Nouvelle approche pour modifier le tropisme des vecteurs adénoviraux à l’aide de ligands bispécifiques

L’adénovirus a été étudié dans l’optique de développer de nouveaux traitements pour différentes maladies. Les vecteurs adénoviraux (AdV) sont des outils intéressants du fait qu’ils peuvent être produits en grandes quantités (1X1012 particules par millilitre) et de par leur capacité à infecter des cellules quiescentes ou en division rapide. Les AdVs ont subi bon nombre de modifications pour leur permettre de traiter des cellules tumorales ou pour transporter des séquences génétiques exogènes essentielles pour le traitement de maladies monogéniques. Toutefois, les faibles niveaux d’expression du récepteur primaire de l’adénovirus, le CAR (récepteur à l’adénovirus et au virus coxsackie), réduit grandement l’efficacité de transduction dans plusieurs tumeurs. De plus, certains tissus normaux comme les muscles n’expriment que très peu de CAR, rendant l’utilisation des AdVs moins significative. Pour pallier à cette limitation, plusieurs modifications ont été générées sur les capsides virales. L’objectif de ces modifications était d’augmenter l’affinité des AdVs pour des récepteurs cellulaires spécifiques surexprimés dans les tumeurs et qui seraient exempts dans les tissus sains avoisinant. On peut mentionner dans les approches étudiées: l’utilisation de ligands bispécifiques, l’incorporation de peptides dans différentes régions de la fibre ou la substitution par une fibre de sérotypes différents. Notre hypothèse était que les domaines d’interaction complémentaire (K-Coil et ECoil) permettraient aux ligands de s’associer aux particules virales et d’altérer le tropisme de l’AdV. Pour ce faire, nous avons inclus un domaine d’interaction synthétique, le K-Coil,dans différentes régions de la fibre virale en plus de générer des mutations spécifiques pour abolir le tropisme naturel. Pour permettre la liaison avec les récepteurs d’intérêt dont l’EGF-R, l’IGF-IR et le CEA6, nous avons fusionné le domaine d’interaction complémentaire, le E-Coil, soit dans les ligands des récepteurs ciblés dont l’EGF et l’IGF-I, soit sur un anticorps à un seul domaine reconnaissant la protéine membranaire CEA6, l’AFAI. Suite à la construction des différents ligands de même que des différentes fibres virales modifiées, nous avons determiné tout d’abord que les différents ligands de même que les virus modifiés pouvaient être produits et que les différentes composantes pouvaient interagir ensemble. Les productions virales ont été optimisées par l’utilisation d’un nouveau protocole utilisant l’iodixanol. Ensuite, nous avons démontré que l’association des ligands avec le virus arborant une fibre modifiée pouvait entraîner une augmentation de transduction de 2 à 21 fois dans différentes lignées cellulaires. À cause de la difficulté des adénovirus à infecter les fibres musculaires occasionnée par l’absence du CAR, nous avons cherché à savoir si le changement de tropisme pourrait accroître l’infectivité des AdVs. Nous avons démontré que l’association avec le ligand bispécifique IGF-E5 permettait d’accroître la transduction autant dans les myoblastes que dans les myotubes de souris. Nous avons finalement réussi à démontrer que notre système pouvait induire une augmentation de 1,6 fois de la transduction suite à l’infection des muscles de souriceaux MDX. Ces résultats nous amènent à la conclusion que le système est fonctionnel et qu’il pourrait être évalué dans des AdVs encodant pour différents gènes thérapeutiques.

Clustering algorithms and shape factor methods to discriminate among small GTPase phenotypes using DIC image analysis.

