600 resultados para Réduction de dimensionnalité
Resumo:
Le cancer du poumon a une incidence et une ltalit parmi les plus hautes de tous les cancers diagnostiqus au Canada. En considrant la gravit du pronostic et des symptmes de la maladie, laccs au traitement dans les plus brefs de dlais est essentiel. Malgr lengagement du gouvernement fdral et les gouvernements provinciaux de rduire les dlais de temps dattente, des balises pour les temps dattente pour le traitement dun cancer ne sont toujours pas tablis. En outre, le compte-rendu des indicateurs des temps dattente nest pas uniforme travers les provinces. Une des solutions proposes pour la réduction des temps dattente pour le traitement du cancer est les quipes interdisciplinaires. Jai complt un audit du programme interdisciplinaire traitant le cancer du poumon lHpital gnral juif (lHGJ) de 2004 2007. Les objectifs primaires de ltude taient : (1) de faire un audit de la performance de lquipe interdisciplinaire lHGJ en ce qui concerne les temps dattente pour les intervalles critiques et les sous-groupes de patients ; (2) de comparer les temps dattente dans la trajectoire clinique des patients traits lHGJ avec les balises qui existent ; (3) de dterminer les facteurs associs aux dlais plus longs dans cette population. Un objectif secondaire de ltude tait de suggrer des mesures visant rduire les temps dattente. Le service clinique lHGJ a t valu selon les balises proposes par le British Thoracic Society, Cancer Care Ontario, et la balise pan-canadienne pour la radiothrapie. Les patients de lHGJ ont subi un dlai mdian de 9 jours pour lintervalle Ready to treat to first treatment, et un dlai mdian de 30 jours pour lintervalle entre le premier contact avec lhpital et le premier traitement. Les patients gs de plus de 65 ans, les patients avec une capacit physique diminue, et les patients avec un stade de tumeur limit taient plus risque dchouer les balises pour les temps dattente.
Resumo:
Rsum Introduction Lamlodipine et latorvastatine offrent des avantages thrapeutiques au-del de leur indication primaire, soit la réduction de la pression artrielle et des lipides sanguins, respectivement. Lamlodipine induit lapoptose des cellules de muscle lisse vasculaire (CMLV) in vivo, contribuant la rgression de l'hypertrophie aortique chez le rat spontanment hypertendu (SHR). L'atorvastatine induit lapoptose des CMLV in vitro, un effet proportionnel la dose. Toutefois, cet effet reste tre dmontr in vivo. Nous postulons que latorvastatine induira la rgression de lhypertrophie aortique via lapoptose des CMLV chez le SHR, et que la combinaison de lamlodipine et de latorvastatine aura un effet synergique sur la rgression de lhypertrophie aortique via lapoptose des CMLV chez le SHR. Mthodologie Lamlodipine et latorvastatine ont t administres des SHR gs de 11 semaines durant trois ou six semaines, individuellement ou en combinaison. Les points principaux l'tude taient le remodelage vasculaire et la pression artrielle. La fragmentation et le contenu en ADN, le stress oxydant, le taux de cholestrol et les niveaux de nitrates ont aussi t mesurs. Rsultats Lorsque latorvastatine a t administre seule, une diminution significative du stress oxydant et de la pression artrielle a t observe aprs trois et six semaines de traitement, respectivement. Par contre, aucune diffrence na pu tre dcele quant au remodelage vasculaire. L'amlodipine a rduit la pression artrielle et l'hypertrophie aortique de faon dpendante de la dose. Une diminution significative de l'hyperplasie a t dtecte aprs trois semaines de traitement avec la combinaison, et aprs six semaines avec une faible dose d'amlodipine. Conclusion Nos rsultats ne supportent pas l'hypothse que l'atorvastatine induit l'apoptose des CMLV in vivo. Par contre, lorsque combine l'amlodipine, elle pourrait ajouter un bnfice supplmentaire au niveau de la réduction de l'hyperplasie aortique.
