Rôle et expression de l'interleukine-27 dans le contexte de la sclérose en plaques

Des études antérieures ont indiqué que l’IL-27 supprime le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle murin de la sclérose en plaques (SEP). L’expression en ARNm d’IL-27 est maximale au pic du développement de l’EAE. Cependant, sa contribution dans la pathogenèse de la SEP demeure irrésolue. Nous avons investigué si l’IL-27 contribue à moduler les réponses immunes dans le système nerveux central (SNC) de patients SEP. Nos résultats d’immunohistochimie sur échantillons post-mortem de cerveaux humains ont révélé que la production des deux sous-unités d’IL-27 (EBI-3 et p28) est plus élevée chez des patients comparés à des contrôles. De plus, les astrocytes (GFAP) et les microglies/macrophages (Iba1) représentent des sources biologiques importantes de l’IL-27 dans les lésions. Les lymphocytes T CD4 et CD8 qui infiltrent le SNC des patients expriment d’ailleurs le récepteur de l’IL-27 composé des chaînes gp130 et TCCR, supportant le concept que ces cellules pourraient répondre aux sources locales d’IL-27. Nous avons également démontré que des combinaisons de cytokines pro-inflammatoires (IFNγ, IL-1β et TNF) augmentent l’expression in vitro d’IL-27 par les astrocytes et macrophages humains, et que les microglies/macrophages de phénotype M1 produisent l’IL-27. Enfin, nous avons démontré que les astrocytes humains expriment aussi le récepteur à l’IL-27 et répondent à l’IL-27 par la phosphorylation de STAT1, mais pas de STAT3. Une telle signalisation dans ces cellules mène à l’augmentation d’expression de la molécule de co-inhibition PD-L1 et de la sécrétion de la chimiokine CXCL10.

Les azasulfurylpeptides : synthèse, analyse conformationnelle et applications biologiques