Naïvement perçu, le processus d’évolution est une succession d’événements de duplication et de mutations graduelles dans le génome qui mènent à des changements dans les fonctions et les interactions du protéome. La famille des hydrolases de guanosine triphosphate (GTPases) similaire à Ras constitue un bon modèle de travail afin de comprendre ce phénomène fondamental, car cette famille de protéines contient un nombre limité d’éléments qui diffèrent en fonctionnalité et en interactions. Globalement, nous désirons comprendre comment les mutations singulières au niveau des GTPases affectent la morphologie des cellules ainsi que leur degré d’impact sur les populations asynchrones. Mon travail de maîtrise vise à classifier de manière significative différents phénotypes de la levure Saccaromyces cerevisiae via l’analyse de plusieurs critères morphologiques de souches exprimant des GTPases mutées et natives. Notre approche à base de microscopie et d’analyses bioinformatique des images DIC (microscopie d’interférence différentielle de contraste) permet de distinguer les phénotypes propres aux cellules natives et aux mutants. L’emploi de cette méthode a permis une détection automatisée et une caractérisation des phénotypes mutants associés à la sur-expression de GTPases constitutivement actives. Les mutants de GTPases constitutivement actifs Cdc42 Q61L, Rho5 Q91H, Ras1 Q68L et Rsr1 G12V ont été analysés avec succès. En effet, l’implémentation de différents algorithmes de partitionnement, permet d’analyser des données qui combinent les mesures morphologiques de population native et mutantes. Nos résultats démontrent que l’algorithme Fuzzy C-Means performe un partitionnement efficace des cellules natives ou mutantes, où les différents types de cellules sont classifiés en fonction de plusieurs facteurs de formes cellulaires obtenus à partir des images DIC. Cette analyse démontre que les mutations Cdc42 Q61L, Rho5 Q91H, Ras1 Q68L et Rsr1 G12V induisent respectivement des phénotypes amorphe, allongé, rond et large qui sont représentés par des vecteurs de facteurs de forme distincts. Ces distinctions sont observées avec différentes proportions (morphologie mutante / morphologie native) dans les populations de mutants. Le développement de nouvelles méthodes automatisées d’analyse morphologique des cellules natives et mutantes s’avère extrêmement utile pour l’étude de la famille des GTPases ainsi que des résidus spécifiques qui dictent leurs fonctions et réseau d’interaction. Nous pouvons maintenant envisager de produire des mutants de GTPases qui inversent leur fonction en ciblant des résidus divergents. La substitution fonctionnelle est ensuite détectée au niveau morphologique grâce à notre nouvelle stratégie quantitative. Ce type d’analyse peut également être transposé à d’autres familles de protéines et contribuer de manière significative au domaine de la biologie évolutive.

Les festivals francophones en Ontario : vecteurs de la vitalité culturelle d’une communauté minoritaire – une étude de cas multiples

Cette recherche consiste en un examen du rôle du festival dans une communauté linguistique en contexte minoritaire confrontée à des enjeux spécifiques tels que l’assimilation, l’exogamie, la diglossie, l’inégal accès aux services dans sa langue, de même que l’accès limité aux produits culturels de son groupe linguistique. Le cas des festivals francophones en milieu minoritaire sert à interroger concrètement et empiriquement les possibilités, les conditions, les limites et les contraintes de cette forme particulière d’événement en tant que vecteur de la vitalité culturelle d’une communauté minoritaire. Le festival est aussi exploré en lien aux grandes finalités de développement culturel et de démocratie culturelle, soit des mécanismes culturels à la source des politiques culturelles modernes, ainsi qu’en lien à son rôle aux niveaux de l’affirmation et de la consolidation identitaires. Une étude de cas multiples a été menée afin de comparer et d’analyser trois festivals francophones en milieu minoritaire ontarien qui sont mis sur pied dans différentes régions, et ont des objectifs à la fois similaires et différenciés : 1) La Nuit sur l’étang (Sudbury) ; 2) le Festival franco-ontarien (Ottawa) ; et 3) le Festival du Loup (Lafontaine-Penetanguishene). En focalisant sur chaque cas étudié, nous sommes en mesure de donner une vue d’ensemble du phénomène « festival » dans un tel contexte. Cette recherche présente, par le biais de sources documentaires, d’observations sur le terrain et d’entretiens auprès des organisateurs, des festivaliers et des artistes de ces événements, les perceptions qu’en ont et l’utilisation qu’en font ces différentes catégories d’acteurs impliqués. Elle fait plus précisément état de la contribution du festival au niveau des mécanismes culturels proposés ci-dessus. En outre, elle permet de déterminer si les acteurs directement impliqués dans ce type d’événement le perçoivent comme un enjeu important pour la francité. Bref, l’ensemble des contributions qu’apportent les festivals francophones en Ontario montrent en quoi ces événements agissent comme des vecteurs de la vitalité culturelle d’une communauté minoritaire.