Rles physiopathologiques du complment dans le syndrome coronarien aigu et implications thrapeutiques
Resumo:
Les efforts investis pour diminuer les risques de dvelopper un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourdhui les mdecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prdisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients risque [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas dinfarctus persistent de manire encore trop frquente dans le monde. Puisque dimportantes tudes ont dmontr que les SCA pouvaient survenir sans mme la prsence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchs sur un autre mcanisme potentiellement responsable de lavnement des SCA : linflammation. Linflammation joue un rle prpondrant dans linitiation, la progression et les complications de lathrosclrose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernires annes, le contrle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prvention et le traitement des SCA. Cependant, malgr les efforts investis, aucun de ces traitements ne sest avr pleinement efficace dans latteinte du but ultime vis par une diminution de linflammation : la diminution de la mortalit. Le complment est un systme complexe reconnu principalement pour son rle primordial dans limmunit [2]. Cependant, lorsquil est activ de manire inapproprie ou excessive, il peut tre lorigine de nombreux dommages cellulaires caractristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de lathrosclrose et des vnements post-infarctus. Le travail effectu dans le cadre de mon doctorat vise tablir les rles physiopathologiques du complment dans les interactions de laxe thrombose-inflammation caractristiques des SCA dans le but ultime didentifier des cibles thrapeutiques permettant le dveloppement de nouvelles approches pour la prvention et le traitement de ces pathologies. Les principaux rsultats obtenus durant mon cursus suggrent dabord que la voie alterne du complment peut reprsenter une cible thrapeutique de choix dans les maladies coronariennes aigus puisque lactivation terminale du complment semble y tre principalement cause par lactivation du cette voie. De faibles niveaux sriques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale ngligeable du complment caractrisent plutt la maladie coronarienne stable. En comparant lactivit relative de chacune des voies du complment chez des cohortes de patients traits ou non par un anticorps spcifique la protine C5 du complment (pexelizumab), un second volet dmontre quant lui quune inhibition de lactivation du C5 na pas deffet bnfique majeur sur linhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les vnements cliniques subsquents. Par consquent, nous avons explor, laide dun modle in vitro, les raisons de linefficacit du traitement. Les rsultats rvlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de lanaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complment sans toutefois avoir deffet sur lapoptose des cellules endothliales produites induite par le srum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que latorvastatine diminue lactivation du complment induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestrolmiques, mettant en vidence limportance du rle de cette statine dans la réduction des effets dltres de lactivation du systme du complment mdi par les plaquettes. Ensemble, ltude du rle spcifique des diffrentes voies dactivation du complment dans des contextes pathologiques varis, lanalyse des effets dune inhibition spcifique de la protine C5 du complment dans la progression des SCA et la mise en vidence des interactions entre lactivation du complment et les plaquettes actives ont contribu au dveloppement dune meilleure connaissance des rles physiopathologiques du complment dans la progression de la maladie coronarienne.
Resumo:
Le traitement du cancer laide dune exposition aux radiations ionisantes (RI) peut mener au dveloppement de plusieurs effets secondaires importants, dont un retard de rparation et de rgnration des tissus. Les mcanismes responsables de ces effets demeurent largement inconnus encore aujourdhui, ce qui a pour effet de limiter le dveloppement dapproches thrapeutiques. laide dun modle de gurison de plaie cutane chez la souris, nous avons cherch dterminer les mcanismes par lesquels lexposition aux RI limite la rgnration de la peau. Nos rsultats dmontrent que linduction de la "stromal-derived growth factor 1" (SDF-1), une cytokine normalement surexprime dans les tissus hypoxiques, est svrement diminue dans les plaies de souris irradies versus non-irradies. Ce dfaut corrle avec un retard de gurison des plaies et est encore vident plusieurs mois suivant lexposition aux RI, suggrant quil y a une altration permanente de la capacit de la peau se rparer. Parce que SDF-1 est secrt principalement par les fibroblastes du derme, nous avons valu le potentiel des cellules stromales multipotentes (MSCs), qui sont reconnues pour secrter des niveaux levs de SDF-1, acclrer la rgnration de la peau chez les souris irradies. Linjection de MSCs en priphries des plaies a men une acclration remarquable de la gurison de la peau chez les souris exposes aux RI. Les actions des MSCs taient principalement paracrines, d au fait que les cellules nont pas migr lextrieur de leur site dinjection et ne se sont pas diffrenties en kratinocytes. Linhibition spcifique de lexpression de SDF-1 a men une réduction drastique de lefficacit des MSCs acclrer la fermeture de plaie indiquant que la scrtion de SDF-1 par les MSCs est largement responsable de leur effet bnfique. Nous avons dcouvert aussi quun des mcanismes par lequel SDF-1 acclre la gurison de plaie implique laugmentation de la vascularisation au niveau de la peau blesse. Les rsultats prsents dans ce mmoire dmontrent collectivement que SDF-1 est une importante cytokine drgule au niveau des plaies cutanes irradies, et que le dclin du potentiel de rgnration des tissus qui est observ suivant une exposition au RI peut tre renvers, sil est possible de restaurer le microenvironnement de la blessure avec un support stromal adquat.
