Functionalization of β-caryophyllene generates novel polypharmacology in the endocannabinoid system

The widespread dietary plant sesquiterpene hydrocarbon β-caryophyllene (1) is a CB2 cannabinoid receptor-specific agonist showing anti-inflammatory and analgesic effects in vivo. Structural insights into the pharmacophore of this hydrocarbon, which lacks functional groups other than double bonds, are missing. A structure-activity study provided evidence for the existence of a well-defined sesquiterpene hydrocarbon binding site in CB2 receptors, highlighting its exquisite sensitivity to modifications of the strained endocyclic double bond of 1. While most changes on this element were detrimental for activity, ring-opening cross metathesis of 1 with ethyl acrylate followed by amide functionalization generated a series of new monocyclic amides (11a, 11b, 11c) that not only retained the CB2 receptor functional agonism of 1 but also reversibly inhibited fatty acid amide hydrolase (FAAH), the major endocannabinoid degrading enzyme, without affecting monoacylglycerol lipase (MAGL) and α,β hydrolases 6 and 12. Intriguingly, further modification of this monocyclic scaffold generated the FAAH- and endocannabinoid substrate-specific cyclooxygenase-2 (COX-2) dual inhibitors 11e and 11f, which are probes with a novel pharmacological profile. Our study shows that by removing the conformational constraints induced by the medium-sized ring and by introducing functional groups in the sesquiterpene hydrocarbon 1, a new scaffold with pronounced polypharmacological features within the endocannabinoid system could be generated. The structural and functional repertoire of cannabimimetics and their yet poorly understood intrinsic promiscuity may be exploited to generate novel probes and ultimately more effective drugs.

The Chemical Space Project

One of the simplest questions that can be asked about molecular diversity is how many organic molecules are possible in total? To answer this question, my research group has computationally enumerated all possible organic molecules up to a certain size to gain an unbiased insight into the entire chemical space. Our latest database, GDB-17, contains 166.4 billion molecules of up to 17 atoms of C, N, O, S, and halogens, by far the largest small molecule database reported to date. Molecules allowed by valency rules but unstable or nonsynthesizable due to strained topologies or reactive functional groups were not considered, which reduced the enumeration by at least 10 orders of magnitude and was essential to arrive at a manageable database size. Despite these restrictions, GDB-17 is highly relevant with respect to known molecules. Beyond enumeration, understanding and exploiting GDBs (generated databases) led us to develop methods for virtual screening and visualization of very large databases in the form of a “periodic system of molecules” comprising six different fingerprint spaces, with web-browsers for nearest neighbor searches, and the MQN- and SMIfp-Mapplet application for exploring color-coded principal component maps of GDB and other large databases. Proof-of-concept applications of GDB for drug discovery were realized by combining virtual screening with chemical synthesis and activity testing for neurotransmitter receptor and transporter ligands. One surprising lesson from using GDB for drug analog searches is the incredible depth of chemical space, that is, the fact that millions of very close analogs of any molecule can be readily identified by nearest-neighbor searches in the MQN-space of the various GDBs. The chemical space project has opened an unprecedented door on chemical diversity. Ongoing and yet unmet challenges concern enumerating molecules beyond 17 atoms and synthesizing GDB molecules with innovative scaffolds and pharmacophores.

Experiencia y absoluto : La respuesta de G.F.W Hegel en la Introducción a la fenomenología del espíritu a los desafíos del escepticismo de G. Schulze