Les azasulfurylpeptides sont des mimes peptidiques auxquels le carbone en position alpha et le carbonyle d’un acide aminé sont respectivement remplacés par un atome d’azote et un groupement sulfonyle (SO2). Le but premier de ce projet a été de développer une nouvelle méthode de synthèse de ces motifs, également appelés N-aminosulfamides. À cette fin, l’utilisation de sulfamidates de 4-nitrophénol s’est avérée importante dans la synthèse des azasulfuryltripeptides, permettant le couplage d’hydrazides avec l’aide d’irradiation aux micro-ondes (Chapitre 2). Par la suite, en quantité stoechiométrique d’une base et d’un halogénure d’alkyle, les azasulfurylglycines (AsG) formés peuvent être chimiosélectivement alkylés afin d’y insérer diverses chaînes latérales. Les propriétés conformationnelles des N-aminosulfamides à l’état solide ont été élucidées grâce à des études cristallographiques par rayons X : elles possèdent une structure tétraédrique autour de l’atome de soufre, des traits caractéristiques des azapeptides et des sulfonamides, ainsi que du potentiel à favoriser la formation de tours gamma (Chapitre 3). Après le développement d’une méthode de synthèse des N-aminosulfamides en solution, une approche combinatoire sur support solide a également été élaborée sur la résine amide de Rink afin de faciliter la génération d’une librairie d’azasulfurylpeptides. Cette étude a été réalisée en employant le growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Ce dernier est un hexapeptide possédant une affinité pour deux récepteurs, le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une affinité sélective envers le récepteur CD36 confère des propriétés thérapeutiques dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Six analogues d’azasulfurylpeptides de GHRP-6 utilisés comme ligands du CD36 ont été synthétisés sur support solide, mettant en évidence le remplacement du tryptophane à la position 4 de GHRP-6 (Chapitre 4). Les analogues de GHRP-6 ont été ensuite analysés pour leur capacité à moduler les effets de la fonction et de la cascade de signalisation des ligands spécifiques au Toll-like receptor 2 (TLR2), en collaboration avec le Professeur Huy Ong du département de Pharmacologie à la Faculté de Pharmacie de l’Université de Montréal. Le complexe TLR2-TLR6 est reconnu pour être co-exprimé et modulé par CD36. En se liant au CD36, certains ligands de GHRP-6 ont eu un effet sur la signalisation du TLR2. Par exemple, les azasulfurylpeptides [AsF(4-F)4]- et [AsF(4-MeO)4]-GHRP-6 ont démontré une capacité à empêcher la surproduction du monoxyde d’azote (NO), un sous-produit réactif formé suite à l’induction d’un signal dans les macrophages par des ligands spécifiques liés au TLR2, tel le fibroblast-stimulating lipopeptide 1 (R-FSL-1) et l’acide lipotéichoïque (LTA). En addition, la sécrétion du tumor necrosis factor alpha (TNFa) et du monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), ainsi que l’activation du nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), ont été réduites. Ces résultats démontrent le potentiel de ces azasulfurylpeptides à pouvoir réguler le rôle du TLR2 qui déclenche des réponses inflammatoires et immunitaires innées (Perspectives). Finalement, le potentiel des azasulfurylpeptides d’inhiber des métallo-bêta-lactamases, tels le New-Delhi Metallo-bêta-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 et le Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), a été étudié en collaboration avec le Professeur James Spencer de l’Université de Bristol (Royaumes-Unis). Certains analogues ont été des inhibiteurs micromolaires du IMP-1 (Perspectives). Ces nouvelles voies de synthèse des azasulfurylpeptides en solution et sur support solide devraient donc permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. En plus d'expandre l'application des azasulfurylpeptides comme inhibiteurs d'enzymes, cette thèse a révélé le potentiel de ces N-aminosulfamides à mimer les structures secondaires peptidiques, tels que les tours gamma. À cet égard, l’application des azasulfurylpeptides a été démontrée par la synthèse de ligands du CD36 présentant des effets modulateurs sur le TLR2. Compte tenu de leur synthèse efficace et de leur potentiel en tant qu’inhibiteurs, les azasulfurylpeptides devraient trouver une large utilisation dans les sciences de peptides pour des applications dans la médecine et de la chimie biologique.

Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques

Les nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP. En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.

Inhibition réversible et photomarquage de la transglutaminase tissulaire

La transglutaminase tissulaire est une enzyme dépendante du calcium qui catalyse la formation de liens isopeptidiques, entre les chaînes latérales de résidus glutamine et lysine, permettant, par le fait même, la réticulation des protéines dans les systèmes biologiques. Elle joue un rôle, entre autres, dans l’endocytose, la régulation du développement des cellules, et même dans l’apoptose. Néanmoins, une dérégulation de l’activité biologique de cette enzyme peut entrainer différentes pathologies, comme la formation de cataractes, de plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer, ou encore peut mener au développement de la maladie céliaque. C’est pourquoi une meilleure connaissance du mécanisme d’action de cette enzyme et la possibilité de réguler son action à l’aide de substrats ou d’inhibiteurs sont nécessaires. Dans cette optique, une méthode d’expression et de purification de la transglutaminase humaine a été développée, permettant de travailler directement avec la cible pharmacologique désirée. De plus, une étude du mode d’inhibition et de liaison d’une classe d’inhibiteurs réversibles précédemment découverte dans le groupe, soit la famille des trans-cinnamoyles, a permis d’identifier que la puissance de ces molécules est influencée par la présence du calcium et qu’une inhibition dépendante du temps est observée, en lien avec un potentiel équilibre conformationnel lent de la transglutaminase. D’un autre côté, la susceptibilité à une attaque nucléophile par des thiols de cette classe de molécule rend leur potentiel pharmacologique grandement diminué, et c’est pourquoi une nouvelle famille de molécules a été identifiée, basée sur un squelette ynone, avec une valeur d’IC50 très prometteuse de 2,6 μM, en faisant un des meilleurs inhibiteurs réversibles de la transglutaminase développés à ce jour. Finalement, une stratégie de photomarquage jumelée à une analyse de spectrométrie de masse en tandem a été développée pour la découverte du site de liaison du substrat dérivé de la lysine, dans le but de mieux comprendre le mécanisme complexe de cette enzyme.

