Reconnaissance émotionnelle faciale et psychopathie : un protocole exploratoire à l’aide de personnages virtuels animés

La présente recherche est constituée de deux études. Dans l’étude 1, il s’agit d’améliorer la validité écologique des travaux sur la reconnaissance émotionnelle faciale (REF) en procédant à la validation de stimuli qui permettront d’étudier cette question en réalité virtuelle. L’étude 2 vise à documenter la relation entre le niveau de psychopathie et la performance à une tâche de REF au sein d’un échantillon de la population générale. Pour ce faire, nous avons créé des personnages virtuels animés de différentes origines ethniques exprimant les six émotions fondamentales à différents niveaux d’intensité. Les stimuli, sous forme statique et dynamique, ont été évalués par des étudiants universitaires. Les résultats de l’étude 1 indiquent que les stimuli virtuels, en plus de comporter plusieurs traits distinctifs, constituent un ensemble valide pour étudier la REF. L’étude 2 a permis de constater qu’un score plus élevé à l’échelle de psychopathie, spécifiquement à la facette de l’affect plat, est associé à une plus grande sensibilité aux expressions émotionnelles, particulièrement pour la tristesse. Inversement, un niveau élevé de tendances criminelles est, pour sa part, associé à une certaine insensibilité générale et à un déficit spécifique pour le dégoût. Ces résultats sont spécifiques aux participants masculins. Les données s’inscrivent dans une perspective évolutive de la psychopathie. L’étude met en évidence l’importance d’étudier l’influence respective des facettes de la personnalité psychopathique, ce même dans des populations non-cliniques. De plus, elle souligne la manifestation différentielle des tendances psychopathiques chez les hommes et chez les femmes.

Doctrines and practices of the Burhaniya Sufi Order in the arab world and in the west between 1938 and 2012 : a decolonial and transdisciplinary analysis from an insider perspective

Ce mémoire présente une exploration décoloniale et transdisciplinaire des doctrines et pratiques de la confrérie soufie transnationale Burhaniya, dans le monde arabe et en Occident. Il traite principalement de la période s’étendant de la fondation de la confrérie en 1938 jusqu’en 2012. Pour bien contextualiser les particularités de l’émergence de cette confrérie moderne, ce mémoire présente tout d’abord son ancrage historique par l’étude de ses racines en lien avec l’histoire du soufisme en Afrique du Nord et en Asie de l’Ouest. Puis, ce mémoire offre une analyse comparative de certains des principaux contextes nationaux où s’est disséminée cette confrérie, à partir du Soudan, vers l’Égypte, la France, l’Allemagne, les États-Unis et le Canada. Suite à ses recherches, l’auteur conclut que les cheikhs de la Burhaniya ont facilité l’expansion de la confrérie en occident et ont perpétué un héritage soufi plutôt traditionnel au sein du monde moderne. Ils ont su le faire en préservant les doctrines fondamentales de leur tradition tout en adaptant leurs pratiques à divers contextes.

Conception, synthèse et caractérisation de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles pour encapsuler des principes actifs hydrophobes

