologia é multifactorial, incluindo factores relacionados com o dador e o receptor, tempos de isquémia, agressões cirúrgicas, bem como características anatomopatológicas do enxerto. A lesão de isquémia/reperfusão mantem-­‐se como um factor de risco intra operatório, com implicações directas sobre toda a evolução do transplante : existe uma relação íntima entre a PNF e a DF, a preservação do enxerto, a lesão de isquémia/reperfusão, e a falência do transplante. Além disso, está comprovada evidência que sugere que a lesão de I/R torna um aloenxerto mais vulnerável por aumento da imunogenicidade, aumentando a probabilidade de episódios de rejeição precoce e tardia. Com base na prática clínica quotidiana do CHBPT HCC, estudaram-­‐se 54 casos de transplante hepático, agrupados segundo grupos por alocação do enxerto respectivo: Grupo 1(n=27): dador cadáver para receptor cirrótico, Grupo 2 (n=15): dador cadáver para receptor PAF, Grupo 3 (n=12): dador PAF para receptor cirrótico. Observaram-­‐se as alterações histológicas e moleculares sobre o enxerto até ao final da operação do receptor, e as suas consequências clínicas,avaliando: -­‐ As diferentes capacidades de resistência e cada enxerto à lesão de isquémia/reperfusão. -­‐ As situações em que os factores do receptor se sobrepõem às do enxerto na definição do prognóstico, e vice versa. -­‐ A relevância das lesões histológicas e moleculares precoces no tecido hepático na evolução do enxerto e do receptor. Foram colhidas biópsias por agulha dos 54 enxertos hepáticos,42 provenientes de cadáver com coração batente(morte cerebral) e 12 provenientes de dador vivo com PAF, em três tempos diferentes do processo de colheita e transplante hepático: ­‐ A primeira(T0)antes da clampagem da aorta do dador -­‐ A segunda (T1) no final da isquémia fria -­‐ A terceira (T2) após a reperfusão do enxerto, durante o encerramento da parede abdominal. A estas amostras foi extraído RNA total, convertido em cDNA por transcrição reversa e feita a análise da expressão dos genes da CTLA4, IL-­‐1β, IL-­‐4, IL-­‐6, IL-­‐13, TNF-­‐α, Perforina, Selectina, (SELE), Fas-­‐ligando, Granzima-­‐B, Heme-­‐Oxigenase 1(HO1)e Óxido Nítrico Sintetase(iNOS2A)por PCR quantitativo segundo o método do Ct comparativo, utilizando como referência a expressão dos genes da amostra não-­‐isquémica –T0. Os fragmentos de todas as biópsias foram seccionados, para envio de amostra comparativa para processamento histológico habitual, sem qualquer alteração ao protocolo seguido habitualmente na Unidade de Transplantação do Hospital Curry Cabral. A presença de alguns parâmetros histológicos definidos, como esteatose, necrose, vacuolização, congestão sinusoidal e infiltração neutrofílica, foi registada e contabilizada numa classificação numérica. O seguimento clínico e laboratorial, bem como o acompanhamento de eventuais complicações, foi registado e correlacionado com os dados das colheitas de órgãos e com os dados das biópsias. Foram consideradas as seguintes variáveis, como as mais relevantes e objectivas para a interpretação da evolução clínica, tendo sido comparadas estatisticamente com os dados recolhidos, laboratoriais e clínicos: disfunção do enxerto, 207 pós operatórias, número de internamentos igual ou superior a 2 e rejeição crónica e/ou morte do receptor. Foram identificadas características clínicas menos favoráveis, a considerar, nalgumas circunstâncias: género feminino do receptor (sobretudo associado a enxerto masculino, p=0,077), isquémia fria superior a 500 minutos (p=0,074), isquémia quente superior a 90 minutos (p=0,099). Na análise laboratorial, distinguiram-­‐se duas características histológicas desfavoráveis e irreversíveis, como índice de mau prognóstico: a necrose e a balonização (p=0,029); no painel genético escolhido neste estudo,a expressão basal de IL-­‐1β(p=0,028), de SELE p=0,013)e de FAS-­‐L (p=0,079)relacionaram-­‐se com pior prognóstico. Algumas características protectoras intrínsecas dos enxertos só se revelaram indirectamente, como menor infiltração neutrofílica e maior expressão de HO1 e de iNOS nos enxertos PAF, não tendo sido possível provar uma interferência directa nos resultados clínicos. Não se obteve expressão mensurável de genes anti-­‐ inflamatórios nas biopsias hepáticas processadas neste estudo, como a IL13 e a I 4: assim, com a metodologia utilizada, não foi possível obter um perfil de expressão genética associado a boa evolução clínica. O perfil inverso foi sugerido apenas pela expressão basal dos 3 genes mencionados (FAS-­‐L,IL-­‐1β e SELE)no mesmo painel, com o protocolo seguido neste conjunto de 54 doentes. As características do receptor sobrepuseram-­‐se às do enxerto no caso de: -­‐ diagnóstico de PAF no receptor, que determinou uma maior predisposição para a disfunção do enxerto, o que, por sua vez, determina uma menor sobrevida. No entanto, o diagnóstico de PAF no receptor exibe uma curva de sobrevida mais favorável. -­‐ receptores com um baixo balanço de risco (BAR)definiram características favoráveis para enxertos com níveis baixos e moderados de esteatose, fazendo que esta característica, definida como um risco acrescido, não só não se manifestasse clinicamente,como parecesse um factor favorável. As características do enxerto sobrepuseram-­‐se às do receptor no caso de: -­‐ tempo de isquémia fria superior a 500 minutos -­‐ balonização, necrose, FAS-­‐L,IL-­‐1β e SELE em T0 A integração dos resultados moleculares e morfológicos com a evolução clínica, realça o papel da mobilização precoce de neutrófilos nos desempenhos menos favoráveis do enxerto hepático. -------------ABSTRACT: Orthotopic liver transplantation is na accepted therapeutic procedure for selected cases of terminal liver failure. The procedure has been