Resumo:
Le cancer du sein (CS) est la deuxime cause de dcs lis au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialiss. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hriter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mnent au cancer. Dans le cas de cancer hrditaire, les cellules tumorales contiennent gnralement des mutations qui ne sont pas trouves ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont rpartir dans toutes les cellules. La gense du CS est le rsultat des mutations de gnes qui assurent la rgulation de la prolifration cellulaire et la rparation de lADN. Deux gnes semblent particulirement concerns par les mutations. Les gnes Breast Cancer 1 (BRCA1) et Breast Cancer 2 (BRCA2), sont impliqus dans la prdisposition gntique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables une prdisposition gntique. La plupart de ces cancers sont lis une anomalie du gne BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs tudes ont t menes chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques tudes se sont concentres sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a t entreprise afin de vrifier lhypothse dune association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-franaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus frquentes parmi cette population. Nous avons men une tude cas-tmoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont t recrutes en tant que cas. Les tmoins taient recruts parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes taient de tous ges, recrutes partir dune tude de cohorte qui est actuellement en cours, mene par une quipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montral (CHUM) Htel-Dieu Montral. Les apports alimentaires ont t recueillis par un questionnaire de frquence semi-quantitatif valid et administr par une nutritionniste, qui portait sur la priode avant les deux ans prcdant le premier diagnostic de CS pour les cas et la priode avant les deux ans prcdant lentrevue tlphonique pour les tmoins. Un questionnaire de base tait administr par linfirmire de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodmographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a t dtecte entre lge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus lev et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a t dtecte entre un gain de poids de >34 lbs comparativement un gain de poids de 15 lbs, ds lge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement un gain de poids de 9 lbs, ds lge de 30 ans a aussi montr une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi t dtect entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement un gain de poids de 1 lb, ds lge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observ une association positive et significative relie la consommation de plus de 9 paquets-annes OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggr que lactivit physique modr confre une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (metabolic equivalent) MET-hrs par semaine par rapport 10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). Lactivit physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montr une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activit physique vigoureuse et le risque de CS. Lanalyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montr quun apport en nergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de caf, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de caf par jour avaient un risque de CS augment de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dpassant 9 g dalcool (thanol) par jour avaient galement un risque lev de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a t dtecte entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bire par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En rsum, les rsultats de cette recherche supportent lhypothse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rle important dans ltiologie de CS chez les Canadiennes-franaises non porteuses de mutations de BRCA. Les rsultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont lis des risques levs de CS, tandis que l'activit physique modre aide rduire ce risque. De plus, nos rsultats suggrent quun apport nergtique total relativement lev et une consommation leve de caf et d'alcool peuvent accrotre le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre laccent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu' prsent non investigue. Les rsultats de ce travail de recherche pourraient contribuer recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.
Resumo:
Le systme endothline (ET) est activ en condition dhypertension pulmonaire (HTP). Lefficacit des antagonistes des rcepteurs lET a clairement t dmontre et a mene lapprobation clinique de tels antagonistes dans le traitement de lhypertension artrielle pulmonaire (HTAP). Toutefois, il existe prsentement un important dbat opposant lutilisation dun antagoniste slectif des rcepteur ETA lutilisation dun antagoniste double ETA/ETB dans le traitement de cette pathologie. Bien que nous sachions que le systme ET est activ et contribue lHTAP, les modifications locales de ce systme induites par la pathologie, particulirement au niveau des artres de rsistance pulmonaires, demeurent inconnues. De plus, limpact de ces modifications sur la rponse pharmacologique aux divers antagonistes des rcepteurs lET (slectifs versus double) est dune importance capitale. Ainsi, le but de la premire tude de cette thse tait dvaluer les modifications potentielles de la pharmacologie du systme ET au niveau des artres de rsistance pulmonaires induites par lHTAP. Dans cette tude, nous avons dmontr quen condition contrle lantagoniste slectif ETA et lantagoniste double nont eu aucun effet sur la rponse vasoconstrictrice lET-1. Toutefois, en condition dHTAP, les antagonistes slectif et double ont tous deux t en mesure de rduire la vasoconstriction pulmonaire induite par lET-1. Une diminution importante de lexpression gnique du rcepteur ETB pourrait tre lorigine de cette modification du profil pharmacologique des antagonistes. Une meilleure comprhension des rles jous par les rcepteurs