Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Caractérisation génétique d’une forme d’ataxie tardive.

Les ataxies forment un groupe de maladies neurodégénératives qui sont caractérisées par un manque de coordination des mouvements volontaires. Mes travaux ont porté sur une forme d'ataxie à début tardif (LOCA), après l’âge de 50 ans. Les principales caractéristiques cliniques sont: atrophie cérébelleuse à l’IRM (88%), dysarthrie (81%), atrophie du lobe frontal (50%) et nystagmus (52%). La ségrégation dans les familles de cette ataxie est en faveur d’une transmission récessive. Afin d'identifier le gène responsable de LOCA, nous avons recruté 38 patients affectés d'une forme tardive d'ataxie, issus du SLSJ, des Cantons de l’Est ou d’autres régions du Québec. Un premier criblage du génome a été effectué avec des marqueurs microsatellites sur une famille clé. Une analyse de liaison paramétrique nous a suggéré une liaison au chromosome 13 (4.4Mb). Une recherche d’un haplotype partagé entre 17 familles LOCA a diminué la taille de l'intervalle candidat à 1.6Mb, mais l’haplotype s’est avéré fréquent dans la population canadienne-française. Un second criblage du génome avec des marqueurs SNP nous a permis d’évaluer par cartographie d’homozygotie la possibilité qu’une mutation fondatrice partagée dans des sous-groupes de malades. Plusieurs stratégies d'analyse ont été effectuées, entre autre par regroupement régional. Aucun loci candidats ne fut identifié avec confiance. Nous avons donc combiné les données de génotypage avec le séquençage exomique afin d'identifier le gène responsable. L'analyse de six individus atteints nous a permis d'obtenir une liste de variants rare contenant quatre gènes potentiels. Cette analyse doit se poursuivre pour identifier le gène responsable de LOCA.

Essays on bootstrap in econometrics

Ma thèse est composée de trois essais sur l'inférence par le bootstrap à la fois dans les modèles de données de panel et les modèles à grands nombres de variables instrumentales #VI# dont un grand nombre peut être faible. La théorie asymptotique n'étant pas toujours une bonne approximation de la distribution d'échantillonnage des estimateurs et statistiques de tests, je considère le bootstrap comme une alternative. Ces essais tentent d'étudier la validité asymptotique des procédures bootstrap existantes et quand invalides, proposent de nouvelles méthodes bootstrap valides. Le premier chapitre #co-écrit avec Sílvia Gonçalves# étudie la validité du bootstrap pour l'inférence dans un modèle de panel de données linéaire, dynamique et stationnaire à effets fixes. Nous considérons trois méthodes bootstrap: le recursive-design bootstrap, le fixed-design bootstrap et le pairs bootstrap. Ces méthodes sont des généralisations naturelles au contexte des panels des méthodes bootstrap considérées par Gonçalves et Kilian #2004# dans les modèles autorégressifs en séries temporelles. Nous montrons que l'estimateur MCO obtenu par le recursive-design bootstrap contient un terme intégré qui imite le biais de l'estimateur original. Ceci est en contraste avec le fixed-design bootstrap et le pairs bootstrap dont les distributions sont incorrectement centrées à zéro. Cependant, le recursive-design bootstrap et le pairs bootstrap sont asymptotiquement valides quand ils sont appliqués à l'estimateur corrigé du biais, contrairement au fixed-design bootstrap. Dans les simulations, le recursive-design bootstrap est la méthode qui produit les meilleurs résultats. Le deuxième chapitre étend les résultats du pairs bootstrap aux modèles de panel non linéaires dynamiques avec des effets fixes. Ces modèles sont souvent estimés par l'estimateur du maximum de vraisemblance #EMV# qui souffre également d'un biais. Récemment, Dhaene et Johmans #2014# ont proposé la méthode d'estimation split-jackknife. Bien que ces estimateurs ont des approximations asymptotiques normales centrées sur le vrai paramètre, de sérieuses distorsions demeurent à échantillons finis. Dhaene et Johmans #2014# ont proposé le pairs bootstrap comme alternative dans ce contexte sans aucune justification théorique. Pour combler cette lacune, je montre que cette méthode est asymptotiquement valide lorsqu'elle est utilisée pour estimer la distribution de l'estimateur split-jackknife bien qu'incapable d'estimer la distribution de l'EMV. Des simulations Monte Carlo montrent que les intervalles de confiance bootstrap basés sur l'estimateur split-jackknife aident grandement à réduire les distorsions liées à l'approximation normale en échantillons finis. En outre, j'applique cette méthode bootstrap à un modèle de participation des femmes au marché du travail pour construire des intervalles de confiance valides. Dans le dernier chapitre #co-écrit avec Wenjie Wang#, nous étudions la validité asymptotique des procédures bootstrap pour les modèles à grands nombres de variables instrumentales #VI# dont un grand nombre peu être faible. Nous montrons analytiquement qu'un bootstrap standard basé sur les résidus et le bootstrap restreint et efficace #RE# de Davidson et MacKinnon #2008, 2010, 2014# ne peuvent pas estimer la distribution limite de l'estimateur du maximum de vraisemblance à information limitée #EMVIL#. La raison principale est qu'ils ne parviennent pas à bien imiter le paramètre qui caractérise l'intensité de l'identification dans l'échantillon. Par conséquent, nous proposons une méthode bootstrap modifiée qui estime de facon convergente cette distribution limite. Nos simulations montrent que la méthode bootstrap modifiée réduit considérablement les distorsions des tests asymptotiques de type Wald #$t$# dans les échantillons finis, en particulier lorsque le degré d'endogénéité est élevé.