improved, evidenced by the rise of survival rates from 30 to 70% at 5 years, but 13 to 27% of the liver grafts develops primary non function (PNF) or primary dysfunction (PDF) after transplantation. The consequences are devastating for the survival of the patient and of the graft. Its etiology is multifactorial, including factos related with the donor and with the recipient, ischemic times, surgical aggressions, as well as the histological characteristics of the graft. The ischemia/reperfusion lesion is still an intraoperative risk factor, with direct implications in the whole transplant outcome: there is a close interrelation between PNF and DF, graft preservation, ischemia / reperfusion lesion and graft failure. Beyond his, there is proved evidence that suggests that I/R lesion turns the allograft more vulnerable by increasing its immunogenity, increasing the probability of precocious and late rejection episodes. Based on the daily clinical practice at CHBPT /HCC, 54 cases of hepatic transplantation have been studied, grouped by allocation of each graft: Group (n=27):deceased do nortocirrhotic recipient, Group 2 (n=15): deceased donor to FAP recipient, Group 3 (n=12): FAP living donor to cirrhotic recipient. The histologic and molecular changes in the liver graft were observed until the end of the recipiente operation,together with its clinical consequences, evaluating:-­‐The different capacity of resistance of each graft to the ischemia / reperfusion lesion -­‐ The situations where the recipiente factos overlap the ones of the graft, in the definition of prognosis, and vice versa.-­‐ The relevance of the precocious histologic and molecular lesions of the hepatic tissue in the clinical outcome of the graft and the recipient. Needle biopsies were obtained from 54 liver grafts, 42 deceased brain dead donors and 12 from FAP living donors, at three diferente times of the harvesting and the hepatic transplantation: The first one (T0) before clamping the donor aorta -­‐ The second one (T2) in the end of cold ischemia time -­‐ The third one (T) after the reperfusion of the graft, during the closure of the abdominal wall. Total RNAwas extracted to these samples, converted to cDNA by reverse transcription and the analysis of gene expression was made for CTLA4,IL-­‐1β,IL-­‐4,IL-­‐6,IL-­‐13,TNF-­‐α,Perforin,E Selectin (SELE),Fas-­‐ligand,Granzyme-­‐B,Heme-­‐oxigenase 1 (HO1) and Nitric Oxide Sintetase (iNOS2A) by quantitative PCR, according with the Ct comparative method, using the expression of the non ischemic sample – T0. The fragments of all the biopsies were divided, to send a comparative sample to the usual histologic processement, keeping the same usual protocol at the Transplantation Unit of Curry Cabral Hospital. The presence of some defined histologic parameters, such as steatosis, necrosis, vacuolization, sinusoidal congestion and neutrophilic infiltration, was registered and catalogued in a numeric classification. The clinical and laboratory follow-­‐up, as well as the following of eventual complications, was registered and correlated with the data from organ procurement operations and with the data from the biopsies. The following variables were considered as the most relevant and objective ones, to the interpretation of the clinical evolution, being statistically compared with the clinical and laboratorial collected data: graft dysfunction, post-­‐operative complications, number of readmissions of 2 or more and chronic rejection and /or recipiente death. There were identified some unfavorable clinical characteristics, to be considered under certain circumstances: recipiente female gender (specially associated with malegraft, p=0,077), cold ischemia time of more than 500 minutes (p=0,074), warm ischemia time of more than 90 minutes (p=0,099). In the laboratory analysis, two histologic characteristics were identified as unfavorable and irreversible, associated with bad prognosis: necrosis and balonization (p=0,029); in the gene panel selected in this study, the basal expression of IL-­‐1β (p=0,028), SELE (p=0,013) and FAS-­‐L (p=0,079)were related with worse prognosis.Some intrinsic protective characteristics of the grafts were only indirectly revealed, such as less neutrophilic infiltration and bigger expression of HO1 and iNOS in FAP grafts, being impossible to prove any direct inte ference in the clinical results. A relevant and measurable expression of the anti inflammatory genes IL13 and IL4 was not obtained: with the used methodology, it was impossible to obtain a gene expression profile associated with a favorable clinical outcome.The inverse profile was suggested only by the basal expression of the three mentioned genes (FAS-­‐L, IL-­‐ 1β e SELE) in the same gene panel, according with the followed protocol in this group of 54 patients. The characteristics of the recipient overlapped those from the graft, in the case of :-­‐ FAP diagnosis in the recipient, which determined a bigger predisposition to graft dysfunction, which by itself determines a shorter survival. However, FAP diagnosis in the recipiente depicts a more favorable survival curve. -­‐ Recipients with a low balance risk índex (BAR) defined favorable characteristics to grafts with low and moderate grades of steatosis, making that this characteristic, associated with bad prognosis, looked like a favorable factor, and with no clinical interference. The graft characteristics overlapped those from the receptor in the case of: -­‐ Cold ischemic time more than 500 minutes -­‐ Balonization, necrosis, FAS-­‐L, IL-­‐1β and SELE at T0. The integration of molecular and morphologic results with the clinical evolution, stresses the role of a precocious neutrophils mobilization in the worse outcomes of liver grafts.