Los estudios de esta tesis doctoral muestran la relación estrecha que existe en la Fenomenología del Espíritu entre el concepto hegeliano de experiencia, su concepción del absoluto y el impacto que tiene en ambos el desafío del escepticismo. La tesis general sostenida es que la confrontación de Hegel con el escepticismo es la clave de lectura más importante para la comprensión de la Introducción a la Fenomenología y por lo tanto del programa original de la obra. Más específicamente, se sostiene que la Introducción a la Fenomenología del Espíritu se encuentra filosóficamente constituida en atenta referencia a las objeciones que Gottlob Schulze había dirigido al incipiente idealismo de Jena en sus escritos de 1803 (Aforismos sobre lo Absoluto) y de 1805 (Los momentos principales del modo escéptico de pensar acerca del conocimiento humano). Se afirma aquí que Hegel revalorizó el escepticismo de Schulze, a tal punto que: a) los desafíos de Schulze son la principal provocación para un cambio de rumbo en los planes filosóficos de Hegel, esto es, el de comenzar por el problema del conocimiento antes de presentar su Lógica; b) las objeciones de Schulze constituyen los motivos decisivos que generan la ruptura entre Schelling y Hegel; c) a raíz de tales objeciones, Hegel relativiza en la Fenomenología la distinción tajante que había establecido entre antiguo y nuevo escepticismo en su escrito de 1802 (Relación del escepticismo con la filosofía); d) Hegel no sólo considera las objeciones del escéptico sino que se apropia y reformula algunas de sus ideas.En síntesis: los estudios que se exponen en esta tesis reconstruyen una polémica entre Hegel y Schulze. Esta reconstrucción puede aclarar la teoría de la experiencia que se encuentra en el texto de la Introducción a la Fenomenología.En cuanto al orden de la exposición, este trabajo doctoral comienza con una presentación de la concepción de Kant acerca de la experiencia, del límite del conocimiento humano y del absoluto, tal como aparecen en la Crítica de la Razón Pura, mostrando cómo ya en aquella obra el escepticismo juega un rol determinante (capítulo 1). A continuación, se exponen las ideas y los argumentos fundamentales del escrito hegeliano de 1802 sobre el escepticismo (capítulo 2). En el tercer capítulo se muestra la incertidumbre que tuvieron los lectores académicos, entre ellos Schulze, acerca de la autoría de la Revista Crítica de Filosofía, la cual era editada por Schelling y Hegel sin especificar la autoría de cada artículo, y en la que había sido publicado el escrito de Hegel. A esta situación se debe -según la presente tesis- que Schulze haya dirigido sus críticas a Schelling y no a Hegel. En los capítulos cuarto y quinto se exponen las tesis fundamentales que Schulze sostiene en los escritos mencionados de 1803 y 1805. El capítulo central, el sexto, consiste en un comentario de toda la Introducción a la Fenomenología a la luz del debate velado con Schulze y en atención particular al concepto hegeliano de experiencia. El último capítulo examina a grandes rasgos, a partir de lo demostrado, la concepción de Hegel sobre el escepticismo y sobre el concepto de experiencia en el resto de la Fenomenología del Espíritu. Se distingue un escepticismo estructural, que forma parte de la dinámica de la experiencia, de un escepticismo histórico que constituye una figura puntual del itinerario de la experiencia que hace la conciencia. En el mismo capítulo se considera el destino que tuvo el concepto de experiencia en el resto de la obra de Hegel y se concluye que sigue de cerca el destino de la Fenomenología y se indagan los motivos. También se examina sucintamente el papel del escepticismo en la Ciencia de la Lógica y en las Lecciones de Historia de la Filosofía. En las Conclusiones Finales de este trabajo doctoral se retoman en forma comparada y sintética las concepciones de Kant, de Schulze y de Hegel acerca de la experiencia, el límite, el absoluto y la libertad.

Experiencia y absoluto : La respuesta de G.F.W Hegel en la Introducción a la fenomenología del espíritu a los desafíos del escepticismo de G. Schulze