La vectorisation des médicaments est une approche très prometteuse tant sur le plan médical qu’économique pour la livraison des substances actives ayant une faible biodisponibilité. Dans ce contexte, les polymères en étoile et les dendrimères, macromolécules symétriques et branchées, semblent être les solutions de vectorisation les plus attrayantes. En effet, ces structures peuvent combiner efficacement une stabilité élevée dans les milieux biologiques à une capacité d’encapsulation des principes actifs. Grâce à leur architecture bien définie, ils permettent d’atteindre un très haut niveau de reproductibilité de résultats, tout en évitant le problème de polydispersité. Bien que des nombreuses structures dendritiques aient été proposées ces dernières années, il est cependant à noter que la conception de nouveaux nanovecteurs dendritiques efficaces est toujours d’actualité. Ceci s’explique par des nombreuses raisons telles que celles liées à la biocompatibilité, l’efficacité d’encapsulation des agents thérapeutiques, ainsi que par des raisons économiques. Dans ce projet, de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles ont été conçues, synthétisées et évaluées. Pour augmenter leur efficacité en tant qu’agents d’encapsulations des principes actifs hydrophobes, les structures de ces macromolécules incluent un coeur central hydrophobe à base de porphyrine, décanediol ou trioléine modifié et, également, une couche externe hydrophile à base d’acide succinique et de polyéthylène glycol. Le choix des éléments structuraux de futures dendrimères a été basé sur les données de biocompatibilité, les résultats de nos travaux de synthèse préliminaires, ainsi que les résultats de simulation in silico réalisée par une méthode de mécanique moléculaire. Ces travaux ont permis de choisir des composés les plus prometteurs pour former efficacement et d’une manière bien contrôlable des macromolécules polyesters. Ils ont aussi permis d’évaluer au préalable la capacité de futurs dendrimères de capter une molécule médicamenteuse (itraconazole). Durant cette étape, plusieurs nouveaux composés intermédiaires ont été obtenus. L’optimisation des conditions menant à des rendements réactionnels élevés a été réalisée. En se basant sur les travaux préliminaires, l’assemblage de nouveaux dendrimères de première et de deuxième génération a été effectué, en utilisant les approches de synthèse divergente et convergente. La structure de nouveaux composés a été prouvée par les techniques RMN du proton et du carbone 13C, spectroscopie FTIR, UV-Vis, analyse élémentaire, spectrométrie de masse et GPC. La biocompatibilité de produits a été évaluée par les tests de cytotoxicité avec le MTT sur les macrophages murins RAW-262.7. La capacité d’encapsuler les principes actifs hydrophobes a été étudiée par les tests avec l’itraconazole, un antifongique puissant mais peu biodisponible. La taille de nanoparticules formées dans les solutions aqueuses a été mesurée par la technique DLS. Ces mesures ont montré que toutes les structures dendritiques ont tendance à former des micelles, ce qui exclue leurs applications en tant que nanocapsules unimoléculaires. L’activité antifongique des formulations d’itraconazole encapsulé avec les dendrimères a été étudiée sur une espèce d’un champignon pathogène Candida albicans. Ces tests ont permis de conclure que pour assurer l’efficacité du traitement, un meilleur contrôle sur le relargage du principe actif était nécessaire.

Visions de libération du ‘dogmatisme’ musulman pour une meilleure gestion de la pluralité morale et religieuse en Occident : analyse comparative de la pensée de Muhammad Arkoun et de Tariq Ramadan sur les rapports entre tradition et modernité

Suite aux grands changements politiques, économiques et sociaux que l’Occident a connus depuis plus d’un siècle, de nombreux problèmes ont émergé, de nouveaux défis ont été lancés et plusieurs approches et solutions ont été avancées. L’avènement de la démocratie, un exploit humain inestimable, a plus ou moins règlementé la pluralité idéologique, pour permettre un exercice politique organisé. Aujourd’hui, dans le nouvel ordre mondial, c’est la pluralité morale et religieuse qui a besoin d’être gérée; un défi pour les institutions démocratiques et pour la société civile, afin de réaliser un mieux vivre-ensemble dans le dialogue, la compréhension et le compromis. Or, beaucoup de travail est encore à faire : dans un premier temps, à l’intérieur de chaque tradition religieuse; dans un deuxième temps, entre les différentes traditions; et dans un troisième temps, entre ces traditions et la modernité. Le ‘dogmatisme’ est au cœur de ces débats, qu’il soit d’ordre traditionnel ou moderne, il entrave la raison dans son processus de libération et d’émancipation. La problématique de ce mémoire concerne la gestion de la pluralité morale et religieuse en Occident. Dans ce travail, nous allons essayer de démontrer comment la libération du dogmatisme en général et la libération du ‘dogmatisme’ musulman, en particulier, peuvent contribuer à la réalisation d’un mieux vivre-ensemble en Occident. Pour ce faire, nous analyserons les projets de deux penseurs musulmans contemporains : Muhammad Arkoun et Tariq Ramadan. Notre recherche va essentiellement se pencher sur leurs attitudes vis-à-vis de la tradition et de la modernité, car, nous pensons que l’enjeu du ‘dogmatisme’ est lié aux rapports des musulmans à leur tradition et à la modernité. Selon nos deux penseurs, la libération du ‘dogmatisme’ musulman n’est possible qu’à condition de pouvoir changer à la fois notre rapport à la tradition et à la modernité. Arkoun pense que ce changement doit suivre le modèle de la libération occidentale, au moyen d’une critique subversive de la tradition islamique. Cependant, Ramadan opte pour une réforme radicale de la pensée islamique qui vise une critique globale de la tradition, mais, qui épargne les fondements de la foi : le ‘sacré’.

