Exploration génétique de l'hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne

L'hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne (HCDT, ectopie dans plus de 80 %) a une prévalence de 1 cas sur 4000 naissances vivantes. L’HCDT est la conséquence d'une défaillance de la thyroïde embryonnaire à se différencier, à se maintenir ou à migrer vers sa localisation anatomique (partie antérieure du cou), qui aboutit à une absence totale de la thyroïde (athyréose) ou à une ectopie thyroïdienne (linguale ou sublinguale). Les HCDT sont principalement non-syndromiques (soit 98% des cas sont non-familiale), ont un taux de discordance de 92% chez les jumeaux monozygotes, et ont une prédominance féminine et ethnique (i.e., Caucasienne). La majorité des cas d’HCDT n’a pas de cause connue, mais est associée à un déficit sévère en hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie). Des mutations germinales dans les facteurs de transcription liés à la thyroïde (NKX2.1, FOXE1, PAX8, NKX2.5) ont été identifiées dans seulement 3% des patients atteints d’HCDT sporadiques et l’analyse de liaisons exclue ces gènes dans les rares familles multiplex avec HCDT. Nous supposons que le manque de transmission familiale claire d’HCDT peut résulter de la nécessité d’au moins deux « hits » génétiques différents dans des gènes importants pour le développement thyroïdien. Pour répondre au mieux nos questions de recherche, nous avons utilisé deux approches différentes: 1) une approche gène candidat, FOXE1, seul gène impliqué dans l’ectopie dans le modèle murin et 2) une approche en utilisant les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) afin de trouver des variants génétiques pouvant expliquer cette pathologie au sein d’une cohorte de patients avec HCDT. Pour la première approche, une étude cas-contrôles a été réalisée sur le promoteur de FOXE1. Il a récemment été découvert qu’une région du promoteur de FOXE1 est différentiellement méthylée au niveau de deux dinucléotides CpG consécutifs, définissant une zone cruciale de contrôle de l’expression de FOXE1. L’analyse d’association basée sur les haplotypes a révélé qu’un haplotype (Hap1: ACCCCCCdel1C) est associé avec le HCDT chez les Caucasiens (p = 5x10-03). Une réduction significative de l’activité luciférase est observée pour Hap1 (réduction de 68%, p<0.001) comparé au promoteur WT de FOXE1. Une réduction de 50% de l’expression de FOXE1 dans une lignée de cellules thyroïdienne humaine est suffisante pour réduire significativement la migration cellulaire (réduction de 55%, p<0.05). Un autre haplotype (Hap2: ACCCCCCC) est observé moins fréquemment chez les Afro-Américain comparés aux Caucasiens (p = 1.7x10-03) et Hap2 diminue l’activité luciférase (réduction de 26%, p<0.001). Deux haplotypes distincts sont trouvés fréquemment dans les contrôles Africains (Black-African descents). Le premier haplotype (Hap3: GTCCCAAC) est fréquent (30.2%) chez les contrôles Afro-Américains comparés aux contrôles Caucasiens (6.3%; p = 2.59 x 10-9) tandis que le second haplotype (Hap4: GTCCGCAC) est trouvé exclusivement chez les contrôles Afro-Américains (9.4%) et est absent chez les contrôles Caucasiens (P = 2.59 x 10-6). Pour la deuxième approche, le séquençage de l’exome de l’ADN leucocytaire entre les jumeaux MZ discordants n’a révélé aucune différence. D'où l'intérêt du projet de séquençage de l’ADN et l’ARN de thyroïdes ectopiques et orthotopiques dans lesquelles de l'expression monoallélique aléatoire dans a été observée, ce qui pourrait expliquer comment une mutation monoallélique peut avoir des conséquences pathogéniques. Finalement, le séquençage de l’exome d’une cohorte de 36 cas atteints d’HCDT a permis d’identifier de nouveaux variants probablement pathogéniques dans les gènes récurrents RYR3, SSPO, IKBKE et TNXB. Ces quatre gènes sont impliqués dans l’adhésion focale (jouant un rôle dans la migration cellulaire), suggérant un rôle direct dans les défauts de migration de la thyroïde. Les essais de migration montrent une forte diminution (au moins 60% à 5h) de la migration des cellules thyroïdiennes infectées par shRNA comparés au shCtrl dans 2 de ces gènes. Des zebrafish KO (-/- et +/-) pour ces nouveaux gènes seront réalisés afin d’évaluer leur impact sur l’embryologie de la thyroïde.