Evolução, a curto prazo, do perfil do estado de nutrição no transplante hepático, em adultos : contributo para otimização da abordagem clínica e nutricional

RESUMO:Contexto: A avaliação do estado de nutrição do doente com indicação para transplante hepático (TH) deve ser abrangente, considerando o amplo espetro de situações clínicas e metabólicas. As alterações metabólicas relacionadas com a doença hepática podem limitar a aplicação de métodos de avaliação nutricional, subestimando a desnutrição. Após o TH, é expectável a reversão dos distúrbios metabólicos da doença hepática, pela melhoria da função do fígado. No entanto, algumas complicações metabólicas podem surgir após o TH, relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de imunossupressão, comprometendo os resultados clínicos a longo-prazo. A medição longitudinal e confiável do metabolismo energético e dos compartimentos corporais após o TH, avaliada em conjunto com fatores influentes no estado de nutrição, pode identificar precocemente situações de risco e otimizar e individualizar estratégias clínicas e nutricionais com vantagens no prognóstico. Objetivo: Avaliar longitudinalmente, a curto prazo, o estado de nutrição após o TH em doentes com insuficiência hepática por doença crónica e identificar os fatores, para além da cirurgia, que determinam diferentes evoluções do metabolismo energético e da composição corporal. Métodos: Foi estudada uma coorte de indivíduos com indicação para TH por doença hepática crónica, admitidos consecutivamente para TH ortotópico eletivo, durante 2 anos. Foram programados 3 momentos de avaliação: na última consulta pré-TH (T0), logo que adquirida autonomia respiratória e funcional após o TH (T1) e um mês após o TH (T2). Nesses momentos, foram medidos no mesmo dia: o suprimento nutricional por recordatório das últimas 24 horas, o estado de nutrição por Avaliação Subjetiva Global (ASG), o gasto energético em repouso (GER) por calorimetria indireta, a antropometria, a composição corporal por bioimpedância elétrica tetrapolar multifrequências e a força muscular por dinamometria de preensão palmar. O índice de massa magra (IMM) e a massa celular corporal (MCC) foram usados como indicadores do músculo esquelético e a percentagem de massa gorda (%MG) e o índice de massa gorda (IMG) como indicadores de adiposidade. O GER foi comparado com o estimado pelas fórmulas de Harris-Benedict para classificação do estado metabólico em:hipermetabolismo (GER medido >120% do GER estimado), normometabolismo (GER medido entre 80 e 120% do GER estimado) e hipometabolismo (GER medido <80% do GER estimado). Foi utilizada análise multivariável: por regressão logística, para identificar variáveis associadas à possibilidade (odds ratio – OR) de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH; por regressão linear múltipla, para identificar variáveis associadas à variação dos compartimentos corporais no período pós-TH; e por modelos de efeitos mistos generalizados, para identificar variáveis associadas à evolução do GER e dos compartimentos corporais entre o período pré- e pós-TH. Resultados: Foram incluídos 56 indivíduos com idade, média (DP), 53,7 (8,5) anos, 87,5% do sexo masculino, 23,2% com doença hepática crónica de etiologia etanólica. Após o TH, em 60,7% indivíduos foi administrado regime imunossupressor baseado no tacrolimus. Os indivíduos foram avaliados [mediana (AIQ)] 90,5 (P25: 44,2; P75: 134,5) dias antes do TH (T0), 9,0 (P25: 7,0; P75: 12,0) dias após o TH (T1) e 36,0 (P25: 31,0; P75: 43,0) dias após o TH (T2). Após o TH houve melhoria significativa do estado de nutrição, com diminuição da prevalência de desnutrição classificada pela ASG (37,5% em T0, 16,1% em T2, p<0,001). Antes do TH, 41,1% dos indivíduos eram normometabólicos, 37,5% hipometabólicos e 21,4% hipermetabólicos. A possibilidade de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH associou-se à: idade (OR=0,899, p=0,010) e desnutrição pela ASG (OR=5,038, p=0,015) para o grupo normometabólico; e índice de massa magra (IMM, OR=1,264, p=0,049) e etiologia viral da doença hepática (OR=8,297, p=0,019) para o grupo hipermetabólico. Não se obteve modelo múltiplo para o grupo de hipometabólico pré-TH, mas foram identificadas associações univariáveis com a história de toxicodependência (OR=0,282, p=0,047) e com a sarcopénia pré- TH (OR=8,000, p=0,040). Após o TH, houve normalização significativa e progressiva do estado metabólico, indicada pelo aumento da prevalência de normometabolismo (41,1% em T0, 57,1% em T2, p=0,040). Foram identificados diferentes perfis de evolução do GER após o TH, estratificado pelo estado metabólico pré-TH: no grupo hipometabólico pré-TH, o GER (Kcal) aumentou significativa e progressivamente (1030,6 em T0; 1436,1 em T1, p=0,001; 1659,2 em T2, p<0,001); no grupo hipermetabólico pré-TH o GER diminuiu significativa e progressivamente (2097,1 em T0; 1662,5 em T1, p=0,024; 1493,0 em T2, p<0.001); no grupo normometabólico não houve variações significativas. Os perfis de evolução do GER associaram-se com: peso corporal (β=9,6, p<0,001) e suprimento energético (β=13,6, p=0,005) na amostra total; com peso corporal (β=7,1, p=0,018) e contributo energético dos lípidos (β=18,9, p=0,003) no grupo hipometabólico pré-TH; e com peso corporal (β=14,1, p<0,001) e desnutrição pela ASG (β=-171,0, p=0,007) no grupo normometabólico pré-TH.Houve redução transitória dos compartimentos corporais entre T0 e T1, mas a maioria destes recuperou para valores semelhantes aos pré-TH. As exceções foram a água extracelular, que diminuiu