Los estudios de esta tesis doctoral muestran la relación estrecha que existe en la Fenomenología del Espíritu entre el concepto hegeliano de experiencia, su concepción del absoluto y el impacto que tiene en ambos el desafío del escepticismo. La tesis general sostenida es que la confrontación de Hegel con el escepticismo es la clave de lectura más importante para la comprensión de la Introducción a la Fenomenología y por lo tanto del programa original de la obra. Más específicamente, se sostiene que la Introducción a la Fenomenología del Espíritu se encuentra filosóficamente constituida en atenta referencia a las objeciones que Gottlob Schulze había dirigido al incipiente idealismo de Jena en sus escritos de 1803 (Aforismos sobre lo Absoluto) y de 1805 (Los momentos principales del modo escéptico de pensar acerca del conocimiento humano). Se afirma aquí que Hegel revalorizó el escepticismo de Schulze, a tal punto que: a) los desafíos de Schulze son la principal provocación para un cambio de rumbo en los planes filosóficos de Hegel, esto es, el de comenzar por el problema del conocimiento antes de presentar su Lógica; b) las objeciones de Schulze constituyen los motivos decisivos que generan la ruptura entre Schelling y Hegel; c) a raíz de tales objeciones, Hegel relativiza en la Fenomenología la distinción tajante que había establecido entre antiguo y nuevo escepticismo en su escrito de 1802 (Relación del escepticismo con la filosofía); d) Hegel no sólo considera las objeciones del escéptico sino que se apropia y reformula algunas de sus ideas.En síntesis: los estudios que se exponen en esta tesis reconstruyen una polémica entre Hegel y Schulze. Esta reconstrucción puede aclarar la teoría de la experiencia que se encuentra en el texto de la Introducción a la Fenomenología.En cuanto al orden de la exposición, este trabajo doctoral comienza con una presentación de la concepción de Kant acerca de la experiencia, del límite del conocimiento humano y del absoluto, tal como aparecen en la Crítica de la Razón Pura, mostrando cómo ya en aquella obra el escepticismo juega un rol determinante (capítulo 1). A continuación, se exponen las ideas y los argumentos fundamentales del escrito hegeliano de 1802 sobre el escepticismo (capítulo 2). En el tercer capítulo se muestra la incertidumbre que tuvieron los lectores académicos, entre ellos Schulze, acerca de la autoría de la Revista Crítica de Filosofía, la cual era editada por Schelling y Hegel sin especificar la autoría de cada artículo, y en la que había sido publicado el escrito de Hegel. A esta situación se debe -según la presente tesis- que Schulze haya dirigido sus críticas a Schelling y no a Hegel. En los capítulos cuarto y quinto se exponen las tesis fundamentales que Schulze sostiene en los escritos mencionados de 1803 y 1805. El capítulo central, el sexto, consiste en un comentario de toda la Introducción a la Fenomenología a la luz del debate velado con Schulze y en atención particular al concepto hegeliano de experiencia. El último capítulo examina a grandes rasgos, a partir de lo demostrado, la concepción de Hegel sobre el escepticismo y sobre el concepto de experiencia en el resto de la Fenomenología del Espíritu. Se distingue un escepticismo estructural, que forma parte de la dinámica de la experiencia, de un escepticismo histórico que constituye una figura puntual del itinerario de la experiencia que hace la conciencia. En el mismo capítulo se considera el destino que tuvo el concepto de experiencia en el resto de la obra de Hegel y se concluye que sigue de cerca el destino de la Fenomenología y se indagan los motivos. También se examina sucintamente el papel del escepticismo en la Ciencia de la Lógica y en las Lecciones de Historia de la Filosofía. En las Conclusiones Finales de este trabajo doctoral se retoman en forma comparada y sintética las concepciones de Kant, de Schulze y de Hegel acerca de la experiencia, el límite, el absoluto y la libertad.

Experiencia y absoluto : La respuesta de G.F.W Hegel en la Introducción a la fenomenología del espíritu a los desafíos del escepticismo de G. Schulze