Study of Langmuir-Blodgett Films of Self-Assembled Diblock Copolymers

L'auto-assemblage des copolymères à bloc (CPBs) attire beaucoup d'intérêt grâce à leur capacité de générer spontanément des matériaux ordonnés avec des propriétés uniques. Les techniques Langmuir-Blodgett (LB) et Langmuir-Schaefer (LS) sont couramment utilisées pour produire des monocouches ou des films ultraminces à l'interface air/eau suivi de transfert aux substrats solides. Les films LB/LS de CPBs amphiphiles s'auto-assemblent dans des morphologies variables dépendamment de la composition du CPB ainsi que d'autres facteurs. Dans notre travail, nous avons étudié les films LB/LS de polystyrène-b-poly(4-vinyl pyridine) (PS-P4VP) et leurs complexes supramoléculaires avec le naphtol (NOH), l'acide naphtoïque (NCOOH) et le 3-n-pentadécylphenol (PDP). La première partie de ce mémoire est consacré à l'investigation du PS-P4VP complexé avec le NOH et le NCOOH, en comparaison avec le PS-P4VP seul. Il a été démontré qu'un plateau dans l'isotherme de Langmuir, indicatif d'une transition de premier ordre, est absent à des concentrations élevées des solutions d'étalement des complexes. Cela a été corrélé avec l'absence de morphologie en nodules avec un ordre 2D hexagonal à basse pression de surface. L'ordre au-delà de la pression de cette transition, lorsque présente, change à un ordre 2D carré pour tout les systèmes. La deuxième partie du la mémoire considère à nouveau le système PS-P4VP/ PDP, pour lequel on a démontré antérieurement que la transition dans l'isotherme correspond a une transition 2D d'un ordre hexagonal à un ordre carré. Cela est confirmé par microscopie à force atomique, et, ensuite, on a procédé à une étude par ATR-IR des films LB pour mieux comprendre les changements au niveau moléculaire qui accompagnent cette transition. Il a été constaté que, contrairement à une étude antérieure dans la littérature sur un autre système, il n'y a aucun changement dans l'orientation des chaînes alkyles. Au lieu de cela, on a découvert que, aux pressions au-delà de celle de la transition, le groupe pyridine, qui est orienté à basse pression, devient isotrope et qu'il y a une augmentation des liaisons hydrogènes phénol-pyridine. Ces observations sont rationalisées par un collapse partiel à la pression de transition de la monocouche P4VP, qui à basse pression est ordonné au niveau moléculaire. Cette étude a mené à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui se produisent à l'interface air/eau, ce qui fournit une meilleure base pour la poursuite des applications possibles des films LB/LS dans les domaines de nanotechnologie.

Asia-Pacific: a new agenda for the times ahead

The rapid growth of the populous Asian economies provokes profound economic changes and a shift in the balance of power. On the economic front, Asian leaders are confronted with the need to preserve the stability that has underpinned their prosperity, maintain an environment conducive to trade and investments and encourage domestic consumption while avoiding ecological disasters. Internationally, business competition will intensify with the strong presence of Asian manufacturers in global supply chains, growing price competition from Asian firms in domestic markets and global competition for energy, food, minerals and other commodities. Geopolitical concerns stem, in part, from Asia’s global quest for critical resources, conflicting territorial and maritime disputes and increasing military expenditures which affect security dynamics. China’s assertiveness over its periphery prompts an arm’s race in the region and concerns about Sino-American relations even though U.S.-Chinese relations may be less risky than China’s relations with its neighbours. The United States remains a key player in the Asia-Pacific region, with the capacity to alter balances and affect outcomes. Globally, the United States capacity to lead is now diminished and will continue to be so for the foreseeable future. Since no rising power is capable of exercising global leadership, a return to the "old normal" where no one power in geopolitical or economic terms dominates the world is to be expected.