ETA et ETB au niveau des artres de rsistance pulmonaires pourrait permettre loptimisation des traitements de lHTAP. Ainsi, le but de la deuxime tude tait dvaluer les effets dun traitement antisens ex vivo dirig contre lARNm des rcepteurs ETA et ETB dans la vasoconstriction des artres de rsistance pulmonaires induite par lET-1. Dans cette tude, nous avons dmontr dans un premier temps que les rcepteurs ETA et ETB pouvaient former des dimres au niveau des artres de rsistance pulmonaires. De plus, nous avons observ quune réduction de lexpression protique du R-ETA entranait une potentialisation de la vasoconstriction ETB dpendante suggrant ainsi quen condition contrle, le rcepteur ETA aurait un effet inhibiteur sur la vasoconstriction pulmonaire induite par la stimulation du rcepteur ETB. Les effets dltres de lET-1 sur la circulation pulmonaire sont bien connus, toutefois seules quelques tudes ont port leur attention sur limplication de lET-3 dans lHTAP. Ainsi, le but de la troisime tude tait dvaluer limplication potentielle de lET-3 dans lHTAP. Dans cette tude, nous avons dmontr quil tait ncessaire en condition contrle de bloquer simultanment les rcepteurs ETA et ETB afin de rduire la rponse vasoconstrictrice pulmonaire lET-3. En condition dHTAP, nous avons observ une augmentation non-significative des concentrations plasmatiques dET-3 ainsi quune modification du profil pharmacologique des antagonistes des rcepteurs lET. En effet, lutilisation de lantagoniste slectif ETA ou de lantagoniste double tait dans les deux cas en mesure de rduire la vasoconstriction pulmonaire lET-3. Les rsultats de ces trois tudes suggrent quil est prfrable dutiliser un antagoniste double dans le traitement de lHTAP. En effet, (1) en condition dHTAP, lutilisation dun antagoniste double est aussi efficace que lutilisation dun antagoniste slectif ETA; (2) les rcepteurs ETA et ETB peuvent former des dimres au niveau des artres de rsistance pulmonaires et (3) le rcepteur ETB joue un rle prdominant dans la vasoconstriction pulmonaire, il semble donc essentiel de bloquer simultanment les rcepteurs ETA et ETB afin dinhiber la rponse vasoconstrictrice induite par lET. Mots-cls: endothline-1, endothline-3, artre de rsistance pulmonaire, rcepteur vasculaire, antagoniste des rcepteurs lET, dimrisation, phosphorothioate, hypertension artrielle pulmonaire
Resumo:
Linsomnie, une condition frquemment retrouve dans la population, se caractrise dabord par une difficult initier ou maintenir le sommeil et/ou par des veils prcoces le matin ou encore par un sommeil non-rparateur. Lorsquelle nest pas accompagne par des troubles psychiatriques ou mdicaux ou un autre trouble de sommeil et quelle perdure plus de 6 mois on parle alors dinsomnie primaire chronique. Selon certains, cette condition serait associe un tat dhyperveil caractris par une augmentation de lactivit autonome sympathique durant le sommeil et lveil. Le barorflexe est un important mcanisme de contrle court terme des fluctuations de la tension artrielle (TA) et de la frquence cardiaque agissant sur le cur et les vaisseaux sanguins par lentremise du systme nerveux autonome. On appelle sensibilit barorceptive (SBR) la capacit du barorflexe de ragir et de contrler les fluctuations de TA en modulant le rythme cardiaque. De manire gnrale, la SBR serait augmente durant la nuit par rapport la journe. Aussi, il semblerait que le barorflexe soit impliqu dans le phnomne de baisse physiologique de la TA pendant la nuit. Or, des donnes de notre laboratoire ont dmontr une augmentation de la TA systolique au cours de la nuit ainsi quune attnuation de la baisse nocturne de TA systolique chez des sujets avec insomnie primaire chronique compar des tmoins bons dormeurs. De plus, il a t dmontr que le barorflexe tait altr de faon prcoce dans plusieurs troubles cardiovasculaires et dans lhypertension artrielle. Or, il semblerait que linsomnie soit accompagne dun risque accru de dveloppement de lhypertension artrielle. Ces tudes semblent aller dans le sens dune altration des mcanismes de rgulation de la TA dans linsomnie. Par ailleurs, une réduction de la SBR serait aussi implique dans des tats associs une augmentation de lactivit autonome sympathique. Ainsi, nous nous sommes demand si le barorflexe pouvait constituer un des mcanismes de contrle de la TA qui serait altr dans linsomnie et pourrait tre impliqu dans laugmentation de lactivit sympathique qui semble accompagner linsomnie. Jusqu prsent, le barorflexe reste inexplor dans linsomnie. Lobjectif principal de ce mmoire tait dvaluer de faon non-invasive la SBR lveil et en sommeil chez 11 sujets atteints dinsomnie primaire chronique compar 11 tmoins bons dormeurs. Lvaluation du barorflexe a t effectue de faon spontane par la mthode de lanalyse en squence et par le calcul du coefficient alpha obtenu par lanalyse spectrale croise de lintervalle RR et de la TA systolique. De faon concomitante, les paramtres de la variabilit de lintervalle RR en sommeil et lveil ont aussi t compars chez ces mmes sujets. Aucune diffrence significative na t note au niveau des index de la SBR entre le groupe dinsomniaques et celui des bons dormeurs, lveil ou en sommeil. Cependant, on observe des valeurs lgrement plus faibles de la SBR chez les insomniaques ayant mal dormi (efficacit de sommeil (ES) < 85%) compars aux insomniaques ayant bien dormi (ES 85%) la nuit exprimentale durant lveil et en sommeil. Par ailleurs, aucune diffrence na t note entre le groupe dinsomniaques et celui des bons dormeurs au niveau des paramtres de la variabilit RR considrs (intervalle RR, PNN50, LF et HF en valeurs normalises). En effet, les insomniaques tout comme les bons dormeurs semblent prsenter une variation normale de lactivit autonome en sommeil, telle que reprsente par les paramtres de la variabilit RR. Ces rsultats prliminaires semblent suggrer que les mcanismes du barorflexe sont prservs chez les sujets atteints dinsomnie primaire chronique tels que diagnostiqus de manire subjective. Cependant, il est possible quune altration des mcanismes du barorflexe ne se rvle chez les insomniaques que lorsque les critres objectifs dune mauvaise nuit de sommeil sont prsents.
