Estudo combinado de PET com [11C]PiB e [18F]FDG na avaliação de doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) têm-se constituído, nos últimos anos, num sério problema de saúde pública nas sociedades ocidentais, um reflexo de uma população cada vez mais envelhecida fruto da melhoria geral da assistência médica e das mudanças demográficas daí decorrentes. Tratando-se uma doença neurodegenerativa a DA conduz à perda de diversas faculdades cognitivas e carateriza-se pela redução progressiva de tamanho e número das células cerebrais, a par da formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs) no seu interior e placas de β-amilóide (Aβ) no espaço exterior. Na última década, o diagnóstico da DA ganhou um importante aliado com a possibilidade de realização de Tomografia por Emissão de Positrões (PET) com o radiofármaco [11C]PiB que apresenta afinidade pelas placas de Aβ. Recentemente, foi também possível aumentar a confiança deste diagnóstico complementando-o com a avaliação do metabolismo cerebral da glicose através da sua conjugação, no mesmo protocolo PET com a [18F]FDG. No que concerne à realidade portuguesa, o ICNAS, uma unidade orgânica de investigação da Universidade de Coimbra focada na Utilização Biomédica das Ciências Nucleares, que inclui na sua estrutura uma unidade de produção radiofarmacêutica com ciclotrão, é um local privilegiado para a realização de PET cerebral com [11C]PiB. Desde Abril de 2012 até Julho de 2014 foram já realizados 107 estudos com [11C]PiB, dos quais 37 fizeram parte de estudos sequenciais onde o mesmo doente realizou o estudo combinado com [11C]PiB e [18F]FDG.

Exposição à radiação em exames de corpo inteiro de 18F-FDG PET-TC

O sistema de PET-TC resulta da combinação de duas modalidades de imagem médica: a Tomografia Computorizada (TC), que permite obter imagens anatómicas precisas, e a Tomografia por Emissão de Positrões (PET), que oferece imagens moleculares do corpo humano. Num exame hibrido de PET-TC, para além da exposição interna, o doente é também submetido a uma exposição externa devida à irradiação do mesmo por uma fonte externa, referente à aquisição dos dados de TC. Como tal, o exame de PET-TC tem associado um aumento da exposição para o doente [Huang, 2009], pelo que normalmente os scans de TC são adquiridos com baixa dose [Nunes,2011]. Pretende-se com este trabalho, estabelecer um método capaz de estimar a dose efetiva em exames de corpo inteiro de 18F-FDG PET-TC, uma vez que existem diversos métodos para realizar análise dosimétrica dos exames individuais de PET e de TC, e comparar os valores obtidos com os valores utilizados em outros países. Foram recolhidos dados de 24 pacientes que efetuaram exames de corpo inteiro de PET-TC com 18F-FDG no ICNAS, por questões de saúde e por necessidade própria, com o intuito de estimar a dose efetiva associada a esses exames. Para estimar a dose efetiva referente ao exame de TC recorreu-se ao valor de DLP, fornecido pelo equipamento de TC com controlo de qualidade em dia, e ao método dos coeficicientes de dose efetiva normalizados, proposto pela CE, obtendo-se um valor de dose de 4.75 mSv. A dose efetiva do exame de PET foi calculada com base nos valores da atividade no momento de aquisição das imagens e em coeficientes de dose para a PET, obtendo-se um valor de dose de 4.77 mSv. Concluiu-se que para os pacientes sujeitos ao exame de corpo inteiro de 18F-FDG PET-TC, foi registado um valor de dose de 9.47 mSv de dose efetiva. Este valor de dose efetiva para os exames de PET-TC é significativamente mais baixo comparativamente aos valores registados em vários estudos internacionais (13.65 mSv, 14.3 mSv, 18.85 mSv, 24.8 mSv, 25 mSv, 32.18 mSv), dos quais apenas no estudo de Brix um dos hospitais estudados regista um valor ligeiramente inferior, de 8.5 mSv. Com este estudo foi possível determinar o valor de exposição à radiação a que os pacientes do ICNAS se encontram sujeitos em exames de corpo inteiro de 18F-FDG PET-TC considerando as duas modalidades de imagem médica.