The effects of additives and chemical modification on the solution properties of thermo-sensitive polymers

Cette thèse concerne l’étude de phase de séparation de deux polymères thermosensibles connus-poly(N-isopropylacylamide) (PNIPAM) et poly(2-isopropyl-2-oxazoline) (PIPOZ). Parmi des études variées sur ces deux polymères, il y a encore deux parties de leurs propriétés thermiques inexplicites à être étudiées. Une partie concerne l’effet de consolvant de PNIPAM dans l’eau et un autre solvant hydromiscible. L’autre est l’effet de propriétés de groupes terminaux de chaînes sur la séparation de phase de PIPOZ. Pour ce faire, nous avons d’abord étudié l’effet de l’architecture de chaînes sur l’effet de cosolvant de PNIPAMs dans le mélange de méthanol/eau en utilisant un PNIPAM en étoile avec 4 branches et un PNIPAM cyclique comme modèles. Avec PNIPAM en étoile, l’adhérence de branches PNIPAM de à un cœur hydrophobique provoque une réduction de Tc (la température du point de turbidité) et une enthalpie plus faible de la transition de phase. En revanche, la Tc de PNIPAM en étoile dépend de la masse molaire de polymère. La coopérativité de déhydratation diminue pour PNIPAM en étoile et PNIPAM cyclique à cause de la limite topologique. Une étude sur l’influence de concentration en polymère sur l’effet de cosolvant de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau a montré qu’une séparation de phase liquide-liquide macroscopique (MLLPS) a lieu pour une solution de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau avec la fraction molaire de méthanol entre 0.127 et 0.421 et la concentration en PNIPAM est constante à 10 g.L-1. Après deux jours d’équilibration à température ambiante, la suspension turbide de PNIPAM dans le mélange méthanol/eau se sépare en deux phases dont une phase possède beaucoup plus de PNIPAM que l’autre. Un diagramme de phase qui montre la MLLPS pour le mélange PNIPAM/eau/méthanol a été établi à base de données expérimentales. La taille et la morphologie de gouttelettes dans la phase riche en polymère condensée dépendent de la fraction molaire de méthanol. Parce que la présence de méthanol influence la tension de surface des gouttelettes liquides, un équilibre lent de la séparation de phase pour PNIPAM/eau/méthanol système a été accéléré et une séparation de phase liquide-liquide macroscopique apparait. Afin d’étudier l’effet de groupes terminaux sur les propriétés de solution de PIPOZ, deux PIPOZs téléchéliques avec groupe perfluorodécanyle (FPIPOZ) ou groupe octadécyle (C18PIPOZ) comme extrémités de chaîne ont été synthétisés. Les valeurs de Tc des polymères téléchéliques ont beaucoup diminué par rapport à celle de PIPOZ. Des micelles stables se forment dans des solutions aqueuses de polymères téléchéliques. La micellization et la séparation de phase de ces polymères dans l’eau ont été étudiées. La séparation de phase de PIPOZs téléchéliques suit le mécanisme de MLLPS. Des différences en tailles de gouttelettes formées à l’intérieur de solutions de deux polymères ont été observées. Pour étudier profondément les différences dans le comportement d’association entre deux polymères téléchéliques, les intensités des signaux de polymères correspondants et les temps de relaxation T1, T2 ont été mesurés. Des valeurs de T2 de protons correspondants aux IPOZs sont plus hautes.