Resumo:
La dpression est une maladie chronique, rcurrente et potentiellement mortelle qui affecte plus de 20 % de la population travers le monde. Les mcanismes sous-jacents de la dpression demeurent incompris et la pharmacothrapie actuelle, largement base sur lhypothse monoaminergique, fait preuve dune efficacit sous optimale et dune latence thrapeutique leve. Par consquent, la recherche est amene laborer de nouveaux traitements pharmacologiques. Pour dtecter leur action, il est avant tout ncessaire de dvelopper des outils exprimentaux adquats. Dans cette optique, notre but a t de mesurer lanhdonie, un symptme cardinal de la dpression, chez le rat de laboratoire. Lanhdonie a t dfinie comme une réduction de la rcompense et a t mesure avec le test de consommation de sucrose et la technique dautostimulation intracrbrale. En vue dinduire lanhdonie, nous avons effectu une bulbectomie olfactive, une procdure qui entrane divers changements biochimiques, cellulaires et comportementaux similaires ceux de ltat dpressif et qui peuvent tre renverss par un traitement antidpresseur chronique. Nos rsultats montrent que la bulbectomie olfactive produit galement lanhdonie, reflte par une réduction durable de la consommation de sucrose et par une réduction de lefficacit de lamphtamine dans le test dautostimulation intracrbrale. Ces effets ont t prsents jusqu trois quatre semaines suivant la chirurgie. La bulbectomie olfactive a aussi t associe une augmentation de llment de rponse liant lAMPc dans le striatum, un index molculaire associ lanhdonie. Ces dcouvertes suggrent que lanhdonie peut tre produite et tudie de faon fiable dans le modle de bulbectomie olfactive et que le circuit de rcompense pourrait constituer une cible cohrente pour de nouvelles drogues en vue du traitement de la dpression.
Resumo:
La stabilit gnomique, qui est essentielle la vie, est possible grce la rplication et la rparation de lADN. Une des enzymes responsables de la rplication et de la rparation de lADN est la ribonucleotide reductase (RNR), qui est retrouve chez la levure et chez lhumain. Cette enzyme catalyse la formation de doxyribonuclotides et maintien le pool de dNTP requis pour la rparation et la rplication de lADN. Lenzyme RNR est un ttramre 22 constitu dune grande (R1, 2) et dune petite (R2, 2) sous-unit. Chez S. cerevisiae, les gnes RNR1 et RNR3 encodent la sous-unit 2 (R1). Lactivit catalytique de RNR dpend dune interaction avec le fer et de la formation dun complexe entre R1 et R2. Lexpression de toutes les sous-units est inductible par les dommages causs lADN. Dans cette tude, nous dmontrons que des cellules qui nexpriment pas une des sous-units, Rnr4, du complexe RNR sont sensibles divers agents endommageant lADN, tels que le mthyl mthane sulfonate, la blomycine, le proxyde dhydrogne et les rayons ultraviolets (UVC 254 nm). Au contraire, le mutant est rsistant au 4-nitroquinoline-1- oxide (4-NQO), un compos qui engendre des lsions encombrantes. Par consquent, le mutant rnr4 dmontre une réduction marque en mutations induites par le 4-NQO comparativement la souche parentale. Nous voulions identifier la voie de rparation de lADN qui confrait cette rsistance au 4-NQO ainsi que les protines impliques. Les voies BER, NER et MMR nont pas aboli la rsistance au 4-NQO de la souche rnr4. La protine recombinante Rad51 ne joue pas un rle critique dans la rparation de lADN et dans la rsistance au 4-NQO. La dltion du gne REV3, qui encode une polymrase de contournement, implique dans la rparation post-rplication, a partiellement aboli la rsistance au 4-NQO dans rnr4. Ces rsultats suggrent que la polymrase Rev3 et possiblement dautres polymrases translsion (Rev1, Rev7, Rad30) pourraient tre impliques dans la rparation de lsions encombrantes dans lADN dans des conditions de carence en dNTP. La rparation de lADN, un mcanisme complexe chez la levure, implique une vaste gamme de protines, dont certaines encore inconnues. Nos rsultats indiquent quil y aurait plus quune protine implique dans la rsistance au 4-NQO. Des investigations plus approfondies seront ncessaires afin de comprendre la recombinaison et la rparation post-rplication.
Resumo:
Objectifs: valuer si un programme dentranement en rsistance dune dure dun an prvient le regain de poids et majore lamlioration du profil inflammatoire. Le second objectif de cette tude tait de dterminer si la variation du tissu adipeux viscral est associe aux changements dans les concentrations sanguines des marqueurs inflammatoires. Mthodes: Soixante-dix femmes post-mnopauses en surpoids ou obses ont t randomises dans un des deux groupes suivants : (1) Contrle ou (2) Entranement en rsistance. La composition corporelle (absorptiomtrie double rayons X et tomographie axiale) et les marqueurs inflammatoires (protine C-ractive, orosomucode, haptoglobine) ont t valus avant et aprs la priode de suivi dune dure dun an. Rsultats: Suite la priode de suivi, un regain significatif de poids corporel et de masse grasse tait observ dans le groupe contrle et le groupe entranement en rsistance (p < 0,05). Une réduction des concentrations sriques de lorosomucode et une hausse des niveaux sriques de lhaptoglobine taient galement notes dans les deux groupes (p < 0,05). La variation du tissu adipeux viscral tait seulement associe aux changements dans les concentrations sriques de la protine C-ractive (r = 0,373, p < 0,05). Conclusion: Nos rsultats suggrent que lentranement en rsistance ne prvient pas le regain de poids corporel et ne majore pas lamlioration du profil inflammatoire chez des femmes post-mnopauses en surpoids ou obses. De plus, nos rsultats indiquent que la variation du tissu adipeux viscral ne semble pas tre un facteur cl impliqu dans les changements des concentrations sanguines des marqueurs inflammatoires.