Los estudios de esta tesis doctoral muestran la relación estrecha que existe en la Fenomenología del Espíritu entre el concepto hegeliano de experiencia, su concepción del absoluto y el impacto que tiene en ambos el desafío del escepticismo. La tesis general sostenida es que la confrontación de Hegel con el escepticismo es la clave de lectura más importante para la comprensión de la Introducción a la Fenomenología y por lo tanto del programa original de la obra. Más específicamente, se sostiene que la Introducción a la Fenomenología del Espíritu se encuentra filosóficamente constituida en atenta referencia a las objeciones que Gottlob Schulze había dirigido al incipiente idealismo de Jena en sus escritos de 1803 (Aforismos sobre lo Absoluto) y de 1805 (Los momentos principales del modo escéptico de pensar acerca del conocimiento humano). Se afirma aquí que Hegel revalorizó el escepticismo de Schulze, a tal punto que: a) los desafíos de Schulze son la principal provocación para un cambio de rumbo en los planes filosóficos de Hegel, esto es, el de comenzar por el problema del conocimiento antes de presentar su Lógica; b) las objeciones de Schulze constituyen los motivos decisivos que generan la ruptura entre Schelling y Hegel; c) a raíz de tales objeciones, Hegel relativiza en la Fenomenología la distinción tajante que había establecido entre antiguo y nuevo escepticismo en su escrito de 1802 (Relación del escepticismo con la filosofía); d) Hegel no sólo considera las objeciones del escéptico sino que se apropia y reformula algunas de sus ideas.En síntesis: los estudios que se exponen en esta tesis reconstruyen una polémica entre Hegel y Schulze. Esta reconstrucción puede aclarar la teoría de la experiencia que se encuentra en el texto de la Introducción a la Fenomenología.En cuanto al orden de la exposición, este trabajo doctoral comienza con una presentación de la concepción de Kant acerca de la experiencia, del límite del conocimiento humano y del absoluto, tal como aparecen en la Crítica de la Razón Pura, mostrando cómo ya en aquella obra el escepticismo juega un rol determinante (capítulo 1). A continuación, se exponen las ideas y los argumentos fundamentales del escrito hegeliano de 1802 sobre el escepticismo (capítulo 2). En el tercer capítulo se muestra la incertidumbre que tuvieron los lectores académicos, entre ellos Schulze, acerca de la autoría de la Revista Crítica de Filosofía, la cual era editada por Schelling y Hegel sin especificar la autoría de cada artículo, y en la que había sido publicado el escrito de Hegel. A esta situación se debe -según la presente tesis- que Schulze haya dirigido sus críticas a Schelling y no a Hegel. En los capítulos cuarto y quinto se exponen las tesis fundamentales que Schulze sostiene en los escritos mencionados de 1803 y 1805. El capítulo central, el sexto, consiste en un comentario de toda la Introducción a la Fenomenología a la luz del debate velado con Schulze y en atención particular al concepto hegeliano de experiencia. El último capítulo examina a grandes rasgos, a partir de lo demostrado, la concepción de Hegel sobre el escepticismo y sobre el concepto de experiencia en el resto de la Fenomenología del Espíritu. Se distingue un escepticismo estructural, que forma parte de la dinámica de la experiencia, de un escepticismo histórico que constituye una figura puntual del itinerario de la experiencia que hace la conciencia. En el mismo capítulo se considera el destino que tuvo el concepto de experiencia en el resto de la obra de Hegel y se concluye que sigue de cerca el destino de la Fenomenología y se indagan los motivos. También se examina sucintamente el papel del escepticismo en la Ciencia de la Lógica y en las Lecciones de Historia de la Filosofía. En las Conclusiones Finales de este trabajo doctoral se retoman en forma comparada y sintética las concepciones de Kant, de Schulze y de Hegel acerca de la experiencia, el límite, el absoluto y la libertad.

Curvature and velocity of methane-air Bunsen flame tips.

PIV and photographic recording are used to measure the velocity of the fresh gas and the shape of the reaction layer in a region around the tip of a methane-air Bunsen flame attached to a cylindrical burner. The results compare well with numerical simulations carried out with an infinite activation energy reaction model. The experimental and numerical results confirm that the well-known linear relation between flame velocity and flame stretch derived from asymptotic theory for weakly curved and strained flames is valid for small and moderate values of the flame stretch if the modified definition of stretch introduced by Echekki and Mungal (Proc Combust Inst 23:455–461, 1990) and Poinsot et al. (Combust Sci Technol 81:45–73, 1992) is used. However, the relation between flame velocity and modified stretch ceases to be linear and approaches a square root law for large values of the stretch, when the curvature of the flame tip becomes large compared to the inverse of the thickness of a planar flame.

The lead salt quantum dot intermediate band solar cell

We propose a new kind of quantum dot (QD) materials for the implementation of the intermediate band solar cell (IBSC) [1]. The materials are formed by lead salt QDs of the family IV-VI (PbTe, PbSe or PbS) embedded in a semiconductor of the family II-VI (Cd1-xMgxTe, CdxZn1-xTe, and CdS1-xSex or ZnSe1-xTex, respectively). These QDs are not nucleated due to lattice mismatch, as it is the case of the InAs/GaAs QD material system grown by the Stranski-Krastanov (S-K) mode. In these materials, the QDs precipitate due to the difference in lattice type: the QD lead salt material crystallizes in the rocksalt structure, while the II-VI host material has the zincblende structure [2]. Therefore, it is possible to use lattice-matched QD/host combinations, avoiding all the strain-related problems found in previous QD-IBSC developments. In this paper we discuss the properties of the lead salt QD materials and propose that they are appropriate to overcome the fundamental drawbacks of present III-V-based QD-IBSC prototypes. We also calculate the band diagram for some examples of IV-VI/II-VI QD materials. The detailed balance efficiency limit of QD-IBSCs based on the studied materials is found to be over 60% under maximum concentration.