La détention provisoire au Québec : portrait de l’évolution d’une mesure sur une décennie et de la population qui en est l’objet en 2011-2012

L’objectif de ce mémoire est de dresser un portrait de l’évolution du recours à la détention provisoire au Québec depuis 2002 jusqu’à 2012, pour ensuite préciser les caractéristiques des personnes prévenues en comparaison à celles détenues tel qu’elles se dessinent en 2012, pour la population générale en détention dans les institutions carcérales de juridiction provinciale au Québec, et pour les populations spécifiques que forment les femmes et les personnes autochtones en regard de leur proportion dans la population générale. Pour ce faire, les tendances actuelles en matière de recours à la détention provisoire sont établies et comparées à celle de 2002. Aussi, un portrait des personnes en détention provisoire au Québec en 2011-2012 est dressé à partir de certaines caractéristiques sociodémographiques et criminelles liées à la détention provisoire selon les écrits précédents sur la question. Ce portrait est comparé à celui des personnes incarcérées dans les mêmes institutions suite à une condamnation à une peine de prison de deux ans moins un jour ou moins. Par la suite, des analyses bivariées sont effectuées dans le but de comprendre la relation entre la détention provisoire et l’issue du processus pénal, qui consiste, dans la présente étude, à la condamnation à une sentence de détention ou une sentence autre des personnes admises en détention provisoire dans un premier temps. Des analyses de régression logistiques viennent préciser quelles variables permettent le plus clairement de prédire l’imposition d’une sentence de détention aux personnes prévenues dans les institutions carcérales provinciales, au Québec en 2012. Les résultats de nos analyses indiquent qu’il y a une surreprésentation des hommes et des Autochtones en détention provisoire au Québec. De plus, certaines caractéristiques sociodémographiques et criminelles se révèlent significativement liées à la condamnation à la détention comme le fait d’être un prévenu d’origine autochtone, de posséder des antécédents judiciaires, d’avoir commis un ou des délits de système et de faire partie d’un groupe criminel. Il s’agit du même coup de bons prédicteurs de l’imposition d’une sentence de prison suivant la détention provisoire. Lorsqu’un individu cumule ces caractéristiques, il fera face à une sentence d’incarcération dans le trois quarts des cas. Finalement, il apparaît que malgré la volonté exprimée de longue date et reprise à l’entrée en vigueur de la Loi C-25 de faire de la détention provisoire une mesure de dernier recours, le recours à cette mesure ne cesse de croître, alors même que la détention découlant d’une condamnation paraît diminuer, ce qui se traduit par un rapport de plus en plus disproportionné entre personnes prévenues et personnes condamnées au sein des prisons du Québec, le ratio jouant en défaveur des personnes prévenues.