Resumo:
La premire augmentation de la longvit en laboratoire ft observe la suite dune intervention nutritionnelle consistant en une réduction de lapport alimentaire chez le rat. Plus tard, ce phnomne a t reproduit dans de trs nombreuses espces et rfr en tant que restriction calorique. Le dveloppement des techniques de biologie molculaire moderne a permis de montrer dans des organismes modles simples que cette flexibilit du processus de vieillissement tait rgule par des facteurs gntiques. De fait, plusieurs mcanismes cellulaires ont alors pu tre identifis comme responsables de ce contrle du vieillissement. Ces voies de rgulation ont rvles tre conserves entre les espces, depuis les levures jusquaux organismes multicellulaires tels que le nmatode, la mouche ou la souris, suggrant lexistence dun programme universel de vieillissement dans le vivant. La levure sest avr plusieurs reprises tre un modle puissant et fiable pour la dcouverte de gnes impliqus dans ce phnomne. Mon tude a consist au dveloppement dun nouveau modle unicellulaire dtude du vieillissement travers lespce Schizosaccharomyces pombe appele aussi levure fission. La premire tape de mon travail a montr que les voies de dtection des nutriments gouvernes par la srine/thronine protine kinase A (Pka1) et la srine/thronine kinase Sck2 contrlent le vieillissement chronologique de ces cellules comme il tait connu dans la levure Saccharomyces cerevisiae. Ceci permit de valider lutilisation de la levure fission pour ltude du vieillissement. Ensuite, nous avons analys plus en dtail leffet pro-vieillissement du glucose en tudiant le rle de sa dtection par le rcepteur membranaire Git3 coupl la protine G (Gpa2) en amont de la kinase Pka1. La perte du signal du glucose par la dltion de Git3 imite partiellement leffet daugmentation de longvit obtenu par baisse de la concentration en glucose dans le milieu. De plus, leffet nfaste du signal du glucose est maintenu en absence de tout mtabolisme du glucose suite la mutation des hexokinases, premires enzymes de la glycolyse. Lensemble de ces rsultats suggrent que la signalisation du glucose est prdominante sur son mtabolisme pour son effet pro-vieillissement. Dautre part, la fois la suppression de cette signalisation et la baisse de niveau de glucose disponible allongent la dure de vie en corrlation avec une augmentation de la rsistance au stress, une hausse dactivit mitochondriale et une baisse de production de radicaux libres. Finalement, le criblage dune banque de surexpression dADNc a permis didentifier plusieurs gnes candidats responsables de ces effets en aval de la voie de signalisation Git3/PKA. La recherche sur les mcanismes molculaires du vieillissement propose une nouvelle approche, un nouvel angle de vue, pour la comprhension des fonctions cellulaires et promet dapporter de prcieuses clefs pour mieux comprendre certaines maladies. En effet, le vieillissement est la premire cause dapparition de nombreuses affections comme les cancers, les maladies cardiovasculaires et mtaboliques ou les maladies neurodgnratives tels que les syndromes dAlzheimer et de Parkinson.
Resumo:
L'absentisme parmi le personnel soignant prend de plus en plus d'ampleur dans les institutions sanitaires publiques au Cameroun. Il reprsente l'heure actuelle l'une des principales causes de l'effondrement du systme de soins de sant. Ce phnomne se doit d'tre rduit des proportions raisonnables; cependant, les informations nationales sur les niveaux dabsentisme parmi ce personnel, les cots associs, ainsi que sur les facteurs qui le dterminent restent encore trs faibles. Cette recherche avait pour objectifs de mesurer le niveau dabsentisme parmi les prestataires de soins de sant des hpitaux publics du Cameroun ; de dterminer linfluence des caractristiques personnelles et des facteurs occupationnels sur le comportement dabsence parmi ces professionnels ; et dvaluer les rpercussions conomiques de labsentisme en termes de cots associs la perte de productivit pour les employeurs. Elle portait sur du personnel soignant, notamment les mdecins, les infirmiers et les aides-soignants exerant dans les formations sanitaires publiques (hpitaux) du Cameroun au mois doctobre 2008. Labsentisme tait mesur par le nombre dheures et dpisodes (frquence) dabsences et concernait les retards et les absences de trois jours conscutifs et moins. Les facteurs personnels et occupationnels tudis taient lge, le sexe, le statut civil, les responsabilits familiales (nombre denfants), le niveau dducation, lunit de soins, le type demploi, le rgime demploi, lhoraire de travail, le temps supplmentaire, lanciennet dans lhpital, la taille de lhpital et le revenu de lemploy. Les donnes ont t recueillies dans 15 formations sanitaires publiques rparties dans six rgions du Cameroun, sur la priode allant du 1er au 31 octobre 2008, partir des documents officiels manant du gouvernement et des hpitaux. Les analyses statistiques comportaient des analyses descriptives, des analyses bivaries et des analyses multivaries. Le taux de participation moyen des employs a t de 50,7%. Sur les 516 personnes qui composaient lchantillon, 93,4% avaient eu au moins une absence au travail au mois doctobre 2008. Le taux dabsentisme global tait de 7,2%, et variait entre 2% et 37% dans les hpitaux. Chaque participant avait en moyenne 12 pisodes dabsences pendant cette priode et la dure moyenne dabsences par participant tait denviron 13 heures et 21 minutes. La dure de lhoraire de travail, le fait de travailler dans un hpital rgional, de travailler selon un horaire fixe, dtre un personnel PPTE et de ne pas effectuer du temps supplmentaire, sont associs significativement une plus grande frquence des absences. La dure de lhoraire de travail, le fait dtre mdecin, de travailler dans un service daccueil et des urgences, de travailler selon un horaire fixe et dtre une femme, ont un lien significativement positif avec la dure des absences. Cet absentisme a absorb environ 8% de la masse salariale doctobre 2008. On estime environ 4 088 568 dollars US courants (2008), les dpenses consacres par le secteur public de la sant du Cameroun cet absentisme en 2008, ce qui reprsentait approximativement 2,1% des dpenses publiques de sant. La réduction de labsentisme de courte dure parmi les professionnels de la sant du secteur public au Cameroun passe par lamlioration du style de gestion des hpitaux et lapprofondissement des recherches sur le comportement dabsence parmi ces professionnels.