De la reconstruction a l’augmentation du corps humain en medecine restaurative et en cybernetique

Aux confluences historiques et conceptuelles de la modernité, de la technologie, et de l’« humain », les textes de notre corpus négocient et interrogent de façon critique les possibilités matérielles et symboliques de la prothèse, ses aspects phénoménologiques et spéculatifs : du côté subjectiviste et conceptualiste avec une philosophie de la conscience, avec Merleau-Ponty ; et de l’autre avec les épistémologues du corps et historiens de la connaissance Canguilhem et Foucault. Le trope prometteur de la prothèse impacte sur les formations discursives et non-discursives concernant la reconstruction des corps, là où la technologie devient le corrélat de l’identité. La technologie s’humanise au contact de l’homme, et, en révélant une hybridité supérieure, elle phagocyte l’humain du même coup. Ce travail de sociologie des sciences (Latour, 1989), ou encore d’anthropologie des sciences (Hakken, 2001) ou d’anthropologie bioculturelle (Andrieu, 1993; Andrieu, 2006; Andrieu, 2007a) se propose en tant qu’exemple de la contribution potentielle que l’anthropologie biologique et culturelle peut rendre à la médecine reconstructrice et que la médecine reconstructrice peut rendre à la plastique de l’homme ; l’anthropologie biologique nous concerne dans la transformation biologique du corps humain, par l’outil de la technologie, tant dans son histoire de la reconstruction mécanique et plastique, que dans son projet d’augmentation bionique. Nous établirons une continuité archéologique, d’une terminologie foucaldienne, entre les deux pratiques. Nous questionnons les postulats au sujet des relations nature/culture, biologie/contexte social, et nous présentons une approche définitionnelle de la technologie, pierre angulaire de notre travail théorique. Le trope de la technologie, en tant qu’outil adaptatif de la culture au service de la nature, opère un glissement sémantique en se plaçant au service d’une biologie à améliorer. Une des clés de notre recherche sur l’augmentation des fonctions et de l’esthétique du corps humain réside dans la redéfinition même de ces relations ; et dans l’impact de l’interpénétration entre réalité et imaginaire dans la construction de l’objet scientifique, dans la transformation du corps humain. Afin de cerner les enjeux du discours au sujet de l’« autoévolution » des corps, les théories évolutionnistes sont abordées, bien que ne représentant pas notre spécialité. Dans le cadre de l’autoévolution, et de l’augmentation bionique de l’homme, la somation culturelle du corps s’exerce par l’usage des biotechnologies, en rupture épistémologique de la pensée darwinienne, bien que l’acte d’hybridation évolutionnaire soit toujours inscrit dans un dessein de maximisation bionique/génétique du corps humain. Nous explorons les courants de la pensée cybernétique dans leurs actions de transformation biologique du corps humain, de la performativité des mutilations. Ainsi technologie et techniques apparaissent-elles indissociables de la science, et de son constructionnisme social.

Elements pour adapter les systemes de recherche d'information aux dyslexiques [Elements to adapt information retrieval systems to dyslexic users]

RÉSUMÉ. La prise en compte des troubles de la communication dans l’utilisation des systèmes de recherche d’information tels qu’on peut en trouver sur le Web est généralement réalisée par des interfaces utilisant des modalités n’impliquant pas la lecture et l’écriture. Peu d’applications existent pour aider l’utilisateur en difficulté dans la modalité textuelle. Nous proposons la prise en compte de la conscience phonologique pour assister l’utilisateur en difficulté d’écriture de requêtes (dysorthographie) ou de lecture de documents (dyslexie). En premier lieu un système de réécriture et d’interprétation des requêtes entrées au clavier par l’utilisateur est proposé : en s’appuyant sur les causes de la dysorthographie et sur les exemples à notre disposition, il est apparu qu’un système combinant une approche éditoriale (type correcteur orthographique) et une approche orale (système de transcription automatique) était plus approprié. En second lieu une méthode d’apprentissage automatique utilise des critères spécifiques , tels que la cohésion grapho-phonémique, pour estimer la lisibilité d’une phrase, puis d’un texte. ABSTRACT. Most applications intend to help disabled users in the information retrieval process by proposing non-textual modalities. This paper introduces specific parameters linked to phonological awareness in the textual modality. This will enhance the ability of systems to deal with orthographic issues and with the adaptation of results to the reader when for example the reader is dyslexic. We propose a phonology based sentence level rewriting system that combines spelling correction, speech synthesis and automatic speech recognition. This has been evaluated on a corpus of questions we get from dyslexic children. We propose a specific sentence readability measure that involves phonetic parameters such as grapho-phonemic cohesion. This has been learned on a corpus of reading time of sentences read by dyslexic children.