entre T0 e T2 (média 18,2 L e 17,8 L, p=0,042), a massa gorda (média 25,1 Kg e 21,7 Kg, p<0,001) e o IMG (média 10,6 Kg.m-2 e 9,3 Kg.m-2, p<0,001) que diminuíram entre T1 e T2. Relativamente à evolução dos indicadores de músculo esquelético e adiposidade ao longo do estudo: a evolução do IMM associou-se com força de preensão palmar (β=0,06, p<0,001), creatininémia (β=2,28, p<0,001) e número total de fármacos administrados (β=-0,21, p<0,001); a evolução da MCC associou-se com força de preensão palmar (β=0,16, p<0,001), creatininémia (β=4,17, p=0,008) e número total de fármacos administrados (β=-0,46, p<0,001); a evolução da %MG associou-se com força de preensão palmar (β=-0,11, p=0,028), história de toxicodependência (β=-5,75, p=0,024), creatininémia (β=-5,91, p=0,004) e suprimento proteico (β=-0,06, p=0,001); a evolução do IMG associou-se com história de toxicodependência (β=- 2,64, p=0,019), creatininémia (β=-2,86, p<0,001) e suprimento proteico (β=-0,02, p<0,001). A variação relativa (%Δ) desses compartimentos corporais entre T1 e T2 indicou o impacto da terapêutica imunossupressora na composição corporal: o regime baseado na ciclosporina associou-se positivamente com a %Δ do IMM (β=23,76, p<0,001) e %Δ da MCC (β=26,58, p<0,001) e negativamente com a %Δ MG (β=-25,64, p<0,001) e %Δ do IMG (β=-25,62, p<0,001), relativamente ao regime baseado no tacrolimus. Os esteróides não influenciaram a evolução do GER nem com a dos compartimentos corporais. Conclusões: O estado de nutrição, avaliado por ASG, melhorou significativamente após o TH, traduzida pela diminuição da prevalência de desnutrição. O normometabolismo pré-TH foi prevalente e associou-se à menor idade e à desnutrição pré- TH. O hipometabolismo pré-TH associou-se à história de toxicodependência e à sarcopénia pré-TH. O hipermetabolismo pré-TH associou-se ao maior IMM e à etiologia viral da doença hepática. Após o TH, houve normalização progressiva do estado metabólico. Foram identificados três perfis de evolução do GER, associando-se com: peso corporal e suprimento energético na amostra total; peso corporal e contributo energético dos lípidos no grupo hipometabólico pré- TH; e peso corporal e desnutrição pela ASG no grupo normometabólico pré-TH. Foram identificados diferentes perfis de evolução da composição corporal após TH. A evolução do músculo esquelético associou-se positivamente com a força de preensão palmar e a creatininémia e negativamente com o número total de fármacos administrados. A evolução da adiposidade (%MG e IMG) associou-se inversamente com a história de toxicodependência, a creatininémia e o suprimento proteico; adicionalmente, a %MG associou-se inversamente com a força de preensão palmar. O regime baseado na ciclosporina associou-se independentemente com diminuição da adiposidade e aumento do músculo esquelético, comparativamente ao regime baseado no tacrolimus.---------------------------ABSTRACT:Background: The assessment of nutritional status in patients undergoing liver transplantation (LTx) should be comprehensive, accounting for the wide spectrum of the clinical and metabolic conditions. The metabolic disturbances related to liver disease may limit the precision and accuracy of traditional nutritional assessment methods underestimating the undernourishment. After LTx, it is expected that many metabolic derangements improve with the recovery of liver function. However, some metabolic complications arising after LTx, related to nutritional status, hepatic denervation, and prolonged immunosuppression, may compromise the longterm outcome. A reliable longitudinal assessment of both energy metabolism and body compartments after LTx, combined with assessments of other factors potentially affecting the nutritional status, may enable a better interpretation on the relationship between the metabolic and the nutritional status. These reliable assessments may precociously identify nutritional risk conditions and optimize and customize clinical and nutritional strategies improving the prognosis. Objective: To assess longitudinally the nutritional status shortly after orthotopic LTx in patients with chronic liver disease, and identify factors, beyond surgery, determining different energy metabolism and body composition profiles.Methods: A cohort of consecutive patients who underwent LTx due to chronic liver disease was studied within a period of two years. The assessments were performed in three occasions: at the last visit before LTx (T0), after surgery as soon as respiratory and functional autonomy was established (T1), and approximately one month after surgery (T2). On each occasion all assessments were performed on the same day, and included: the dietary assessment by 24- hour dietary recall, nutritional status by the Subjective Global Assessment (SGA), the resting energy expenditure (REE) by indirect calorimetry, anthropometry, body composition by multifrequency bioelectrical impedance analysis, and muscle strength by handgrip strength. Both the lean mass index (LMI) and body cell mass (BCM) were used as surrogates of skeletal muscle, and both the percentage of fat mass (%FM) and fat mass index (FMI) of adiposity. The REE was predicted according to the Harris and Benedict equation. Hypermetabolism was defined as a measured REE more than 120% of the predicted value; normometabolism as a measured REE within 80-120% of the predicted value; and hypometabolism as a measured REE less than 80% of the predicted value. Multiple regression analysis was used: by logistic regression to identify variables