Resumo:
Lhypothse de cette thse est quune pratique collaborative mdecins de famille-pharmaciens communautaires (PCMP) o le pharmacien fournit des soins pharmaceutiques avancs avec ajustement posologique dune statine permettrait aux patients avec une dyslipidmie une réduction plus importante de leur LDL et augmenterait le nombre de patients atteignant leurs cibles lipidiques. Dans une tude clinique contrle et randomise en grappe visant valuer une PCMP pour des patients ayant une dyslipidmie (ltude TEAM), une journe de formation base sur un protocole de traitement et des outils cliniques a t offerte aux pharmaciens PCMP pour les prparer fournir des soins pharmaceutiques avancs. Les connaissances des pharmaciens sur les dyslipidmies taient faibles avant la formation mais se sont amliores aprs (moyenne de 45,8% 88,2%; p < 0,0001). Aprs la formation, les pharmaciens avaient un haut niveau dhabilets cliniques thoriques et pratiques. Bref, une journe de formation base sur un protocole de traitement et des outils cliniques tait ncessaire et adquate pour prparer les pharmaciens fournir des soins pharmaceutiques avancs des patients ayant une dyslipidmie dans le contexte dune tude clinique. Dans ltude TEAM, 15 grappes de mdecins et de pharmaciens (PCMP : 8; soins habituels (SH) : 7) ont suivi pendant un an, 225 patients (PCMP : 108; SH : 117) risque modr ou lev de maladie coronarienne qui dbutaient ou taient dj traits par une monothrapie avec une statine mais qui navaient pas atteint les cibles lipidiques. Au dpart, par rapport aux patients SH, les patients PCMP avaient un niveau de LDL plus lev (3,5 mmol/L vs 3,2 mmol/L) et recevaient moins de statine puissance leve (11,1 % vs 39,7 %). Aprs 12 mois, la diffrence moyenne du changement de LDL entre les groupes tait gale -0,2 mmol/L (IC95%: -0,3 -0,1) et -0,04 (IC95%: -0,3 0,2), sans ajustement et avec ajustement, respectivement. Le risque relatif datteindre les cibles lipidiques tait 1,10 (IC95%: 0,95 1,26) et 1,16 (1,01 1,32), sans ajustement et avec ajustement, respectivement. Les patients PCMP ont eu plus de visites avec un professionnel de la sant et danalyses de laboratoire et taient plus enclins rapporter des changements de style de vie. La PCMP a amlior ladhsion aux lignes directrices en augmentant la proportion de patients aux cibles lipidiques. Les donnes intrimaires de ltude TEAM (PCMP : 100 patients; SH : 67 patients) ont permis dvaluer les cots directs annuels du suivi du pharmacien du groupe PCMP (formation, visites, laboratoire), du mdecin (visites, laboratoire) et du traitement hypolipmiant. Le suivi du pharmacien a cot 404,07$/patient, incluant 320,67$ pour former les pharmaciens. Le cot global incrmental tait 421,01$/patient. Une pratique collaborative pour des patients ayant une dyslipidmie engendre un cot raisonnable.
Synthse totale de la lpadine B : plate-forme pour la dcouverte de nouvelles tranformations chimiques
Resumo:
Dans ce document, serons dtailles les rsultats de mes travaux de recherche dtudes doctorales. Tout dabord, nous discuterons de la synthse totale de la lpadine B, la plus courte paratre dans la littrature ce jour. Cette synthse, en plus de valoriser la synthse asymtrique de pipridines poly-substitues dveloppe par lquipe du professeur Charette, mettra profit une utilisation originale dune squence de fermeture-ouverture de cycle par la raction de mtathse dalcnes. De plus, nous dtaillerons une brve tude mcanistique de cette dernire nous ayant permis la proposition dun mcanisme peu commun de ce type de squence ractionnel et dont les consquences exprimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthse, nous avons identifi un synthon dune grande valeur synthtique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait tre obtenu nantiopure en seulement trois tapes partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectu une analyse structurale de ce synthon et avons envisag une valorisation supplmentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons dvelopp une toute nouvelle synthse de pipridines 2,3,6-trisubstitues hautement rgio- et diastroslective. Afin de pouvoir raliser la prcdente mthodologie, nous avons d tudier la réduction dune amide en prsence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, lanne prcdente nous avions dveloppe une raction hautement chimioslective damides tertaires. Cette nouvelle raction, qui a t fondamentalement inspir par une mthodologie du professeur Charette sur lactivation damides, a permis la réduction damides tertiaires en prsence de fonctions telles les ctone, ester, nitrile, poxyde, insaturations, etc. Enfin, lensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis llaboration dune toute nouvelle stratgie de synthse pour la prparation dindolizidines et quinolizidines. Plus spcifiquement, nous avons dvelopp la premire squence dactivation intramolculaire et daromatization asymtrique de la pyridine. Ceci permet davoir un accs aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stroslectivits leves, la nature insature de ces derniers laissant galement place une grande flexibilit synthtique. Dans ce contexte, nous allons dtailler une trs courte synthse de trans-indolizidines.