Altérations synaptiques à la jonction neuromusculaire dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones moteurs centraux et périphériques. L’un des premiers signes de la maladie est la dénervation de la jonction neuromusculaire (JNM). Les diverses unités motrices (UM) ne présentent toutefois pas la même vulnérabilité à la dénervation dans la SLA: les UM rapide fatigables sont en fait les plus vulnérables et les UM lentes sont les plus résistantes. Alors que des études précédentes ont démontré dans plusieurs modèles animaux de la SLA de nombreuses variations synaptiques, les découvertes ont été contradictoires. Par ailleurs, le type d’UM n’a pas été tenu en compte dans ces divers travaux. Nous avons donc émis l’hypothèse que la présence de la mutation SOD1 pourrait affecter différemment la transmission synaptique des UM, en accord avec leur vulnérabilité sélective. En effectuant des enregistrements électrophysiologiques et de l’immunohistochimie, nous avons étudié la transmission synaptique des différents types d’UM du muscle à contraction rapide Extensor Digitorum Longus (EDL; rapide fatigable (FF) MU) et du muscle à contraction lente Soleus (SOL; lente (S) and rapide fatigue-résistante (FR) MU) de la souris SOD1G37R et leur congénères WT. Pour identifier le type d’UM, un marquage par immunohistochimie des chaînes de myosine a été effectué. Un triple marquage de la JNM a également été effectué pour vérifier son intégrité aux différents stades de la maladie. À P160, dans la période asymptomatique de la maladie, alors qu’aucune altération morphologique n’était présente, l’activité évoquée était déjà altérée différemment en fonction des UM. Les JNMs FF mutantes ont démontré une diminution de l’amplitude des potentiels de plaque motrice (PPM) et du contenu quantique, alors que les JNMs lentes démontraient pratiquement le contraire. Les JNMs FR montraient quant à elles une force synaptique semblable au WT. À P380, dans la période présymtomatique, de nombreuses altérations morphologiques ont été observées dans le muscle EDL, incluant la dénervation complète, l’innervation partielle et les extensions du nerf. La transmission synaptique évoquée des UM FF étaient toujours réduites, de même que la fréquence des potentiels de plaque motrice miniatures. À P425, à l’apparition des premiers symptômes, l’activité synaptique des JNMs S était redevenue normale alors que les JNMs FR ont montré à ce moment une diminution du contenu quantique par rapport au contrôle. De manière surprenante, aucun changement du ratio de facilitation n’a été observé malgré les changements flagrants de la force synaptique. Ces résultats révèlent que la fonction de la JNM est modifiée différemment en fonction de la susceptibilité des UM dans l’ALS. Cette étude fournit des pistes pour une meilleure compréhension de la physiologie de la JNM durant la pathologie qui est cruciale au développement d’une thérapie adéquate ciblant la JNM dans la SLA.

Série: musée fabrique, musée communautaire (fragments)

Nous présentons, à présent, un texte à cheval sur les concepts sur lesquels reposent les différentes formes de musées actuels et la terminologie qui en découle dans sa partie des définitions. Intitulé “la révolution muséale passe par l’exposition (Mayrand, 2007), le texte introduit de nouvelles combinaisons de mots afin de catégoriser les grandes tendances tant à gauche, qu’à droite, qu’au centre. Comme l’indique l’appellation que nous lui attribuons, cette catégorie de musées répondant aux critères de changements les plus radicaux dans le fonctionnement du musée, deviennent des unites (chaînes) de production au même titre que l’entreprise commerciale ou industrielle. Elle rejoint le Festival, la Foire, le Cirque. Elle emprunte à l’industrie sa terminologie: Vente, consommateur, client, satisfaction, rentabilité, recherche–développement, attraction, exportabilité, et tant d’autres. Le commanditaire ou partenaire financier y joue un role de premier plan. Autrefois, on allait au musée (la sortie familiale du Dimanche). A présent on va voir l’exposition X, annoncée à grands renforts de publicité (transports publics, panneaux routiers). Cette exposition “vedette” accompagnée d’expositions satellites quand ce n’est pas le bâtiment lui-même offert à voir (Bilbao), peut être considérée de deux façons, soit de l’intérieur, soit de l’extérieur (le parcours mental et physique du visiteur-client).

La transformation productive 20 ans aprés: problémes anciens, nouvelles opportunités. Synthése

Incluye Bibliografía

As Correntes digitais em perspectiva dialógica

Ce travail est consacré sur la perspective dialogique d'étude d'un type de texte assez bien populaire sur les médias numériques; appelés par chaîne, il s'agit des messages qui sont transmises par e-mail de façon très rapide et de large propagation parmi ses usagers. La recherche a par objective principal analyser les discours véhiculés par les appelés chaînes, en abordant ses thèmes plus recourants, liées aux concepts de dialogue et genre, présents sur les travaux du Circule de Bakhtine. Par constitution du corpus ils sont allés sélectionnées des chaînes transmises par e-mail entre les années de 2009 et 2011. Dans l'analyse du matériel collecté on a découvert des différences plus généralistes que nous ont permis sa organisation en trois différents grands thèmes: religieuse, relations et utilité publique. Les chaînes composées par la thématique religieuse amènent une mode d’interpellation assez très incisif, direct et explicite à son destinataire, pour qu'il puisse renvoyer le message reçu à des autres destinataires. Il s'agit d'un appel, souvent, coactif et menaçant, avec le but aussi de persuader le destinataire à adhérer au discours religieux contenu dans le message. Le discours religieux des chaînes est configuré d'une façon de défi, ou test, pour lesquelles il y a une promesse de récompense. Le deuxième type de chaîne analysé explore le thème des relations homme/femme et interpelle son destinataire d'une façon suggestionné et non coercitive