Étude de faisabilité de l’implantation d’un système de management de la qualité et la certification ISO 9001 :2008 au service du Génie biomédical de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont.

Projet de maîtrise

Régulation du facteur de transcription FOXK1 par O-GlcNAcylation : implications dans la différenciation adipocytaire

Les modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation, l’OGlcNAcylation et l’ubiquitination jouent des rôles critiques dans la coordination des fonctions protéiques et par conséquent influencent grandement de nombreux processus cellulaires. Il est à noter que ces modifications sont hautement dynamiques et finement regulées. Par exemple, l’ubiquitination peut être réversible via l’action des déubiquitinases comme le suppresseur de tumeurs BAP1. Parmis les gènes codant pour les déubiquitinases, BAP1 est la plus souvent mutée dans le cancer. Des études récentes ont démontré l’importance des dynamiques de modifications post-traductionnelles dans la régulation du complexe BAP1. En plus, BAP1 forme un complexe multi-protéiques contenant plusieurs régulateurs transcriptionnels comme la protéine polycomb OGT et les facteurs de transcription FOXK1 et FOXK2. OGT est une enzyme unique qui catalyze l’ajout d’un groupement O-GlcNAc sur ses substrats afin d’en moduler l’activité enzymatique, les interactions protéines-protéines et leur localisation cellulaire. Cette modification est aussi liée au métabolisme puisque son substrat donneur, l’UDP-GlcNAc, est dérivé de la voie biosynthétique des hexosamines. Parallèlement, FOXK1/2 ont aussi été démontrés comme étant critiques à des processus métaboliques telles que la myogenèse et l’autophagie. Lors de nos études, nous avons identifié FOXK1 comme un nouveau substrat d’OGT. De plus, les niveaux d’O-GlcNAcylation de FOXK1 fluctuent lors de l’entrée/sortie du cycle cellulaire. En outre, nous avons identifié l’importance de FOXK1 dans l’adipogenèse et observé que l’interaction FOXK1/BAP1 est affectée par le métabolisme cellulaire. En résumé, nos études ont révélé l’importance d’OGT dans la régulation de certaines composantes du complexe BAP1, ce qui aidera à la compréhension de l’effet suppresseur de tumeur de BAP1 ainsi que son mécanisme d'action dans différents processus tel que le remodelage de la chromatine.

Créditos e insolvencia

Esta obra se encuentra estructurada en dos grandes partes. En la primera parte, el lector encontrará generalidades sobre los créditos y las maneras en que los mismos pueden hacerse valer al interior de un proceso concursal. Aspectos como la insinuación del crédito, su reconocimiento al interior de estos procesos y la impugnación, son trabajados de manera extensa, indicando en cada caso, de manera precisa, la regulación a aplicar para cada uno de estos momentos procesales al interior del concurso de acreedores. En la segunda parte, encontrarán un estudio detallado de los créditos privilegiados al interior del proceso concursal. Como podrá apreciarse, se trata de una obra comprensiva de todos los aspectos que una persona interesada en un proceso concursal, cualquiera sea su posición al interior del mismo (deudor, acreedor, etc.), debe tener en cuenta para resolver todas las dudas que le surjan, aspectos todos abordados con la mayor rigurosidad y profundidad. Como podrá apreciarse, se trata de una obra comprensiva de todos los aspectos que una persona interesada en un proceso concursal, cualquiera sea su posición al interior del mismo (deudor, acreedor, etc.), debe tener en cuenta para resolver todas las dudas que le surjan, aspectos todos abordados con la mayor rigurosidad y profundidad.