associated with odds of belong each pre-LTx metabolic groups; by linear multiple regression analysis to identify variables associated with body compartments relative variations (%Δ) in the post-LTx period; and by mixed effects models to identify variables associated with the REE and body compartments profiles pre- and post-LTx. Results: Fifty six patients with a mean (SD) of 53.7 (8.5) years of age were included, 87.5% were men and 23.2% with alcoholic liver disease. After LTx 60.7% individuals were assigned to tacrolimus-based immunosuppressive regimen. The patients were assessed at a median time (inter-quartil range) of 90.5 (P25 44.2; P75 134.5) days before LTx (T0), at a median time of 9.0 (P25 7.0; P75 12.0) (T1) and 36 (P25 31.0; P75 43.0) (T2) days after LTx. After LTx the nutritional status significantly improved: the SGA-undernourishment decreased from 37.5% (T0) to 16.1% (T2) (p<0.001). Before LTx, 41.1% patients were normometabolic, 37.5% hypometabolic, and 21.4% hypermetabolic. The predictors of each pre-LTx metabolic group were: age (OR=0.899, p=0.010) and SGA-undernourishment (OR=5.038, p=0.015) for the normometabolic group; and LMI (OR=1.264, p=0.049) and viral etiology of liver disease (OR=8.297, p=0.019) for the hypermetabolic group. No multiple model was found for the pre-LTx hypometabolic group, but univariate association was found with history of drug addiction (OR=0.282, p=0.047) and pre- LTx sarcopenia (OR=8.000, p=0.040). After LTx a significant normalization of the metabolic status occurred, indicated by the increase in the prevalence of normometabolic patients (from T0: 41.1% to T2: 57.1%, p=0.040). Different REE profiles were found with REE stratified by preoperative metabolic status: in the hypometabolic group a significant progressive increase in mean REE (Kcal) was observed (T0: 1030.6; T1: 1436.1, p=0.001; T2: 1659.2, p<0.001); in the hypermetabolic group, a significant progressive decrease in mean REE (Kcal) was observed (T0: 2097.1; T1: 1662.5, p=0.024; T2: 1493.0, p<0.001); and in the normometabolic group, no significant differences were found. The REE profiles were associated with: body weight (β- estimate=9.6, p<0.001) and energy intake (β-estimate=13.6, p=0.005) in the whole sample; with body weight (β-estimate=7.1, p=0.018) and %TEV from lipids (β-estimate=18.9, p=0.003) in the hypometabolic group; and with body weight (β-estimate=14.1, p<0.001), and SGAundernourishment (β-estimate=-171, p=0.007) in the normometabolic group. A transient decrease in most body compartments occurred from T0 to T1, with subsequent catch-up to similar preoperative values. Exceptions were the extracellular water, decreasing from T0 to T2 (mean 18.2 L to 17.8 L, p=0.042), the fat mass (mean 25.1 Kg to 21.7 Kg, p<0.001) and FMI (mean 10.6 Kg.m-2 to 9.3 Kg.m-2, p<0.001), decreasing from T1 to T2. Significant predictors of skeletal muscle and adiposity profiles were found: LMI evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.06, p<0.001), serum creatinine (β- estimate=2.28, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.21, p<0.001); BCM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.16, p<0.001), serum creatinine (β-estimate=4.17, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.46, p<0.001); the %FM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=-0.11, p=0.028), history of drug addiction (β-estimate=-5.75, p=0.024), serum creatinine (β-estimate=-5.91, p=0.004) and protein intake (β-estimate=-0.06, p=0.001); and FMI evolution was associated with history of drug addiction (β-estimate=-2.64, p=0.019), serum creatinine (β-estimate=-2.86, p<0.001) and protein intake (β-estimate=-0.02, p<0.001). The %Δ of the aforementioned body compartments from T1 to T2 indicated the influence of immunosuppressive agents on body composition: the cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was positively associated with %Δ LMI (β-estimate=23.76, p<0.001) and %Δ BCM (β- estimate=26.58, p<0.001), and inversely associated with %Δ FM (β-estimate=-25.64, p<0.001) and %Δ FMI (β-estimate=-25.62, p<0.001). No significant changes in REE or body composition were observed associated with dose or duration of steroid therapy. Conclusions: The SGA-assessed nutritional status improved shortly after LTx, with significant decrease in prevalence undernourished individuals. XXI Preoperative normometabolism was prevalent and was associated with younger age and SGAundernourishment before LTx. Preoperative hypometabolism was associated with history of drug addiction and pre-LTx sarcopenia. Preoperative hypermetabolism was associated with higher LMI and viral etiology of liver disease. A significant normalization of the metabolic status was observed after LTx. The REE profiles were positively predicted by body weight and energy intake in the whole sample, by body weight and percentage of energy intake from lipids in the preoperative hypometabolic patients, and by body weight and SGA–undernourishment in the preoperative normometabolic patients. Different body composition profiles were found after LTx. Skeletal muscle profile was positively associated with handgrip strength and serum creatinine, and inversely with the number of medications. The adiposity profile was inversely associated with history of drug addiction, serum creatinine and protein intake. Additionally, the %FM evolution was inversely associated with handgrip strength. The cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was independently associated with skeletal muscle increase and adiposity decrease.