Das Internet als Forschungsinstrument für die Afrikanistik

L’internet est reconnue de manière générale comme un instrument de recherche valable. Bien que les langues africaines ne soient pas bien représentées sur internet il y a assez d’informations qui peuvent être découvertes dans la recherche sur terrain virtuel. Des petits vocabulaires et des descriptions de plusieurs langues africaines sont écrits par des auteurs individuels, des départements d’universités et des agences de voyages. Des textes en langues africaines sont en majorité publiés par des missionaries ou des ONGs. Ces données tendent à refléter les variantes standards des langues utilisées. Ce sont des contributions dans des forums qui sont témoins d’un langage proche de la langue parlée. On recherche les données linguistiques en utilisant les noms des langues respectives combinés avec des termes tels que “langue”, “grammaire”, “cours” ou le nom d’un auteur comme terme de recherche. Des chaînes de mots (en guillemets) qui sont très courantes dans le langage parlé et/ou écrit peuvent constituer de bons termes de recherche pour trouver des textes ou des contributions dans des forums.

Geodynamic events reconstructed in the Betic, Maghrebian, and Apennine chains (central-western Tethys)

A synthetic study has been made to identify main tectono-sedimentary and geodynamic events in central-western Tethys. For this, an interdisciplinary analysis has been performed on successions belonging to tectonic units derived from Betic-Maghrebian-southern Apennine “Flysch basin” domain. The stratigraphic records of the internal, external, and mixed successions deposited in lateral basins of different chains show very similar characters, especially regarding: (a) lithostratigraphy and ages; (b) kind and provenance of supplies (immature and supermature petrofacies from internal and external margins, respectively); (c) presence of “mixed successions” (composed of alternating internal and external petrofacies) attesting to clear palaeogeographic relationships between opposite depositional systems; and (d) timing of the deformation. In addition, specific lithofacies reveal correspondence with similar sedimentary events, such as: (1) very thick silicoclastic supply concentrated in restricted time ranges indicating the main deformational phases in the margin/basin systems; (2) levels rich in black-shales, glauconian, siliceous-producers, and volcaniclastic intercalations, widespread in the studied successions and linked to particular events at the Tethyan scale (anoxic periods, starvation-upwelling, acid-intermediate penecontemporaneous volcanic activity, respectively). Tectonic influence has also been recorded by means of unconformities and tectofacies (such as turbidites, slumps, or olisthostromes, etc.), being correlated with the main deformational phases. Similar stratigraphic and tectonic events have also been found in the Calvana unit of Val Marecchia nappe (Ligurides, northern Apennine). Correlations of stratigraphic and tectonic events support the proposal of an evolutionary geodynamic model involving the presence of a “Mesomediterranean microplate” in intermediate position during Africa-Europe convergence. The closure of central-western Tethys occasioned the Betic-Maghrebian-southern Apennine oceanic branch deformation and the birth of perimediterranean chains during middle-late Miocene.