Développement de nouvelles formulations d’antifongiques et évaluation de l’activité sur Candida spp. et Aspergillus spp.

Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse de doctorat avaient pour but de mettre au point des nouvelles formulations d’antifongiques sous forme de nanoparticules polymériques (NP) en vue d’améliorer l’efficacité et la spécificité des traitements antifongiques sur des souches sensibles ou résistantes de Candida spp, d’Aspergillus spp et des souches de Candida albicans formant du biofilm. Dans la première partie de ce travail, nous avons synthétisé et caractérisé un polymère à base de polyester-co-polyéther branché avec du poly(éthylène glycol) (PEG-g-PLA). En plus d’être original et innovant, ce co-polymère a l’avantage d’être non-toxique et de posséder des caractéristiques de libération prolongée. Trois antifongiques couramment utilisés en clinique et présentant une biodisponibilité non optimale ont été choisis, soient deux azolés, le voriconazole (VRZ) et l’itraconazole (ITZ) et un polyène, l’amphotéricine B (AMB). Ces principes actifs (PA), en plus des problèmes d’administration, présentent aussi d’importants problèmes de toxicité. Des NP polymériques encapsulant ces PA ont été préparées par une technique d’émulsion huile-dans-l’eau (H/E) suivie d’évaporation de solvant. Une fois fabriquées, les NP ont été caractérisées et des particules de d’environ 200 nm de diamètre ont été obtenues. Les NP ont été conçues pour avoir une structure coeur/couronne avec un coeur constitué de polymère hydrophobe (PLA) et une couronne hydrophile de PEG. Une faible efficacité de chargement (1,3% m/m) a été obtenue pour la formulation VRZ encapsulé dans des NP (NP/VRZ). Toutefois, la formulation AMB encapsulée dans des NP (NP/AMB) a montré des taux de chargement satisfaisants (25,3% m/m). En effet, le caractère hydrophobe du PLA a assuré une bonne affinité avec les PA hydrophobes, particulièrement l’AMB qui est le plus hydrophobe des agents sélectionnés. Les études de libération contrôlée ont montré un relargage des PA sur plusieurs jours. La formulation NP/AMB a été testée sur un impacteur en cascade, un modèle in vitro de poumon et a permis de démontrer le potentiel de cette formulation à être administrée efficacement par voie pulmonaire. En effet, les résultats sur l’impacteur en cascade ont montré que la majorité de la formulation s’est retrouvée à l’étage de collecte correspondant au niveau bronchique, endroit où se situent majoritairement les infections fongiques pulmonaires. Dans la deuxième partie de ces travaux, nous avons testé les nouvelles formulations d’antifongiques sur des souches planctoniques de Candida spp., d’Aspergillus spp. et des souches de Candida albicans formant du biofilm selon les procédures standardisées du National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Les souches choisies ont démontré des résistances aux azolés et aux polyènes. Les études d’efficacité in vitro ont permis de prouver hors de tout doute que les nouvelles formulations offrent une efficacité nettement améliorée comparée à l’agent antifongique libre. Pour mettre en lumière si l’amélioration de l’efficacité antifongique était due à une internalisation des NP, nous avons évalué le comportement des NP avec les cellules de champignons. Nous avons procédé à des études qualitatives de microscopie de fluorescence sur des NP marquées avec de la rhodamine (Rh). Tel qu’attendu, les NP ont montré une localisation intracellulaire. Pour exclure la possibilité d’une simple adhésion des NP à la surface des levures, nous avons aussi confirmé leur internalisation en microscopie confocale de fluorescence. Il est important de noter que peu d’études à ce jour ont mis l’accent sur l’élaboration de nouvelles formulations d’antifongiques à base de polymères non toxiques destinées aux traitements des mycoses, donnant ainsi une grande valeur et originalité aux travaux effectués dans cette thèse. Les résultats probants obtenus ouvrent la voie vers une nouvelle approche pour contourner les problèmes de résistances fongiques, un problème de plus en plus important dans le domaine de l’infectiologie.