Hacia una edición crítica del manuscrito Lazarraga

Presentado en las Jornadas Euskal testuen edizioa: gaurko ikuspegiak eta etorkizuneko ikuspegiak = Edición de textos vascos: perspectivas actuales, perspectivas futuras (Bilbo, 2008.11.11-12)

Veja: ideologia e argumentatividade em revista

Tendo como objeto de análise capas da revista Veja, esta tese pretende verificar, por meio da observação analítica desses arranjos sígnicos, em sua materialidade textual bem como nos diálogos que estabelecem com o mundo, as suas tendências ideológicas e as marcas de sua argumentatividade constitutiva, de modo a tornar relativo o conceito de texto de informação que costuma recobrir o objeto em análise. Fazem parte do percurso teórico da pesquisa estudos e reflexões sobre: noções de textualidade e de gênero textual; teoria da argumentação; interferência de elementos exteriores ao texto para a produção do sentido; teoria semiótica de base peirceana; estratégias e mecanismos presentes nas representações discursivas feitas pela mídia. Colocam-se, dessa forma, os estudos da língua e das linguagens como instrumentos capazes de, pelas vias da ciência, fazer ver os encaminhamentos argumentativos propostos nesses textos. São, portanto, considerados e analisados os elementos que, prestando-se à representação do real, imprimem ao/no texto marcas do(s) sujeito(s) sociohistórico(s) que, conforme as lições bakhtinianas, nele se presentifica(m) e, através dele, atua(m) intersubjetivamente

O ethos discursivo nas redações de vestibular

O presente trabalho tem o objetivo de estudar o ethos constituído nas redações argumentativas de vestibular, verificando, a partir das escolhas linguísticas dos estudantes, a representação discursiva que eles constroem de si para defender sua tese. O corpus se constitui de cem redações, que integraram a segunda fase dos vestibulares 2006 e 2007, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Para alcançarmos essa imagem coletiva, utilizamos, prioritariamente, a noção de ethos discursivo proposta por Dominique Maingueneau. Optamos por realizar uma análise quantitativa e qualitativa do corpus. A primeira abordagem nos proporcionou uma visão panorâmica das redações ao passo que a segunda revelou os casos mais representativos de cada fenômeno observado. No decorrer da análise, verificamos nas redações práticas que incidiam no risco de configurar ethé indesejados e mesmo censuráveis, causando prejuízo à argumentação dos vestibulandos. Por essa razão, finalizamos a pesquisa com sugestões de atividades didáticas, que focam o aprimoramento das habilidades de escrita e leitura, na tentativa de apresentar uma contribuição ao processo de ensino-aprendizagem de Produção Textual

O papel do herói-mito na política de assentamento do nacional em povos desterrados pelo sistema colonial: uma leitura crítico-textual de Viva o povo brasileiro, de João Ubaldo Ribeiro e Sudjata ou A epopéia mandinga, de Djibril Tamsir Niane

A Literatura e a História sempre foram determinantes na evolução e afirmação de todos os povos que sofreram dominação estrangeira; o que, tantas vezes, levou os povos subjugados à perda de todas ou de uma boa parte de suas características específicas. Uma situação que ocasionou o questionamento das histórias destes povos - elaboradas pelos dominadores da cultura hegemônica à época e que, no nosso trabalho, são identificados como colonizadores. Este trabalho se propõe a visitar e salientar, através de duas obras bem características - a brasileira, Viva o Povo Brasileiro, de João Ubaldo Ribeiro e a senegalesa Sundjata ou a Epopéia Mandinga, de Djibril Tamsir Niane - não só o impacto das ocupações no cotidiano desses povos, mas também discutir e contribuir para a destruição da visão estereotipada desses povos espalhada pelos colonizadores antes de projetar a re-construção das identidades nacional e cultural corrompidas pela dependência cultural, uma das conseqüências da colonização. Tal será levado a cabo através de uma atuação de primeiro e segundo planos do Herói-Mito que, ultrapassando o maravilhoso e o fantástico com que se identifica geralmente sua personagem, sublinha com insistência a evolução de uma entidade totalizadora como o povo-nação: o passado, o presente e o futuro. O Senegal e o Brasil, a partir de uma exploração detalhada de suas culturas, têm plena consciência dos laços mais do que estreitos que os definem como meio-irmãos, frutos de um pai...polígamo