Curvature and velocity of methane-air Bunsen flame tips

PIV and photographic recording are used to measure the velocity of the fresh gas and the shape of the reaction layer in a region around the tip of a methane- air Bunsen flame attached to a cylindrical burner. The results compare well with numerical simulations carried out with an infinite activation energy reaction model. The experimental and numerical results confirm that the well-known linear relation between flame velocity and flame stretch derived from asymptotic theory for weakly curved and strained flames is valid for small and moderate values of the flame stretch if the modified definition of stretch introduced by Echekki and Mungal (Proc Combust Inst 23:455–461,1990) and Poinsot et al. (Combust Sci Technol 81:45–73,1992) is used. However, the relation between flame velocity and modified stretch ceases to be linear and approaches a square root law for large values of the stretch, when the curvature of the flame tip becomes large compared to the inverse of the thickness of a planar flame

Estudio experimental sobre la reacción álcali-sílice en el hormigón producida por áridos de reacción lenta

La finalidad de esta investigación se enmarca dentro de los estudios sobre hormigones de presas llevados a cabo en el Laboratorio Central de Estructuras y Materiales del CEDEX. En España se han diagnosticado 18 obras afectadas tanto por la reacción álcali-sílice de tipo rápido como por la de tipo lento. Dos de de las obras, fabricadas con áridos graníticos, no presentan signos de deterioro pero en laboratorio se han hallado productos expansivos. En las 16 presas españolas restantes, el hormigón de 10 de ellas estaba fabricado con áridos graníticos, de las cuales, 7 están afectadas por la reacción de tipo lento. Sin embargo, en las clasificaciones internacionales de las rocas potencialmente reactivas se establece habitualmente que las rocas graníticas son inocuas o de reactividad muy baja. En los casos puntuales encontrados en la literatura, la reactividad de este tipo de áridos se encuentra frecuentemente asociada al cuarzo microcristalino que contienen y ocasionalmente se asocia esta reactividad también al cuarzo deformado y/o microfisurado. En la tesis doctoral de Víctor Daniel Lanza Fernández, también realizada en el CEDEX, se han tratado los áridos de reacción rápida, dando una descripción detallada de los componentes que intervienen en este tipo de reacción y presentando un ensayo eficaz para su detección en el laboratorio. La investigación desarrollada en la presente tesis doctoral se ha centrado en los áridos de reacción lenta, mucho menos estudiados. A partir del estudio bibliográfico realizado sobre este tipo de reacción se ha detectado ciertas lagunas, basadas principalmente en la falta de un método de detección en el laboratorio para los áridos de reacción lenta. No se ha encontrado un procedimiento en el estudio petrográfico que sea fiable y cuantificable para este tipo de áridos. El ensayo acelerado de barras de mortero, que para los áridos de reacción rápida supone un método rápido y fiable, falla en la detección de los áridos de reacción lenta al aplicar los límites normalizados. Si bien en publicaciones recientes se ha propuesto la posibilidad de ampliar el tiempo de tratamiento hasta los 90 días, la duración del ensayo es más larga de lo deseado. Para resolver estas lagunas, se han tomado áridos de obras reales afectadas por la reacción álcali-sílice (en algún caso también de las canteras de donde se extrajeron los áridos para la ejecución), con lo que la reactividad de estos áridos queda demostrada por su comportamiento en obra. Al objeto de aumentar la muestra de ensayo y utilizar también áridos inocuos, se han tomado muestras de canteras, tanto en uso como abandonadas. Sobre estos áridos se ha realizado una caracterización completa con los ensayos actualmente disponibles para el estudio de su reactividad con los álcalis del cemento: estudio petrográfico, ensayo acelerado de barras de mortero y Gel-Pat modificado. En la investigación se