Comprometimento cardíaco na amiloidose sistêmica. Diagnóstico in vivo

Descrevemos o caso de um paciente masculino de 42 anos, com amiloidose sistêmica, provavelmente primária, comprometendo o coração. Ressaltam-se os aspectos fisiopatológicos, clínicos e a relativa raridade do diagnóstico in vivo. Discutem-se, ainda que limitados, os aspectos terapêuticos relacionados aos problemas cardíacos.

Plataforma de suporte à decisão médica para transplante de órgãos baseada em Business Intelligence

Dissertação de mestrado integrado em Engenharia Biomédica (área de especialização em Informática Médica)

Caso 4/2003 - Paciente de 61 anos, portadora de cardiopatia da doença de Chagas, com disfunção ventricular, taquicardia ventricular recorrente e marcapasso cardíaco, que apresentou morte em assistolia após ressecção cirúrgica de aneurisma de ponta

A 61 year-old Chagasic woman, with previous left ventricular systolic disfunction, ventricular tachychardia and cardiac pacemaker, presented cardiac arrest in asystolia after surgical ressection of apical aneurysm.

Transplante de células de medula óssea para o miocárdio em paciente com insuficiência cardíaca secundária á doença de Chagas

Apresentado o primeiro caso de transplante de célula de medula óssea para o miocárdio de um portador de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica. Homem, 52 anos, portador de insuficiência cardíaca crônica, em classe funcional III da NYHA, apesar de terapêutica clínica otimizada. Como procedimento, foi aspirado 50 ml de medula óssea através de punção da crista ilíaca, seguidos de filtragem, separação das células mononucleares, ressuspensão e injeção intracoronariana. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso, medida pela ventriculografia radioisotópica com hemácias marcadas, antes do transplante, era de 24% e, após 30 dias, aumentou para 32% sem alterar o esquema medicamentoso. Foram avaliados, antes e 30 dias após o procedimento, respectivamente, o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (82 mm; 76 mm); escore de qualidade de vida de Minnesota (55; 06); distância caminhada no teste de 6min (513 m; 683 m). Achados demonstraram ser possível realizar a injeção intracoronariana de célula de medula óssea, sugerindo que este procedimento é potencialmente seguro e efetivo em pacientes com insuficiência cardíaca chagásica.