L’importance du rendement, du soutien des adultes, des attentes de réussite et de la valeur accordée aux mathématiques dans les choix de filières de formation préuniversitaire des étudiantes issues des séquences de mathématiques enrichies

La présente étude s’intéresse aux choix de filières de formation des filles comparées aux garçons. La présence des filles dans les filières de formation dans le domaine des sciences, de la technologie, du génie et de la mathématique (STGM) est moins importante que celle des garçons. Ce fait est documenté dans la plupart des pays industrialisés (OCDE, 2013). Les décideurs sont préoccupés par cette sous-représentation des filles et des femmes dans ces domaines et s’affairent à comprendre le phénomène, dans le but d’agir pour changer la situation (Drouin et al., 2008; MCCCF, 2011). Or, les facteurs d’influence pour expliquer cet écart entre les garçons et les filles sont nombreux et ne font pas l’objet d’un consensus dans la littérature (Ceci et al., 2009). Toutefois, plusieurs s’entendent pour dire que les mathématiques, importantes dans les profils de formation en STGM, et la façon dont les filles les perçoivent pourraient expliquer, en partie, leurs choix (Rowan-Kenyon et al., 2012 et Wang et al., 2013). Ces auteurs ont aussi suggéré que le contexte social et les croyances des filles au sujet des mathématiques seraient déterminants dans le processus de choix impliquant cette discipline. Un modèle théorique sociocognitif, inspiré par les travaux de Lent et al, (1994-2006), expliquant le processus de choix scolaires et professionnels a permis de conceptualiser les liens entre les déterminants socio-motivationnels spécifiques aux mathématiques. L’objectif général de la présente étude était de mieux documenter l’importance des mathématiques dans les choix de filières de formation menant aux carrières en STGM. Spécifiquement, nous avons examiné les relations entre le rendement en mathématiques, la perception des élèves quant au contexte social (soutien des parents et enseignants), leurs attentes de réussite, la valeur qu’ils accordent aux mathématiques (sentiment d’autoefficacité, anxiété, perception de l’utilité et intérêt) et les choix de filières de formation générale après leur secondaire (sciences humaines sans mathématiques, sciences humaines avec mathématiques, sciences de la santé et sciences pures). Nous avons exploré les distinctions entre les filles et les garçons. Pour ce faire, 1129 élèves finissants ont été questionnés au sujet de leurs motivations en mathématiques et de leurs intentions de formation post-secondaire. Par la suite, une comparaison entre les 583 filles et les 543 garçons a été réalisée par des analyses de régression logistiques multinomiales. Les résultats montrent que plusieurs déterminants permettent de dégager des similitudes et des différences quant aux choix de filières de formation des filles et des garçons. D’abord, il semble que pour la plupart des élèves, filles ou garçons, un rendement élevé et un important soutien des enseignants tel que perçu par les élèves à la fin du secondaire est davantage lié aux choix de filières en sciences pures et en sciences de la santé qu’en sciences humaines avec ou sans mathématiques. Toutefois, le soutien des parents perçu est plus déterminant pour les filles qui choisissent les sciences de la santé que pour les garçons. Le soutien des enseignants perçu est plus déterminant pour les garçons qui choisissent les sciences humaines que pour les filles. Aussi, un faible sentiment d’autoefficacité en mathématiques serait associé au choix de filières en sciences humaines, alors qu’une forte anxiété en mathématiques chez les filles serait associée aux filières en sciences de la santé. Pour les garçons, c’est davantage l’intérêt en mathématiques qui est déterminant pour choisir la filière des sciences pures. La perception de l’utilité des mathématiques est déterminante à la fois pour les garçons et pour les filles qui choisissent les filières de sciences les menant à des carrières en STGM. En somme, nos résultats suggèrent que le soutien en mathématiques de la part des adultes significatifs, tel que perçu par les élèves, est moins prépondérant que les attentes de réussite (sentiment d’autoefficacité et anxiété) et la valeur accordée aux mathématiques (intérêt et utilité perçue) pour comparer les garçons et les filles dans leurs choix de filières. À la lumière des résultats obtenus, il nous semble que l’implantation de mesures, dans les milieux scolaires, pour renforcer le sentiment d’autoefficacité des jeunes filles en mathématiques et surtout pour diminuer leur taux d’anxiété dans cette matière serait une voie prometteuse pour atteindre la parité entre les garçons et les filles dans les filières en STGM.