G870A polymorphism of cyclin D1 gene influences cancer risk - From epidemiological study to mechanism analysis

Alternate splicing of the cyclin D1 gene gives rise to transcript a and b which encode two protein isoforms cyclin D1a and cyclin D1b. Through testing transcript a and transcript b in a series of human samples, we found that cyclin D1 transcript b is ubiquitously expressed as transcript a but in the lower abundance compared to transcript a. Epidemiological studies have reported that the cyclin D1 gene (CCND1) G870A polymorphism influences the risk for a variety of cancer. In this investigation, we examined the cyclin D1b levels in tumor samples with different genotypes and found that higher levels of cyclin D1b are expressed from the A allele than the G allele. Cyclin D1 is known as a cell cycle regulator facilitating the progression of the cell cycle from G1 to S phase in response to the mitogenic signals. It also interacts with several transcription factors and transcriptional coregulators to modulate their activities. It has been reported that cyclin D1a can substitute for estrogen to activate estrogen receptor α (ERα) mediated transcription and can induce the proliferation of estrogen responsive tissues. However the biological role of cyclin D1b in ERα transcriptional regulation has not been previously explored. In this study, we determined that cyclin D1b antagonizes the action of cyclin D1a on ERα mediated transcription. Cell proliferation assays provided the evidence that cyclin D1b negatively regulates estrogen responsive breast cancer cell growth. Taken together, our findings show that the CCND1 G870A polymorphism is correlated with increased levels of cyclin D1b and that cyclin D1b antagonizes the action of cyclin D1a on ERα mediated transcription providing evidence for the mechanism by which the CCND1 G870A polymorphism may be protective in certain types of breast cancer. ^

Polycomb repressive complex 2 and induced basal-like breast cancer phenotype mediated by cyclin E/Cdk2

Despite of much success of breast cancer treatment, basal-like breast cancer subtype still presented as a clinical challenge to mammary oncologist for its lack of available targeted therapy owing to their negative expression of targeted molecules, such as PgR, ERα and Her2. These molecules are all critical regulators in mammary gland development. EZH2, a histone methyltransferase, by forming Polycomb Repressive Complex 2(PRC2) can directly suppress a large array of developmental regulators. Overexpression of cyclin E has also been correlated with basal-like (triple-negative) breast cancer and poor prognosis. We found an important functional link between these two molecules. Cyclin E/Cdk2 can enhance PRC2 function by phosphorylating a specific residue of EZH2, threonine 416 and increasing EZH2's ability to complex with SUZ12. This regulation would further recruit whole PRC2 complex to core promoter regions of these developmental regulators. The local enrichment of PRC2 complex would then trimethylate H3K27 around the core promoter regions and suppress the expression of targeted genes, which included PgR, ERα, erbB2 and BRCA1. This widespread gene suppressive effect imposed by highly active PRC2 complex would then transform the lumina) type cell to adopt a basal-like phenotype. This finding suggested deregulated Cdk2 activity owing to cyclin E overexpression may contribute to basal phenotype through enhancing epigenetic silencing effects by regulating PRC2 function. Inhibition of Cdk2 activity in basal-like cancer cells may help release the suppression, reexpress the silenced genes and become responsive to existing anti-hormone or anti-Her2 therapy. From this study, the mechanisms described here provided a rationale to target basal-like breast cancer by new combinational therapy of Cdk2 inhibitors together with Lapatinib, or Aromatin. ^

Cyclin D1 mediates epithelial proliferation and links {\it ras\/} activation to the cell cycle

The studies presented in this thesis focus on two aspects of the involvement of cyclin D1 in epithelial proliferation. Since cyclin D1 has been identified as a target for genetic alterations and deregulation in a variety of human cancers, we studied cyclin D1 expression in two experimental models of epithelial carcinogenesis. These studies provided evidence that cyclin D1 was a potential target of the activating mutation of the Ha-ras gene characteristic of the experimental protocol. In addition, evidence from two independent in vitro models suggested that cyclin D1 was indeed part of the primary cellular response to activated ras, and at least partly responsible for the increase in proliferation observed in ras-transformed cells.^ Cyclin D1 has also been described as a key regulator of the passage through the G1 phase of the cell cycle. Cyclin D1 is induced in response to mitogens in a variety of cell lines, and cells engineered to overexpress cyclin D1 show accelerated G1 transit. In order to study the involvement of cyclin D1 in epithelial cell growth and differentiation, we generated transgenic mice that constitutively overexpress cyclin D1 in stratified epithelia. These mice developed thymic hyperplasia and skin hyperproliferation, providing in vivo evidence of the potential of cyclin D1 to regulate growth of epithelial cells. ^

D2: Centro Clandestino de Detención

D2 es un documental que reconstruye, a través del testimonio de las víctimas, la historia del centro clandestino más feroz que operó en Mendoza desde 1975 hasta el final de la dictadura militar. Un documento que aporta datos sobre el funcionamiento del "Departamento dos" de Inteligencia de la Polícía de Mendoza que funcionó en el Palacio Policial, a dos cuadras de la Casa de Gobierno. Un material que denuncia a los responsables de secuestros, torturas y desapariciones en Mendoza. Un documento imprescindible para las futuras generaciones.