Intégrez les plans de cours à votre développement de collection grâce à Syllabo

Introduction Syllabo est une base de données maison visant à faciliter le processus de développement de collection, tout en ciblant le mieux possible les besoins des étudiants. L’objectif est d’atteindre la meilleure adéquation possible entre les collections des bibliothèques de l’Université de Montréal, et les ouvrages et sources d’information mentionnés dans les plans de cours. Méthodologie Le développement de Syllabo a débuté en juin 2009 à la Bibliothèque de la santé, dans la perspective de faciliter le processus de révision des syllabus des cours offerts à chaque trimestre par les facultés et les écoles desservies par les bibliothèques. Un procédurier décrit en détail la configuration de cette base élaborée à l’aide du logiciel EndNote. On y explique les étapes de repérage des syllabus et des données bibliographiques, les champs personnalisés disponibles (sigle du cours, statut du document, suivi des démarches, etc.), le vocabulaire contrôlé et les règles d’écriture associés à ces champs, ainsi que les procédures de sauvegarde. Résultats La base Syllabo facilite maintenant le repérage annuel de nouvelles éditions, assure un suivi plus systématique de toutes les démarches requises, tout en simplifiant les communications avec les professeurs. La Bibliothèque de la santé applique dorénavant cette même méthodologie à la gestion de ses sections référence et de réserve de cours. Exposé La base Syllabo a grandement amélioré l’efficacité du processus de révision des syllabus et est maintenant implantée dans cinq bibliothèques de l’Université de Montréal (Santé, Paramédicale, Optométrie, Lettres et sciences humaines et EPC-Biologie).

L’implication du syndicat dans la gestion de la prestation des services municipaux : une comparaison Québec-Écosse

Pour devenir plus flexible, le secteur public a ouvert la voie à de nouveaux principes inspirés de la gestion propre aux firmes, soit la marchandisation des services (Fairbrother et Poynter, 2001). Notre recherche souhaite mieux comprendre les facteurs qui peuvent influencer l’implication du syndicat lorsque la marchandisation est introduite dans la gestion de la prestation des services municipaux. Pour se faire, nous avons choisi de comparer des cas des municipalités dans deux pays, la Ville de Québec et Edinburgh en Écosse, afin de nous aider à comprendre davantage les interactions entre les influences nationales et locales. Nous proposons que les ressources de pouvoir du syndicat local et la stratégie patronale influencent l’implication du syndicat dans la gestion de la prestation des services municipaux, peu importe le contexte national. Les résultats de la recherche nous indiquent que les ressources de pouvoir et la stratégie patronale influencent directement l’implication syndicale. Alors que les ressources de pouvoir donnent un rapport de force au syndicat face à l’employeur, la stratégie patronale peut encourager ou freiner l'implication syndicale. Nos résultats ont aussi soulevé certaines différences entre les contextes nationaux de l’Écosse et du Québec affectant l’implication syndicale: les législations de « Best Value » au Royaume-Uni et celles encadrant les conventions collectives et relations de travail au Québec. Ainsi, des recherches futures sont nécessaires pour mettre à l’épreuve les modèles nationaux couramment utilisés en relations industrielles pour contribuer à la création d’une nouvelle théorie comparative.