A ecocardiografia com contraste no diagnóstico de dilatações vasculares intrapulmonares em candidatos ao transplante hepático

OBJETIVO: Determinar a importância da ecocardiografia com contraste no diagnóstico de dilatações vasculares intrapulmonares (DVP) em portadores de doenças hepáticas crônicas, candidatos ao transplante. MÉTODOS: O ecocardiograma transtorácico (ETT) com imagem em segunda harmônica foi realizado em 76 pacientes, dos quais, 32 foram submetidos consecutivamente ao estudo transesofágico (ETE). O contraste ecocardiográfco foi obtido por microbolhas geradas pela injeção de solução salina agitada, em acesso venoso periférico. Considerou-se como positivo quando detectada a presença anormal de contraste em câmaras cardíacas esquerdas, com um atraso de 4 a 6 ciclos cardíacos, após opacificação inicial das câmaras direitas. RESULTADOS: O diagnóstico de DVP foi realizado em 53,9% dos pacientes (41/76). A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia do ETT em relação ao ETE foi respectivamente de 75%, 100%, 100%, 80% e 87,5%. O ecocardiograma foi positivo em 37 (55,2%) dos 67 pacientes não hipoxêmicos e em 4 (44,4%) dos 9 hipoxêmicos. Não foi observada qualquer repercussão hemodinâmica cardiológica decorrente do shunt intrapulmonar. CONCLUSÃO: A ecocardiografia com contraste mostrou-se eficaz, de utilização fácil e segura para o rastreamento e identificação de alterações vasculares intrapulmonares em candidatos ao transplante hepático.

A ecocardiografia com contraste no diagnóstico de dilatações vasculares intrapulmonares em candidatos ao transplante hepático

OBJETIVO: Determinar a importância da ecocardiografia com contraste no diagnóstico de dilatações vasculares intrapulmonares em portadores de doenças hepáticas graves, candidatos a transplante. MÉTODOS: Estudados 76 pacientes com doenças hepáticas crônicas, sem evidências de doenças intrínsecas pulmonares, insuficiência cardíaca ou cardiopatias congênitas com comunicações intracardíacas, submetidos ao ecocardiograma transtorácico, sendo que em 32 realizou-se, consecutivamente, o estudo transesofágico. O resultado da ecocardiografia com contraste foi positivo quando detectada a presença de contraste em câmaras cardíacas esquerdas, 4 a 6 ciclos cardíacos, após opacificação das câmaras cardíacas direitas. RESULTADOS: A prevalência de dilatações vasculares intrapulmonares foi de 53,9% (41/76 pacientes). A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia do ecocardiograma transtorácico em relação ao transesofágico, na confirmação de anormalidades vasculares pulmonares em hepatopatas foi, respectivamente, de 75%, 100%, 100%, 80% e 87,5%. O grau de oxigenação arterial não apresentou qualquer correlação com a ocorrência de estudo ecocardiográfico positivo. CONCLUSÃO: A ecocardiografia com contraste mostrou-se eficaz, de utilização fácil e segura em candidatos ao transplante hepático. O ecocardiograma transtorácico pode ser empregado na rotina diagnóstica das dilatações vasculares intrapulmonares, reservando-se o estudo transesofágico para os casos inconclusivos com suspeita clínica.

O transplante em conjunto de células mioblásticas esqueléticas e mesenquimais (cocultivadas) na disfunção ventricular pós-infarto do miocárdio

OBJETIVO: A terapia celular no miocárdio tem sido realizada fundamentalmente com dois tipos celulares: as células mioblásticas esqueléticas (miogênicas) e as mesenquimais (angiogênicas) com resultados satisfatórios. Foi analisado o resultado do transplante em conjunto destas células (CEM) em ratos infartados. MÉTODOS: Foram induzidos ao infarto do miocárdio, por meio de ligadura da coronária esquerda 26 ratos Wistar. Após uma semana, os animais foram submetidos à ecocardiografia para avaliação da fração de ejeção (FE,%) e dos volumes diastólico e sistólico finais do ventrículo esquerdo (VDF, VSF,ml). Após dois dias os animais foram reoperados e divididos em dois grupos: 1) controle (n=10) que recebeu 0,15 ml de meio de cultura e 2) CEM (n=16) que recebeu 7.5x106 células mioblásticas esqueléticas e mesenquimais, heterólogas, na região do infarto. As células foram obtidas a partir da punção da crista ilíaca e da biópsia do músculo esquelético, ambas submetidas à cultura celular in vitro. Após um mês, os animais foram submetidos a nova ecocardiografia. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os dois grupos quanto a FE, VDF e VSF nos valores ecocardiográficos de base. Um mês após o transplante, foram observados diminuição da FE no grupo controle (29.31 ± 5.6% para 23.54 ± 6.51% p=0.048) e acréscimo da FE no grupo CEM (24.03 ± 8.68% para 31.77 ± 9.06%, p=0.011). Identificou-se a presença de neovasos e fibras musculares, nas regiões de fibrose miocárdica no grupo CEM. CONCLUSÃO: O cocultivo das células mioblásticas esqueléticas e das células mesenquimais é funcionalmente efetivo.