Imágenes de veredicción. Acerca de las fotografías tomadas a hombres y mujeres en el centro clandestino de detención del Departamento de Informaciones de la Policía de la provincia de Córdoba (D2)

¿Porqué la policía del D2 decide fotografiar, dejar sentado, inscripto, aquello que se esforzaba por ocultar?, ¿es posible representar el horror?, ¿qué hacer con las imágenes?, ¿porqué y para qué mostrar las fotografías de los centros clandestinos de detención?, ¿qué sentidos son posibles de construir?, ¿qué efectos subjetivos imprime el encuentro con la imagen de sí mismo?. Estos son algunos de los interrogantes que emergieron entre los trabajadores del Archivo Provincial de la Memoria (APM) ante el fondo fotográfico "Registro de Extremistas", compuesto por imágenes tomadas a hombres y mujeres secuestrados y/o detenidos en el Centro Clandestino de Detención D2. El presente texto intenta compartir algunos análisis en torno a la relación de la fotografía con las memorias, la topografía de las memorias y los efectos de sentido que la imagen torna plausible al ser observada, interpretada, significada. La imagen como fisura, hendija, aquello que se escapa a la pretendida totalidad y que, en el acto de ser miradas, dichas, interpretadas por otro, imprimen la posibilidad del acto de veredicción

Imágenes de veredicción. Acerca de las fotografías tomadas a hombres y mujeres en el centro clandestino de detención del Departamento de Informaciones de la Policía de la provincia de Córdoba (D2)

¿Porqué la policía del D2 decide fotografiar, dejar sentado, inscripto, aquello que se esforzaba por ocultar?, ¿es posible representar el horror?, ¿qué hacer con las imágenes?, ¿porqué y para qué mostrar las fotografías de los centros clandestinos de detención?, ¿qué sentidos son posibles de construir?, ¿qué efectos subjetivos imprime el encuentro con la imagen de sí mismo?. Estos son algunos de los interrogantes que emergieron entre los trabajadores del Archivo Provincial de la Memoria (APM) ante el fondo fotográfico "Registro de Extremistas", compuesto por imágenes tomadas a hombres y mujeres secuestrados y/o detenidos en el Centro Clandestino de Detención D2. El presente texto intenta compartir algunos análisis en torno a la relación de la fotografía con las memorias, la topografía de las memorias y los efectos de sentido que la imagen torna plausible al ser observada, interpretada, significada. La imagen como fisura, hendija, aquello que se escapa a la pretendida totalidad y que, en el acto de ser miradas, dichas, interpretadas por otro, imprimen la posibilidad del acto de veredicción

Imágenes de veredicción. Acerca de las fotografías tomadas a hombres y mujeres en el centro clandestino de detención del Departamento de Informaciones de la Policía de la provincia de Córdoba (D2)

¿Porqué la policía del D2 decide fotografiar, dejar sentado, inscripto, aquello que se esforzaba por ocultar?, ¿es posible representar el horror?, ¿qué hacer con las imágenes?, ¿porqué y para qué mostrar las fotografías de los centros clandestinos de detención?, ¿qué sentidos son posibles de construir?, ¿qué efectos subjetivos imprime el encuentro con la imagen de sí mismo?. Estos son algunos de los interrogantes que emergieron entre los trabajadores del Archivo Provincial de la Memoria (APM) ante el fondo fotográfico "Registro de Extremistas", compuesto por imágenes tomadas a hombres y mujeres secuestrados y/o detenidos en el Centro Clandestino de Detención D2. El presente texto intenta compartir algunos análisis en torno a la relación de la fotografía con las memorias, la topografía de las memorias y los efectos de sentido que la imagen torna plausible al ser observada, interpretada, significada. La imagen como fisura, hendija, aquello que se escapa a la pretendida totalidad y que, en el acto de ser miradas, dichas, interpretadas por otro, imprimen la posibilidad del acto de veredicción