Malek Bennabi (1905 – 1973 É.C.) et les conditions d’une nouvelle renaissance de la société arabo-musulmane

Né à Constantine en 1905 É.C., décédé à Alger en 1973 É.C., Malek Bennabi ce penseur algérien et réformateur musulman peu connu, s’est attaché durant sa vie, à étudier et analyser les problèmes liés à la civilisation du Monde arabo-musulman. Ingénieur sorti de l’Ecole Polytechnique de Paris, Malek Bennabi a jumelé deux cultures différentes : la culture islamique et la culture occidentale.C'est pour cette raison que ses analyses sont ornées d'expertise et d'expérience, d'innovation et d'émancipation. Sa réflexion est pleine d'animation, il a plus d'une vingtaine d'ouvrages, traitant des thèmes variés : la civilisation, le dialogue civilisationnel, la culture, l'idéologie, les problèmes de société, l’orientalisme, la démocratie, le système colonial ainsi que de sujets relatifs au phénomène coranique. À travers ses écrits, il s’attache à étudier et à analyser les raisons de la stagnation de la Société arabo-musulmane et les conditions d’une nouvelle renaissance. Malek Bennabi, s’attèle à tenter d’éveiller les consciences pour une renaissance de cette société. Ayant vécu l’expérience coloniale et post – coloniale dans son pays, Malek Bennabi demeurera tourmenté par les obstacles de développement. Pour lui l’accession à l’indépendance et la construction d’un État moderne n’auront pas suffi à arracher la société au sous-développement économique, social et culturel. En effectuant une relecture du patrimoine islamique, tout comme l’ont fait deux penseurs décédés récemment : Al Djâbiri et Mohamed Arkoun. Malek Bennabi cherchait à offrir une énergie sociale capable à arracher les sociétés arabo-musulmanes de leur sous-développement et décadence. C’est sous cet angle, que nous allons, dans ce mémoire, mener notre réflexion en l’articulant autour de la problématique centrale qui traverse la pensée de Malek Bennabi, à savoir celle du renouveau de la société islamique marquée par une grande diversité. Nous allons tenter de répondre à plusieurs questions, dont la principale est la suivante : est-ce que Malek Bennabi a présenté, à travers ses idées, de la nouveauté pour changer la réalité arabo-musulmane?

Nanovecteurs pour cibler pseudomonas aeruginosa dans la fibrose kystique.

La production excessive de mucus visqueaux dans les poumons des patients atteints de la fibrose kystique (FK) gêne la diffusion des médicaments et entraîne des infections bactériennes. En effet, l’infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (PA) est la principale cause de mortalité. Les travaux effectués dans cette thèse avaient pour but de développer des nouvelles formulations de nanoparticules (NP) et de liposomes (LP) chargées avec des antibiotiques pour erradiquer le PA chez les patients atteints de KF. Tout d’abord, les polymères PEG-g-PLA et PLA-OH ont été synthétisés et caractérisés. Ensuite, l'efficacité d'encapsulation (EE) de la tobramycine, du sulfate de colistine et de la lévofloxacine (lévo) a été testée dans des NP de PEG-g-PLA et / ou PLA-OH. Les premiers essais d'optimisation ont montré que les NP chargées avec la lévo présentaient une augmentation de l’EE. La lévo reste alors le médicament de choix. Cependant, la meilleure charge de médicament obtenue était de 0,02% m/m. Pour cette raison, nous avons décidé d'évaluer l'encapsulation de la lévo dans les LP. En fait, des LP chargés de lévo ont présenté une EE d’environ 8% m/m. De plus, la taille et la charge de ces LP étaient appropriées pour la pénétration du vecteur dans le mucus. Le test de biofilm n'est pas reproductible, mais le test standard a montré que la souche mucoïde de PA était susceptible à la lévo. Ainsi, nous avons comparé les activités des LP fraîchement préparées (vides et chargés ) et de la lévo libre sous la forme planctonique de PA. Les résultats ont montré que des LP vides ne gênent pas la croissance bactérienne. Pour la souche mucoïde (Susceptible à la lévo) les LP chargés et le médicament libre ont présenté la même concentration minimale inhibitrice (CMI). Toutefois, les souches non mucoïdes (résistant à la lévo) ont présenté une CMI deux fois plus faible que celle pour le médicament libre. Finalement, les LP se sont avérés plus appropriés pour encapsuler des médicaments hydrophiles que les NP de PEG-g-PLA. En outre, les LP semblent améliorer le traitement contre la souche résistante de PA. Toutefois, des études complémentaires doivent être effectuées afin d'assurer la capacité des liposomes èa traiter la fibrose kystique.