Prevalência da doença arterial coronariana em diabéticos tipo 1 candidatos a transplante duplo (rim e pâncreas)

OBJETIVO: Avaliar a prevalência da doença arterial coronariana (DAC) em população de pacientes diabéticos tipo 1, nefropatas, em programa de diálise e candidatos a transplante duplo (rim e pâncreas). MÉTODOS: De janeiro/2000 a julho/2002, foram submetidos a cinecoronariografia, como protocolo de avaliação para transplante duplo, 58 pacientes diabéticos tipo 1. Doença arterial coronariana foi definida como qualquer irregularidade nas artérias coronárias, e classificada, de acordo com a grau de estenose luminal, em leve (<30%), moderada (>30 a 70%) e grave (>70%). RESULTADOS: A idade dos pacientes foi 34 ± 12 anos, sendo que 32 (55%) eram homens. Nenhum paciente tinha história de angina ou infarto agudo do miocárdio. Os principais fatores de risco para a doença foram hipertensão arterial sistêmica em 93%, dislipidemia em 38%, historia familiar em 25% e tabagismo 20%. O tempo médio de duração do diabetes foi 20,8 ± 9 anos, o tempo de diálise de 26 ± 9 meses. A coronariografia revelou doença arterial coronariana em 42 (72%) pacientes, sendo 20 (34%) discreta, 9 (16%) moderada e 13 (22%) grave. CONCLUSÃO: Pacientes diabéticos tipo 1 em programa de diálise e candidatos a transplante duplo têm elevada prevalência de doença arterial coronariana, tornando-se marcante a observação de que esses pacientes não apresentavam sintomas da doença.

Doença cardiovascular e fatores de risco cardiovascular em candidatos a transplante renal

OBJETIVO: Determinar a prevalência de doença cardiovascular (DCV) e de fatores de risco tradicionais em portadores de insuficiência renal crônica em avaliação para inclusão em lista para transplante renal. MÉTODOS: Foram submetidos à avaliação clínica e exames complementares 195 pacientes com insuficiência renal crônica dialítica e comparados a grupo de 334 hipertensos pareados por idade. As equações de Framingham foram usadas para o cálculo do risco absoluto (RA); o risco relativo (RR) foi calculado tendo como referência o risco absoluto da coorte de baixo risco de Framingham. RESULTADOS: Do total, 37% apresentaram algum tipo de doença cardiovascular na avaliação inicial, sendo que arteriopatia obstrutiva (23%) foi a mais prevalente. Excluídos os pacientes com doença cardiovascular, em relação aos fatores de risco tradicionais, houve diferença significativa quanto à pressão arterial sistólica e colesterol total (maiores no grupo de hipertensos) e às prevalências de homens, diabetes e tabagismo, maiores no grupo de insuficiência renal crônica, que apresentou maior grau de hipertrofia ventricular esquerda, menor pressão arterial diastólica e menor prevalência de história familiar de doença cardiovascular e obesidade. O risco relativo para doença cardiovascular dos pacientes com insuficiência renal crônica foi mais elevado em relação à população controle de Framingham porém não diferiu da observada no grupo de hipertensos. CONCLUSÃO: Em candidatos a transplante renal é significativa a prevalência de doença cardiovascular e de fatores de risco tradicionais; as equações de Framingham não quantificam adequadamente o risco cardiovascular real e outros fatores de risco específicos desta população devem contribuir para o maior risco cardiovascular.

Melhora sintomática e da capacidade de exercício após o transplante autólogo, transendocárdico, de células mononucleares da medula óssea em pacientes com cardiopatia isquêmica grave, sustentada até o sexto mês de evolução

OBJETIVO: Este estudo tem por objetivo avaliar os efeitos, no seguimento de 6 meses, do transplante autólogo, transendocárdico, de células mononucleares da medula óssea (TACMMO), sobre os sintomas, capacidade de exercício, perfusão e contratilidade miocárdica nos portadores de cardiopatia isquêmica grave. MÉTODOS: Vinte e um pacientes foram incluídos neste estudo prospectivo (os 14 primeiros pacientes, grupo tratado; os 7 últimos pacientes, grupo controle). Inicialmente todos os indivíduos foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial, teste ergométrico, ecocardiograma, cintilografia miocárdica e Holter de 24 horas. As CMMO foram isoladas, lavadas e diluídas em salina 0,9% para injeção transendocárdica em áreas de miocárdio viável no grupo tratado, (15 injeções de 0,2 ml). Todos os pacientes foram reavaliados ao final de 2 e 6 meses de acompanhamento. RESULTADOS: Os dados demográficos e demais características não diferiram significativamente entre os grupos na avaliação inicial. Não foram observados eventos adversos maiores relacionados ao TACMMO. Ao final de 6 meses, houve redução da área isquêmica na imagem de perfusão nuclear (p=0,05) e melhora significativa dos sintomas, da capacidade funcional e da função global do ventrículo esquerdo. CONCLUSÃO: Este estudo demonstra a segurança da realização de injeções transendocárdicas de CMMO em humanos com cardiopatia isquêmica associada a grave disfunção ventricular. Os efeitos observados em curto prazo foram mantidos até 6 meses de acompanhamento.