A inclusão do aluno com deficiência mental no ensino médio: um estudo de caso

La défense d une école inclusive dans les forums internationaux du monde entier a stimulé l adoption de politiques éducationnelles d inclusion et la pratique d inclusion dans les écoles, de sorte à ce que la scolarisation des élèves aux besoins éducatifs spéciaux dans les classes comunes est devenue une réalité dans la majorité des systèmes d éducation. Et pourtant, l inclusion scolaire, au Brésil, avance à pas lents et pose d innombrables questions, notamment quand il s agit de l inclusion des personnes qui présentent une déficience mentale dans les niveaux d enseignement plus avancés. Basé sur ce fait, et tout en considérant que les études et recherches sur ce thème, au Brésil, sont centrées majoritairement sur l éducation enfantine et les séries initiales de l enseignement fondamental, cette étude se propose d analyser l inclusion d une élève ayant une déficience mentale, inscrite dans l Enseignement Moyen, dans une école appartenant au réseau d enseignement de l Etat, dans la ville de Natal RN. Pour répondre aux questions proposées dans cette étude nous avons fait appel aux méthodologies qualitatives, du genre Etude de Cas, et au cours de sa réalisation avons utilisé l interview demi-structurée et l observation libre dans l ambiance naturelle de l école. Ont participé de l étude, en plus de l élève qui présentait une déficience mentale, sa mère et deux segments de l école, desquels ont fait partie trois professionnels de l équipe administrative pédagogique et quatre enseignants. L analyse des données a mis en relief la résistence de l école à répondre au projet pédagogique d éducation inclusive, aspect qui a un rapport très étroit avec les spécificités de l Enseignement Moyen, la structure traditionnelle d un enseignement basé sur l idée d une classe homogène, et le bas niveau d attentes des éducateurs concernant les possibilités d apprentissage et de développement de l élève handicapée mentale. De surcroît, le manque de directives pour conduire les adaptations pédagogiques et du curriculum à l école ont rendu fragile l action des enseignants, dont le résultat est une pratique d intégration rudement malmenée. Au travers des points de refléxions suscités par cette étude, nous considérons que l inclusion des élèves qui présentent une déficience mentale doit être centrée sur une pratique pédagogique qui repousse l idée de soumettre tous les élèves à des procédures universelles cristalisées sur des pratiques imposées par les contraintes d homogénéisation, et qui, contrairement, puisse trouver à l école des conditions favorables au développement de chacun, au travers des processus d apprentissages formés par des instances de médiation et d interaction sociales

Um estudo no contexto da produção textual de um 9° ano do ensino fundamental

Cette recherche s'inscrit dans la linguistique de texte et vise à identifier, décrire, analyser et interpréter les événements de l'anaphore pronominale et de la répétition, exposer le montant et le pourcentage dês phenoménes respectifs dans Le corpus étudiés, que l accent sur le fonctionnement cohérente de ces phénomènes dans la construction du texte en termes de continuité et de progression thématique. Nous avons utilisé des procédures ethnographiques pour construire notre corpus d'enquête, composé essentiellement de textes produits par les étudiants de 9 ans d'école élémentaire de l'Etat, a la ville de Santa Cruz / RN. La recherche a été menée à partir des études sur l'anaphore pronominale faites par Milner (1982), Koch e Marcuschi (1998), Marcuschi (2000; 2005 e 2008), Koch (2002), Antunes (2005) e Adam (2008), et par des études sur la répétition présentés par Halliday e Hassan (1976), Beaugrande e Dressler (1997), Marcuschi (1992) et Antunes (2005). Comme le support technique, ont également utilisé les notions de cohésion définis par Halliday e Hasan (1976), Beaugrande e Dressler (1997), Marcuschi (2008) e Koch (2003). Dans l'analyse des textes, nous avons constaté que l'incidence de l'anaphore pronominale et de la répétition a été importante parce que les ressources étaient principalement utilisés par les étudiants pour promouvoir l'articulation cohérente des textes. Constaté que dans les textes narratifs ou argumentatifs anaphore pronominale promu l'entretien et la progression thématique prévu. Sur la répétition, nous avons observé que le maintien et la progression thématiques ont été conditionnés à la connaissance du sujet en discussion. Même si nous avons constaté que la répétition excessive de ces phénomènes dans le même texte, bien que la relation de promouvoir la cohésion, peut affecter le degré de caractere informatif

Acidente do trabalho e reparação moral não pecuniária: uma perspectiva bioética

Pós-graduação em Direito - FCHS

Entre gestos e práticas: leituras de mães, professoras e meninas de um centro de referência down

Pós-graduação em Educação - FFC

A educação jurídica positivista e as diretrizes do ensino jurídico: currículo e prática pedagógica no curso de direito da UFPA no horizonte das competências e habilidades

O presente trabalho discute a educação jurídica contemporânea tomando por base a influência do legado teórico e metodológico do positivismo jurídico sobre a organização do currículo dos cursos de direito do Brasil. Analisa especificamente o projeto político-pedagógico do curso de direito da Ufpa e o currículo dele decorrente, que está adstrito aos pressupostos teóricos do dogmatismo, nitidamente observado pela escolha de disciplinas que seguem o roteiro do direito legislado e pela pedagogia unilateral desenvolvida em classe, baseada predominantemente em aulas expositivas. A pesquisa privilegia a análise crítica das Diretrizes Curriculares Nacionais do Ensino Jurídico, que optou por competências e habilidades críticas, reflexivas e humanistas, no contraponto com o projeto político-pedagógico do curso da Ufpa, organizado no sentido mais tradicional como grade curricular, onde persistem as práticas pedagógicas dogmáticas, o ensino como transmissão de conhecimento, como verbalização de conteúdos formais que prioriza regras e procedimentos e que sonega as aprendizagens para a emancipação.