Le dauphin et l’astrologue : le Livret des elections universelles des 12 maisons de Pèlerin de Prusse

In 1361, at Hotel St-Pol, the future king of France, Charles the Fifth, received a book entitled Livret des elections universelles des 12 maisons from his astrologer, Pèlerin de Prusse. Written in old French during the translatio studii period, the book contains two books and describes several astrological theories along with precise descriptions of the twelve houses. Charles the Fifth is widely known as Charles the Wise in our present day. This is due to his vast contributions to the Louvre library as well as his impulse of translations from Latin to the French of the auctoritates and his passion for astrology. The significance imparted on astrology prior and during Charles the Fifth’s reign is apparent in Pèlerin de Prusse’s text Traité des elections, commissioned by Charles during a time of political unrest. The defeat of Poitiers, the États of 1356 to 1358 as well as the Jacquerie define the political landscape of 14th century France. Located at Oxford and the Vatican, two copies are extant, and neither have been edited from the original or subjected to detailed examination and study. This master will present a transcription of the first part of the Livret des elections universelles des 12 maisons.

La sous-traitance « boomerang » : l’influence des relations industrielles sur l’internalisation d’activités manufacturières confiées en sous-traitance

Au cours de la dernière décennie, le secteur manufacturier québécois a subi d’importantes transformations. La mondialisation ayant amené les entreprises à restructurer leurs activités, 96% des établissements manufacturiers québécois ont choisi d’avoir recours à la sous-traitance (Jalette, 2004). Or, nous savons que l’octroi de contrats en sous-traitance est un processus qui se révèle parfois décevant pour les entreprises. En raison de l’évolution de certains facteurs organisationnels internes ou externes qui contribue à changer le contexte au sein duquel les décisions de sous-traitance avaient été prises initialement (ex. : augmentation des coûts de main-d’œuvre et de transport, changements technologiques), il arrive que les entreprises renversent les décisions de sous-traitance par une décision d’internalisation (OCDE, 2013). Le concept d’internalisation réfère ici à l’action d’une entreprise de ramener vers un établissement des activités de production qui avaient été antérieurement transférées en dehors de celui-ci, et ce, que ce soit en raison d’une sous-traitance d’activités à une entreprise indépendante ou d’une délocalisation au sein d’un autre établissement de l’entreprise (Jalette & Chevance, 2008). La présente étude a pour objectif d’expliquer la décision managériale d’internalisation par le biais des dynamiques sociales inhérentes aux relations industrielles, en allant au-delà des seuls facteurs économiques. L’effet sur l’internalisation de quatre variables indépendantes liées aux relations industrielles est étudié, soit la capacité stratégique du syndicat local, la solidarité interne de l’acteur syndical local et sa solidarité externe, ainsi que le climat des relations patronales-syndicales. La typologie des positions syndicales de Jalette (2005), le modèle des ressources de pouvoir syndicales de Lévesque et Murray (2003) et les travaux de Dastmalchian (2008) traitant du climat des relations industrielles constituent le cadre théorique de cette recherche. La présente étude utilise des données recueillies dans le cadre d’une enquête par questionnaire réalisée en 2005 auprès de présidents de syndicats locaux affiliés à la CSD et à la FTQ qui œuvrent dans le secteur manufacturier québécois. L’étude révèle que 24% des syndicats locaux sondés ont vécu l’internalisation d’activités antérieurement sous-traitées dans les deux années précédentes au sondage. De plus, les résultats sont à l’effet que les chances d’internalisation d’activités augmentent lorsque plusieurs stratégies et actions visant l’internalisation sont adoptées par le syndicat local, lorsque la vie syndicale d’un syndicat local s’améliore et lorsque le temps de libération syndicale d’un syndicat local augmente. Toutefois, les chances d’internalisation d’activités diminuent lorsque le rapport de force d’un syndical local augmente. L’internalisation d’activités diminue également lorsque le climat des relations du travail se détériore. Bref, les résultats de cette recherche montrent que les syndicats n’ont pas qu’à subir la mondialisation et que, par leurs actions, ils sont à même d’en influencer le cours, notamment en favorisant l’internalisation d’activités antérieurement confiées en sous-traitance.