Los mejillones del fantasma de Molly : a las 10 : 30 de la noche

Fondo Margaritainés Restrepo

Modélisation pharmacocinétique en imagerie par résonance magnétique et en tomographie d’émission par positrons appliquée à un modèle de glioblastome chez le rat

Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal.

Caractérisation clinique et par la tomographie d’émission par positrons quantitative du trouble de l’acquisition de la coordination

Résumé : Le trouble de l’acquisition de la coordination (TAC), d’étiologie encore indéterminée, est une anomalie neurologique affectant environ 6% des enfants de l'âge scolaire. Le TAC se manifeste essentiellement par un déficit au niveau des exécutions motrices. Le présent travail de recherche comporte deux volets portant sur le TAC. Premièrement, une étude clinique sur 129 sujets âgés de 4 à 18 ans a permis de classifier les caractéristiques du TAC en sous-groupes cliniques. Trente-trois caractéristiques du TAC, les plus fréquemment rapportées dans la littérature, ont été recensées chez nos sujets. L'application d'évaluations statistiques a permis de faire ressortir trois classes essentielles. Le deuxième volet consistait à identifier les régions cérébrales impliquées dans une tâche motrice à l'aide de l'imagerie par la tomographie d'émission par positrons (TEP). Deux sujets avec TAC et deux sujets normaux ont été étudiés en deux séances d'imagerie TEP dont l'une au repos et l'autre en tapotant du pouce sur les doigts de la main gauche non-dominante. Les analyses du premier volet ont montré, entre autres, que le TAC touchait 3.17 garçons pour une fille, que tous les sujets étaient lents, que 47% des sujets étaient gauchers ou ambidextres alors que seulement 10% sont gauchers dans la population générale, que 26% avaient une dyspraxie verbale, et que 83% avaient été diagnostiqués anxieux. Les sujets ont été classés en trois sous-groupes: 1- maladroits et autres caractéristiques, sans problème de langage; 2- trouble de l’estime de soi et relation avec les pairs; 3- difficulté de langage. En imagerie, les structures cérébrales ont été classées selon leur captation du 18F-fluorodesoxyglucose (FDG) dans les hémisphères droit et gauche, avant et après l'activation, et en comparaison avec les sujets normaux. Trois types de structures cérébrales sont ressortis avec les statistiques: des structures activées, celles relativement non sollicitées et des structures désactivées. Il y avait plus de variations dans la captation du FDG chez les sujets avec TAC que chez les normaux. En conclusion, la caractérisation des sujets avec TAC par le diagnostic clinique et par l'imagerie peut procurer un plan de thérapie adéquat et ciblé étant donné que le TAC a un large spectre et pourrait coexister avec d'autres déficits cérébraux.

Feeding the Gut Microbiome and Immune Maturation to Manage Weaned Piglets

This thesis reports five studies that may contribute to understand how weaning affects the immune and intestinal microbiota maturation of the piglet and proposes some possible nutritional strategies to attenuate its negative effects. The first study showed that weaning is associated in Payer’s patches with the activation of MHC response against class I antigens and that related to the stimulation to IFN-γ and showed, for the first time, that their blood at weaning remains dominated by immature blood cells. In the second study we tested if the use of a live vaccine against a conditionally but also genetically based intestinal disease, like PWD, could have an impact on the growth performance of pigs and their intestinal microbiota and if it could provide a model to test the response to nutritional strategies under conditions of an immune and intestinal stimulation for animals susceptible to ETEC type. In this study, we demonstrated how a vaccinal strain of F4/F18 E. coli can affect the gut microbial composition of piglets, regardless of their genetic susceptibility to ETEC infection. In the third study we evidenced how a nucleotide supplementation can favor the proliferation of jejunal Peyer patches and anticipate the maturation of the fecal microbiota. In the fourth study we reported how xylanase can favor the proliferation of Lactobacillus reuteri. Finally, we showed some first results on the muscles fiber development in fast- and slow-growing suckling pigs and the relationship with the intestinal microbiota. Taken together, the results presented in this thesis provide new insight about the interplay between the host-genetics, gut microbial composition, and host physiological status. Furthermore, it provides confirmation that the use of known genetic markers for ETEC F4 and F18 could represent a potential tool to stratify the animals in the trials both in healthy or challenge-based protocols.