Percursos do moderno e do nacional em Oswald: origens e desenvolvimentos do escritor vanguardista de 1924

O ano de 1924 torna-se significativo para Oswald de Andrade e, de um modo geral, para a história da literatura brasileira. De um lado, publicava-se o livro Memórias sentimentais de João Miramar, romance que situaria o escritor, conforme declarara seu grande aliado no propósito de atualização das artes nacionais, Mário de Andrade, no seleto grupo dos autores modernistas. Ou, de acordo com uma fortuna crítica pouco mais recente, obra que o elevaria à condição de um artista propriamente moderno, de extremada vanguarda. De outro, lançava-se o Manifesto da Poesia Pau Brasil, documento reconhecido como a primeira iniciativa mais definida de construção, no decorrer de uma fase destrutiva do primeiro tempo do modernismo, de um programa estético para o meio artístico brasileiro. Um dos seus principais pontos, como se destaca nesta tese, corresponde à discriminação de certos princípios que tornariam possível o desenvolvimento de uma poesia de exportação. Estabeleciam-se determinados preceitos que possibilitariam, além de uma valorização de elementos representativos de uma brasilidade outrora esquecidos, uma condição de as iniciativas nacionais situarem-se, por meio de diálogos, intercâmbios, em um plano igualitário de contribuições junto a um segmento vanguardista de Paris. Ambos os textos representariam um avanço tão expressivo em relação às realizações anteriores do escritor, que alguns críticos compreendem-nos como indicativos da existência de dois Oswalds: um, o de antes, predominante convencional; outro, extremamente moderno. Investigar o percurso relacionado à emergência do segundo Oswald a partir do primeiro constitui-se como o objetivo da pesquisa. Trata-se de recuperar e demarcar, criticamente, certas origens e desenvolvimentos relativos a um autor, comumente reconhecido como pouco significativo, em seus itinerários de constituição daquele que se tornou canônico na literatura brasileira. Para tanto, estabeleceu-se como corpus do desenvolvimento deste trabalho, uma produção que comporta, entre outros documentos, as suas primeiras contribuições no jornal Diário Popular, os escritos para O Pirralho, as versões iniciais e manuscritas de Memórias Sentimentais de João Miramar, a conferência pronunciada na Sorbonne, Leffort intellectuel du Brésil contemporain, e os artigos e crônicas que o escritor remete a seus amigos no Brasil e à imprensa, por ocasião de sua permanência na Europa em 1923

Telenovela, folhetim eletrônico: tópicos para estudo da teleficção

O romance-folhetim, gênero que invadiu os rodapés dos jornais no século XIX e constituiu as bases de grandes clássicos da literatura, traz consigo marcas do melodrama, levando-o a ultrapassar os limites temporais do seu surgimento e se integrar aos recursos midiáticos e à performance teatral para dar origem a tramas que hoje se desenrolam diariamente na tela da televisão de milhares de telespectadores durante meses, em especial na América Latina. O romance-folhetim se perpetua através das telenovelas, principal representante da teleficção, que possui uma linguagem narrativa particular, mantendo as matrizes folhetinescas, e impondo-se como uma nova modalidade textual dentro do universo do entretenimento e da literatura industrial. Exemplo disso é a narrativa de Dancin days (1978), elencada como corpus para o estudo apresentado por essa dissertação, a fim de demonstrar a linha tênue que une a telenovela ao romance-folhetim, constituindo este uma matriz para as narrativas audiovisuais

Alpha-fetoprotein controls female fertility and prenatal development of the gonadotropin-releasing hormone pathway through an antiestrogenic action

It has been shown previously that female mice homozygous for an alpha-fetoprotein (AFP) null allele are sterile as a result of anovulation, probably due to a defect in the hypothalamic-pituitary axis. Here we show that these female mice exhibit specific anomalies in the expression of numerous genes in the pituitary, including genes involved in the gonadotropin-releasing hormone pathway, which are underexpressed. In the hypothalamus, the gonadotropin-releasing hormone gene, Gnrh1, was also found to be down-regulated. However, pituitary gene expression could be normalized and fertility could be rescued by blocking prenatal estrogen synthesis using an aromatase inhibitor. These results show that AFP protects the developing female brain from the adverse effects of prenatal estrogen exposure and clarify a long-running debate on the role of this fetal protein in brain sexual differentiation.