ha desarrollado una metodología de tinción de geles álcali-sílice para la cuantificación de los mismos en el interior de las barras de mortero. Se ha relacionado el volumen de gel generado en la reacción con la expansión producida, tanto para áridos lentos, como rápidos, estableciendo analogías y diferencias en el comportamiento de ambos. La cuantificación de este tipo de compuestos realizada en las barras de mortero, abre la posibilidad de estudiar la capacidad expansiva que presentan en testigos de hormigón de obras afectadas. Este dato podría ser una herramienta importante para el desarrollo de modelos matemáticos que puedan predecir el futuro comportamiento de las estructuras afectadas por la reacción álcali-sílice. La tinción ha sido asimismo utilizada para establecer un método de detección de áridos reactivos basado en el ensayo de Gel-Pat modificado. La metodología de detección propuesta para estos áridos es cuantitativa y proporciona los resultados en 14 días, suponiendo una ventaja importante sobre los métodos actuales, que permiten detectarlos en 90 días (de forma orientativa en 56 días). This research is part of the studies on durability of concrete dams carried out in the Laboratorio Central de Estructuras y Materiales of CEDEX during the last years. At the present time, 18 public works affected by alkali-silica reaction have been diagnosed in Spain. In 12 of them the concrete was mixed with granitic aggregates, 7 of which were damaged by the slow alkali-silica reaction, 3 by the rapid alkali-silica reaction and in the other 2 cases, although there was no visual evidence of the reaction in field, the laboratory tests showed the presence of expansive products inside the concrete. However, in the international classifications of potentially reactive aggregates granitic rocks are pointed out as innocuous or as low reactivity and usually their reactivity is attributed to the presence of microcrystalline quartz and occasionally with the strained and microcracked quartz. The rapid reactive aggregates were deeply studied in a previous research (Víctor Daniel Lanza’s Thesis) also carried out in CEDEX. In this research, a detailed description of the components involved in the rapid alkali-silica reaction was given. Also, a fast method to detect them in the laboratory was developed. The research of the present PhD Thesis is focused in the slow-reactive aggregates, much less studied. The state of the art has shown some gaps in the knowledge about this reaction, mainly the absence of a reliable method to detect slow-reactive aggregates. On one side, there is no systematic and quantitative petrographic test for these aggregates. On the other side, the accelerated mortar bar test has been proved to be effective to detect rapid reactive aggregates but the standard limits fail in the detection of the slowreactive aggregates. In recent investigations it has been proposed extending the test until 90 days, but this period is considered too long. In this research, aggregates taken from affected structures have been used in the test, so their reactivity has been shown in practice. With the aim of increasing the number of samples aggregates from quarries have been also used. A method to stain alkali-silica gels has been applied to mortar bars, thereby quantifying the volume of gel generated inside. This volume has been related to the expansion of the bars, both for rapid for slow reactive aggregates, establishing similarities and differences. The quantification of the gel volume, applied to concrete cores extracted from affected structures, could be an important tool in mathematical models to predict the future behaviour of the structures affected by the alkali-silica reaction. The staining method has been also used to develop a method to detect slow reactive aggregates, based on the optimised Gel-Pat test, obtaining results in 14 days. This represents a major improvement compared to the actual methods (accelerated mortar bar test) which give an indicative value of reactivity at 56 days, and a final result at 90 days.