New grafted PLA-g-PEG polymeric nanoparticles used to improve bioavailability of oral drugs.

Les nanoparticules (NPs) de polymère ont montré des résultats prometteurs pour leur utilisation comme système de transport de médicaments pour une libération contrôlée du médicament, ainsi que pour du ciblage. La biodisponibilité des médicaments administrés oralement pourrait être limitée par un processus de sécrétion intestinale, qui pourrait par la suite être concilié par la glycoprotéine P (P-gp). La dispersion de la Famotidine (modèle de médicament) à l’intérieur des nanoparticules (NPs) pegylées a été évaluée afin d’augmenter la biodisponibilité avec du polyéthylène glycol (PEG), qui est connu comme un inhibiteur de P-gp. L’hypothèse de cette étude est que l’encapsulation de la Famotidine (un substrat de P-gp) à l’intérieur des NPs préparées à partir de PEG-g-PLA pourrait inhiber la fonction P-gp. La première partie de cette étude avait pour but de synthétiser quatre copolymères de PEG greffés sur un acide polylactide (PLA) et sur un squelette de polymère (PLA-g-PEG), avec des ratios de 1% et 5% (ratio molaire de PEG vs acide lactique monomère) de soit 750, soit 2000 Da de masse moléculaire. Ces polymères ont été employés afin de préparer des NPs chargés de Famotidine qui possède une faible perméabilité et une solubilité aqueuse relativement basse. Les NPs préparées ont été analysées pour leur principaux paramètres physicochimiques tels que la taille et la distribution de la taille, la charge de surface (Potentiel Zeta), la morphologie, l’efficacité d’encapsulation, le pourcentage résiduel en alcool polyvinylique (PVA) adsorbé à la surface des NPs, les propriétés thermiques, la structure cristalline et la libération du médicament. De même, les formules de NPs ont été testées in vitro sur des cellules CaCo-2 afin dʼévaluer la perméabilité bidirectionnelle de la Famotidine. Généralement, les NPs préparées à partir de polymères greffés PLA-g-5%PEG ont montré une augmentation de la perméabilité du médicament, ce par l’inhibition de l’efflux de P-gp de la Famotidine dans le modèle CaCo-2 in vitro. Les résultats ont montré une baisse significative de la sécrétion de la Famotidine de la membrane basolatéral à apical lorsque la Famotidine était encapsulée dans des NPs préparées à partir de greffes de 5% PEG de 750 ou 2000 Da, de même que pour d’autres combinaisons de mélanges physiques contenant du PEG5%. La deuxième partie de cette étude est à propos de ces NPs chargées qui démontrent des résultats prometteurs en termes de perméabilité et d’inhibition d’efflux de P-gp, et qui ont été choises pour développer une forme orale solide. La granulation sèche a été employée pour densifier les NPs, afin de développer des comprimés des deux formules sélectionnées de NPs. Les comprimés à base de NPs ont démontré un temps de désintégration rapide (moins d’une minute) et une libération similaire à la Famotidine trouvée sur le marché. Les résultats de l’étude du transport de comprimés à base de NPs étaient cohérents avec les résultats des formules de NPs en termes d’inhibition de P-gp, ce qui explique pourquoi le processus de fabrication du comprimé n’a pas eu d’effet sur les NPs. Mis ensemble, ces résultats montrent que l’encapsulation dans une NP de polymère pegylé pourrait être une stratégie prometteuse pour l’amélioration de la biodisponibilité des substrats de P-gp.

Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques

Les nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP. En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.