Identification of CDH1 germline missense mutations associated with functional inactivation of the E-cadherin protein in young gastric cancer probands

E-cadherin is involved in the formation of cell-junctions and the maintenance of epithelial integrity. Direct evidence of E-cadherin mutations triggering tumorigenesis has come from the finding of inactivating germline mutations of the gene (CDH1) in hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). We screened a series of 66 young gastric cancer probands for germline CDH1 mutations, and two novel missense alterations together with an intronic variant were identified. We then analysed the functional significance of the exonic missense variants found here as well as a third germline missense variant that we previously identified in a HGDC family. cDNAs encoding either the wild-type protein or mutant forms of E-cadherin were stably transfected into CHO (Chinese hamster ovary) E-cadherin-negative cells. Transfected cell-lines were characterized in terms of aggregation, motility and invasion. We show that a proportion of apparently sporadic early-onset diffuse gastric carcinomas are associated with germline alterations of the E-cadherin gene. We also demonstrate that a proportion of missense variants are associated with significant functional consequences, suggesting that our cell model can be used as an adjunct in deciding on the potential pathogenic role of identified E-cadherin germline alterations.

Genetic deficiency of the fourth component of complement :clinical, immunological and genetical studies in a further family. IXth International Complement Workshop

info:eu-repo/semantics/published

Rôle de la molécule CD81 dans le fonctionnement des lymphocytes B chez l'homme.

News

Evidence of various mechanisms of Cd sequestration in the hyperaccumulator Arabidopsis halleri, the non accumulator Arabidopsis lyrata and their progenies by combined synchrotron-based techniques

Arabidopsis halleri is a model plant for Zn and Cd hyperaccumulation. The objective of this study was to determine the relationship between the chemical forms of Cd, its distribution in leaves, and Cd accumulation and tolerance. An interspecific cross was carried out between A. halleri and the non-tolerant and non-hyperaccumulating relative A. lyrata providing progenies segregating for Cd tolerance and accumulation. Cd speciation and distribution were investigated using X-ray absorption spectroscopy and microfocused X-ray fluorescence. In A. lyrata and non-tolerant progenies, Cd was coordinated by S atoms only or with a small contribution of O groups. Interestingly, the proportion of O ligands increased in A. halleri and tolerant progenies, and they were predominant in most of them, while S ligands were still present. Therefore, the binding of Cd with O ligands was associated with Cd tolerance. In A. halleri, Cd was mainly located in the xylem, phloem, and mesophyll tissue, suggesting a reallocation process for Cd within the plant. The distribution of the metal at the cell level was further discussed. In A. lyrata, the vascular bundles were also Cd enriched, but the epidermis was richer in Cd as compared with the mesophyll. Cd was identified in trichomes of both species. This work demonstrated that both Cd speciation and localization were related to the tolerance character of the plant.

Cross-sectional study of 168 patients with hepatorenal tyrosinaemia and implications for clinical practice

Background: Hepatorenal tyrosinaemia (Tyr 1) is a rare inborn error of tyrosine metabolism. Without treatment, patients are at high risk of developing acute liver failure, renal dysfunction and in the long run hepatocellular carcinoma. The aim of our study was to collect cross-sectional data. Methods. Via questionnaires we collected retrospective data of 168 patients with Tyr 1 from 21 centres (Europe, Turkey and Israel) about diagnosis, treatment, monitoring and outcome. In a subsequent consensus workshop, we discussed data and clinical implications. Results: Early treatment by NTBC accompanied by diet is essential to prevent serious complications such as liver failure, hepatocellular carcinoma and renal disease. As patients may remain initially asymptomatic or develop uncharacteristic clinical symptoms in the first months of life newborn mass screening using succinylacetone (SA) as a screening parameter in dried blood is mandatory for early diagnosis. NTBC-treatment has to be combined with natural protein restriction supplemented with essential amino acids. NTBC dosage should be reduced to the minimal dose allowing metabolic control, once daily dosing may be an option in older children and adults in order to increase compliance. Metabolic control is judged by SA (below detection limit) in dried blood or urine, plasma tyrosine (<400 μM) and NTBC-levels in the therapeutic range (20-40 μM). Side effects of NTBC are mild and often transient. Indications for liver transplantation are hepatocellular carcinoma or failure to respond to NTBC. Follow-up procedures should include liver and kidney function tests, tumor markers and imaging, ophthalmological examination, blood count, psychomotor and intelligence testing as well as therapeutic monitoring (SA, tyrosine, NTBC in blood). Conclusion: Based on the data from 21 centres treating 168 patients we were able to characterize current practice and clinical experience in Tyr 1. This information could form the basis for clinical practice recommendations, however further prospective data are required to underpin some of the recommendations.