Refuerzo de vigas de hormigón armado mediante la aplicación de fuerzas exteriores introducidas por predeformación de perfiles metálicos

Una técnica de refuerzo de elementos flectados en general y, en particular, de vigas y forjados de hormigón armado, consiste en la disposición de perfiles metálicos por debajo de los elementos a reforzar y retacados a ellos. En muchos casos este refuerzo se diseña con un planteamiento pasivo, es decir, los perfiles no entran en carga hasta que no se incrementan las acciones sobre el elemento reforzado, o lo hacen sólo ligeramente y de forma cuantitativamente no controlada efectuando el retacado mediante cuñas metálicas. En el presente trabajo se estudia la alternativa del refuerzo de vigas de hormigón armado frente a momentos flectores con un planteamiento activo, introduciendo unas fuerzas (por ejemplo, mediante gatos o barras roscadas) entre el perfil y el elemento a reforzar, y retacando posteriormente el perfil a la viga en los puntos de introducción de las fuerzas, mediante cuñas metálicas, mortero, etc. La propuesta que formulamos en el presente trabajo de investigación para el control de las fuerzas introducidas consiste en la medida de las flechas que se producen en el perfil metálico al hacerlo reaccionar contra la viga. Esto permite el empleo de procedimientos sencillos para la predeformación del perfil que no dispongan de dispositivos de medida de la carga introducida, o bien controlar la veracidad de las medidas de las fuerzas que dan tales dispositivos. La gran fiabilidad que tiene el cálculo de flechas en jácenas metálicas hace que con este procedimiento se puedan conocer con gran precisión las fuerzas introducidas. Las medidas de las flechas se pueden llevar a cabo mediante los procedimientos de instrumentación habituales en pruebas de carga, con una precisión más que suficiente para conocer y controlar con fiabilidad el valor de las fuerzas que el perfil ejerce sobre la viga. Los perfiles necesarios para el refuerzo con esta técnica son netamente inferiores a los que se precisarían con el planteamiento pasivo antes indicado. En el trabajo de investigación se recoge un estudio sobre el número, posición y valor de las fuerzas de refuerzo a introducir, en función de la carga para la que se diseña el refuerzo y la capacidad resistente del elemento a reforzar, y se analizan los valores máximos que pueden tener dichas fuerzas, en función de la capacidad de la pieza frente a momentos de signo contrario a los debidos a las cargas gravitatorias. A continuación se analiza la interacción viga-perfil al incrementarse las cargas sobre la viga desde el instante de la ejecución del refuerzo, interacción que hace variar el valor de las fuerzas que el perfil ejerce sobre la viga. Esta variación permite contar con un incremento en las fuerzas de refuerzo si, con las cargas permanentes presentes al reforzar, no podemos introducirlas inicialmente con el valor necesario, o si se producen pérdidas en las propias fuerzas. Este es uno de los criterios a la hora de seleccionar las características del perfil. Por el contrario, dicha variación puede suponer que en algunos puntos a lo largo del vano se supere la capacidad a flexión frente a momentos de signo contrario a los debidos a las cargas gravitatorias, lo que también debe ser tenido en cuenta. Seguidamente se analizan diferentes aspectos que producen una variación en el valor de las fuerzas de refuerzo, como son las deformaciones diferidas del hormigón (fluencia y retracción), los gradientes de temperatura en la pieza, o la actuación de sobrecargas en los vanos adyacentes. Se concluye los efectos de estos fenómenos, que en ocasiones tienen gran influencia, pueden ser cuantificados por el proyectista, recogiéndose propuestas sencillas para su consideración en casos habituales. Posteriormente recogemos una propuesta de metodología de comprobación del refuerzo, en cuanto a cómo considerar la fisuración y evolución del módulo de deformación de la viga, la introducción de la seguridad, la influencia de las tolerancias de laminación en el perfil sobre el valor calculado de las flechas necesarias en el perfil para introducir las fuerzas iniciales proyectadas, o la situación accidental de fuego, entre otros aspectos. Por último, se exponen las conclusiones más relevantes de la investigación realizada, y se proponen futuras líneas de investigación. One technique for strengthening flexural members in general, and reinforced concrete beams and slabs in particular, entails caulking the underside of these members with steel shapes. This sort of strengthening is often designed from a passive approach; i.e., until the load is increased, the shapes are either not loaded or are only slightly loaded to some unquantified extent by caulking with steel shims. The present study explored the possibility of actively strengthening the capacity of reinforced concrete beams to resist bending moments by applying forces (with jacks or threaded bars, for instance) between the shape and the member to be strengthened. The shape is subsequently caulked under the beam at the points where the forces are applied with steel shims, mortar or similar. The proposal put forward in the present study to monitor the forces applied consists in measuring the deflection on the steel shape as it reacts against the beam. With this technique, the shape can be pre-strained using simple procedures that do not call for devices to measure the force applied, or the accurancy of the respective measurements can be verified. As deflection calculations in steel girders are extremely reliable, the forces applied with this procedure can be very precisely determined. Standard instrumental procedures for load testing can be used to measure deflection with more than sufficient precision to reliably determine and monitor the value of the forces exerted on the beam by the shape. Moreover, the shapes required to strengthen members with this technique are substantially smaller than the ones needed in the aforementioned passive approach. This study addressed the number, position and value of the strengthening forces to be applied in terms of the load for which strengthening was designed and the bearing capacity of the member to be strengthened. The maximum value of such forces was also analysed as a function of the capacity of the member to resist counter-gravity moments. An analysis was then conducted of beam-shape interaction when the load on the beam raises since the instant that strengthening is applied, interaction that alters the forces applied to the beam by the shape. This variation can provide an increment in the forces if we cannot introduce them initially with the value calculated as necessary because they were limited by the permanent loads existing when strengthening, or if losses occur in the forces themselves. This is one of the criteria for defining shape specifications. Conversely, such variation may cause the forces to exceed beam counter-gravity bending strength at some points in the span, a development that must also be taken into consideration. Other factors inducing variations in the strengthening force values were then analysed, including deferred concrete strain (creep and shrinkage), temperature gradients in the member and the live loads acting on adjacent spans. The inference drawn was that these developments, which may on occasion have a heavy impact, can be quantified by the design engineer, particularly in ordinary situations, for which simple procedures are proposed. Methodology is likewise proposed for verifying strength in terms of how to appraise beam's cracking and variations in modulus of deformation; safety concerns; the effect of shape lamination tolerance on the calculated deflection necessary for the shape to apply the design forces; and fire-induced situations, among others. Lastly, the most prominent conclusions are discussed and future lines of research are suggested.