Análise da qualidade de energia elétrica proveniente de uma planta solar fotovoltaica conectada à rede de distribuição de energia

Ce document présente l'analyse de la qualité de l'énergie dans une centrale solaire photovoltaïque - avec une capacité installée de 1 MWpico, relié au réseau de distribution d’électricité en 11,9 kV, qui a comme but connaître et également de comparer à la norme nationale actuelle, les effets de la qualité de l'énergie électrique résultant de l'utilisation de cette type matrice génératrice. Le rapport a été basé sur des niveaux spécifiés dans le module 8 des Procédures de distribution d'électricité dans le réseau national d'électricité - PRODIST, qui précise les directrices sur la question de la qualité de l'énergie électrique sur le territoire brésilien. Il a été considéré aussi les recommandations internationales 929 et 1547, qui proposent des pratiques recommandées concernant des systèmes de génération de l'énergie solaire PV (photovoltaïque), et également des normes pour le raccordement de ces types de sources au réseau de distributions d'électricité, tous deux établis par l'Institut des ingénieurs électriciens et électroniciens, largement connu comme IEEE. Le développement et le travail sur le terrain a eu lieu de manière continué, et non dans des moments spécifiques, assurant de cette manière, la fiabilité des données obtenues

Gestão democrática, educação e cidadania: um olhar crítico a partir de fontes bibliográficas

Pós-graduação em Educação Escolar - FCLAR

Argumentation et interaction dans les brochures du Conseil fédéral suisse sur les votations populaires

Lors des votations populaires en Suisse, le Conseil fédéral fait connaître la position gouvernementale à l’aide de brochures envoyées à tous les citoyens. Celles-ci mettent en jeu une corrélation étroite entre argumentation et interaction, tant sur le plan interdiscursif qu’interlocutif. L’objectif de cet article est de montrer, à partir de brochures représentatives, comment une telle corrélation varie fortement selon les stratégies adoptées par le Conseil fédéral. Ainsi, dans les brochures proposant un projet de référendum, on remarque une interaction limitée, en raison de leur argumentation rationnelle et de leur tendance à se fermer sur le point de vue du Conseil fédéral. Par contre, dans les brochures soutenant ou rejetant des initiatives populaires, on observe une montée au premier plan des procédures interactives. Celles-ci peuvent être convergentes ou divergentes, en liaison avec différentes stratégies argumentatives qui vont de la surenchère à la polémique. Au total, ces brochures gouvernementales nous confirment que l’analyse du discours politique gagne à être repensée à l’aide des modèles dits « dialogaux » (Plantin 2005) de l’argumentation.

OJS Implementation and development of the Scientific Journals Site of the School of Humanities and Education Sciences at the Universidad Nacional de La Plata

Este trabajo tiene como objetivo describir la experiencia de implementación y desarrollo del Portal de revistas de la Facultad de Humanidades y Ciencias de Educación de la Universidad Nacional de La Plata a fin de que pueda ser aprovechada por todos aquellos que emprendan iniciativas de características similares. Para ello, se realiza en primer lugar un repaso por la trayectoria de la Facultad respecto a la edición de revistas científicas y la labor bibliotecaria para contribuir a su visualización. En segundo orden, se exponen las tareas llevadas adelante por la Prosecretaría de Gestión Editorial y Difusión (PGEyD) de la Facultad para concretar la puesta en marcha del portal. Se hace especial referencia a la personalización del software, a la metodología utilizada para la carga masiva de información en el sistema (usuarios y números retrospectivos) y a los procedimientos que permiten la inclusión en repositorio institucional y en el catálogo web de todos los contenidos del portal de manera semi-automática. Luego, se hace alusión al trabajo que se está realizando en relación al soporte y a la capacitación de los editores. Se exponen, después, los resultados conseguidos hasta el momento en un año de trabajo: creación de 10 revistas, migración de 4 títulos completos e inclusión del 25de las contribuciones publicadas en las revistas editadas por la FaHCE. A modo de cierre se enuncian una serie de desafíos que la Prosecretaría se ha propuesto para mejorar el Portal y optimizar los flujos de trabajo intra e interinstitucionales