Resumo:
En fvrier, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 mdicaments pour le traitement des maladies cardiaques taient en phase dessais cliniques ou en rvision par les agences rglementaires. Malgr cette abondance de nouvelles thrapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux mdicaments approuvs chaque anne (toutes indications confondues) est en dclin avec seulement 17 et 24 nouveaux mdicaments approuvs en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 mdicament sur 5000 sera approuv aprs 10 15 ans de dveloppement au cot moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont t lances par les agences rglementaires afin daugmenter le taux de succs lors du dveloppement des nouveaux mdicaments mais les rsultats tardent. Cette stagnation est attribue au manque defficacit du nouveau mdicament dans bien des cas mais les valuations dinnocuit remportent la palme des causes darrt de dveloppement. Primum non nocere, la maxime dHippocrate, pre de la mdecine, demeure dactualit en dveloppement prclinique et clinique des mdicaments. Environ 3% des mdicaments approuvs au cours des 20 dernires annes ont, par la suite, t retirs du march suite lidentification deffets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires reprsentent la plus frquente cause darrt de dveloppement ou de retrait de mdicament (27%) suivi par les effets sur le systme nerveux. Aprs avoir dfini le contexte des valuations de pharmacologie de scurit et lutilisation des bio-marqueurs, nous avons valid des modles dvaluation de linnocuit des nouveaux mdicaments sur les systmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. voluant parmi les contraintes et les dfis des programmes de dveloppements des mdicaments, nous avons valu lefficacit et linnocuit de loxytocine (OT), un peptide endogne des fins thrapeutiques. LOT, une hormone historiquement associe la reproduction, a dmontr la capacit dinduire la diffrentiation in vitro de lignes cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amen considrer lutilisation de lOT dans le traitement de linfarctus du myocarde. Afin darriver cet objectif ultime, nous avons dabord valu la pharmacocintique de lOT dans un modle de rat anesthsi. Ces tudes ont mis en vidence des caractristiques uniques de lOT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocintique non-linaire en relation avec la dose administre. Ensuite, nous avons valu les effets cardiovasculaires de lOT sur des animaux sains de diffrentes espces. En recherche prclinique, lutilisation de plusieurs espces ainsi que de diffrents tats (conscients et anesthsis) est reconnue comme tant une des meilleures approches afin daccrotre la valeur prdictive des rsultats obtenus chez les animaux la rponse chez lhumain. Des modles de rats anesthsis et veills, de chiens anesthsis et veills et de singes veills avec suivi cardiovasculaire par tlmtrie ont t utiliss. LOT sest avr tre un agent ayant dimportants effets hmodynamiques prsentant une rponse variable selon ltat (anesthsi ou veill), la dose, le mode dadministration (bolus ou infusion) et lespce utilise. Ces tudes nous ont permis dtablir les doses et rgimes de traitement nayant pas deffets cardiovasculaires adverses et pouvant tre utilises dans le cadre des tudes defficacit subsquentes. Un modle porcin dinfarctus du myocarde avec reperfusion a t utilis afin dvaluer les effets de lOT dans le traitement de linfarctus du myocarde. Dans le cadre dun projet pilote, linfusion continue dOT initie immdiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traits incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilate suite linfarctus. Considrant ces observations, lapproche thrapeutique ft rvise afin dviter le traitement pendant la priode dinflammation aige considre maximale autour du 3ime jour suite lischmie. Lorsquiniti 8 jours aprs lischmie myocardique, linfusion dOT a engendr des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endognes dOT levs. Par ailleurs, aucun effet adverse (amlioration non-significative) ne ft observ chez les animaux ayant un faible niveau endogne dOT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance observer une meilleure rcupration chez ceux ayant des niveaux endognes initiaux levs ft note. Bien que la taille de la zone ischmique risque soit comparable celle rencontre chez les patients atteints dinfarctus, lutilisation danimaux juvniles et labsence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modle porcin utilis. Le potentiel de lOT pour le traitement de linfarctus du myocarde demeure mais nos rsultats suggrent quune administration systmique titre de thrapie de remplacement de lOT devrait tre considre en fonction du niveau endogne. De plus amples valuations de la scurit du traitement avec lOT dans des modles animaux dinfarctus du myocarde seront ncessaires avant de considrer lutilisation dOT dans une population de patients atteint dun infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endognes dOT pourraient possder une valeur pronostique et des tudes cliniques cet gard pourraient tre dintrt.