Using pMOS Pass-Gates to Boost SRAM Performance by Exploiting Strain Effects in Sub-20-nm FinFET Technologies

Strained fin is one of the techniques used to improve the devices as their size keeps reducing in new nanoscale nodes. In this paper, we use a predictive technology of 14 nm where pMOS mobility is significantly improved when those devices are built on top of long, uncut fins, while nMOS devices present the opposite behavior due to the combination of strains. We explore the possibility of boosting circuit performance in repetitive structures where long uncut fins can be exploited to increase fin strain impact. In particular, pMOS pass-gates are used in 6T complementary SRAM cells (CSRAM) with reinforced pull-ups. Those cells are simulated under process variability and compared to the regular SRAM. We show that when layout dependent effects are considered the CSRAM design provides 10% to 40% faster access time while keeping the same area, power, and stability than a regular 6T SRAM cell. The conclusions also apply to 8T SRAM cells. The CSRAM cell also presents increased reliability in technologies whose nMOS devices have more mismatch than pMOS transistors.

Four-Band Hamiltonian for fast calculations in intermediate-band solar cells

The 8-dimensional Luttinger–Kohn–Pikus–Bir Hamiltonian matrix may be made up of four 4-dimensional blocks. A 4-band Hamiltonian is presented, obtained from making the non-diagonal blocks zero. The parameters of the new Hamiltonian are adjusted to fit the calculated effective masses and strained QD bandgap with the measured ones. The 4-dimensional Hamiltonian thus obtained agrees well with measured quantum efficiency of a quantum dot intermediate band solar cell and the full absorption spectrum can be calculated in about two hours using Mathematica© and a notebook. This is a hundred times faster than with the commonly-used 8-band Hamiltonian and is considered suitable for helping design engineers in the development of nanostructured solar cells.

Comparing the Luttinger–Kohn–Pikus–Bir and the Empiric K·P Hamiltonians in quantum dot intermediate band solar cells manufactured in zincblende semiconductors

The calculation of the energy spectrum and absorption coefficients of quantum dot nanostructured intermediate band solar cells using the Empiric K·P Hamiltonian method and its agreement with experimental data are summarized. The well established Luttinger Kohn Hamiltonian modified by Pikus and Bir for strained material, such as quantum dot arrays, is presented using a simplified strain field that allows for square band offsets. The energy spectrum and absorption coefficients are calculated with this new Hamiltonian. With the approximations made the energy spectrum results to be exactly the same but the absorption coefficient fits experiments less accurately. The computer time using the latter Hamiltonian is much longer than the former one.

Crystal structures of the vitamin D receptor complexed to superagonist 20-epi ligands

The crystal structures of the ligand-binding domain (LBD) of the vitamin D receptor complexed to 1α,25(OH)2D3 and the 20-epi analogs, MC1288 and KH1060, show that the protein conformation is identical, conferring a general character to the observation first made for retinoic acid receptor (RAR) that, for a given LBD, the agonist conformation is unique, the ligands adapting to the binding pocket. In all complexes, the A- to D-ring moieties of the ligands adopt the same conformation and form identical contacts with the protein. Differences are observed only for the 17β-aliphatic chains that adapt their conformation to anchor the 25-hydroxyl group to His-305 and His-397. The inverted geometry of the C20 methyl group induces different paths of the aliphatic chains. The ligands exhibit a low-energy conformation for MC1288 and a more strained conformation for the two others. KH1060 compensates this energy cost by additional contacts. Based on the present data, the explanation of the superagonist effect is to be found in higher stability and longer half-life of the active complex, thereby excluding different conformations of the ligand binding domain.

Crystal structure of the I-domain from the CD11a/CD18 (LFA-1, alpha L beta 2) integrin.

We report the 1.8-A crystal structure of the CD11a I-domain with bound manganese ion. The CD11a I-domain contains binding sites for intercellular adhesion molecules 1 and 3 and can exist in both low- and high-affinity states. The metal-bound form reported here is likely to represent a high-affinity state. The CD11a I-domain structure reveals a strained hydrophobic ridge adjacent to the bound metal ion that may serve as a ligand-binding surface and is likely to rearrange in the absence of bound metal ion. The CD11a I-domain is homologous to domains found in von Willebrand factor, and mapping of mutations found in types 2a and 2b von Willebrand disease onto this structure allows consideration of the molecular basis of these forms of the disease.