Propriétés des valeurs propres de ballotement pour contenants symétriques

Le problème d’oscillation de fluides dans un conteneur est un problème classique d’hydrodynamique qui est etudié par des mathématiciens et ingénieurs depuis plus de 150 ans. Le présent travail est lié à l’étude de l’alternance des fonctions propres paires et impaires du problème de Steklov-Neumann pour les domaines à deux dimensions ayant une forme symétrique. On obtient des résultats sur la parité de deuxième et troisième fonctions propres d’un tel problème pour les trois premiers modes, dans le cas de domaines symétriques arbitraires. On étudie aussi la simplicité de deux premières valeurs propres non nulles d’un tel problème. Il existe nombre d’hypothèses voulant que pour le cas des domaines symétriques, toutes les valeurs propres sont simples. Il y a des résultats de Kozlov, Kuznetsov et Motygin [1] sur la simplicité de la première valeur propre non nulle obtenue pour les domaines satisfaisants la condition de John. Dans ce travail, il est montré que pour les domaines symétriques, la deuxième valeur propre non-nulle du problème de Steklov-Neumann est aussi simple.

Jeux d'acteurs et enchevêtrement des vecteurs d'action : sociologie qualitative et approche interdisciplinaire du processus de patrimonialisation de l’usine de Paulilles devenue «site classé»

Thèse réalisée en cotutelle avec l'Université de Perpignan Via Domitia (UPVD), France.

L'oeuvre d'art fictive dans le roman contemporain : immersion, intermédialité et interaction.

Ce mémoire s’intéresse à la présence des œuvres d’art fictives dans le roman contemporain. Leur description précise remet en question les codes de la représentation et soumet le lecteur à une autre forme d’expérience face à l’œuvre d’art. C’est à travers les concepts d’immersion, d’intermédialité et d’interaction que la fiction de l’œuvre d’art dans le texte sera ici abordée à travers trois différents romans, soit The Body Artist de Don DeLillo, La Carte et le territoire de Michel Houellebecq et Œuvres d’Édouard Levé. La transformation de l’expérience de lecture suggère un renouvellement de l’esthétique littéraire, accentuant l’importance de la participation du lecteur dans la démarche créatrice, et ouvrant les possibilités de la transmission de l’art contemporain. Les dispositifs propres au récit sont mis de l’avant pour intégrer le médium visuel, et ainsi questionner le rapport à l’attribution du sens de l’œuvre d’art, à son interprétation et à sa perception. Le présent mémoire tentera de proposer des possibilités pour l’art contemporain de se manifester à l’extérieur des institutions muséales traditionnelles, permettant ainsi de considérer l’immersion littéraire comme étant non seulement une expérience de lecture, mais aussi une approche face à l’art visuel.

Les cadres de lectures alternatifs : une approche non-conventionnelle pour le développement de vecteurs vaccinaux

Introduction: Les cadres de lectures alternatifs (CLA) sont utilisés par de multiples virus afin de générer plusieurs protéines à partir d'une seule séquence nucléotidique. Les épitopes dits « cryptiques », c’est-à-dire les épitopes dérivés de protéines codées dans des CLAs, ont étés dernièrement l’objet de différentes études portant sur la réponse immunitaire antivirale et les lymphocytes T cytotoxiques. Méthodologie: Afin de vérifier le potentiel immunogène d'épitopes encodés dans des CLAs programmés, trois cassettes ont été construites pour mener à l'expression de trois épitopes bien caractérisés (épitope GAG77–85 du virus de l'immunodéficience humaine de type 1; épitope NS31406-1415 du virus de l'hépatite C; épitope core18-27 du virus de l'hépatite B) à partir de trois cadres de lectures superposés. La première cassette permet une initiation alternative de la traduction, la deuxième comprend deux signaux bipartites en tandem permettant un frameshift ribosomique et la troisième est une cassette contrôle. Ces éléments ont été introduits dans des vecteurs adénoviraux. Les virions générés ont servi à immuniser des souris C57BL/6 transgéniques pour HLA-A*0201 et HLA-DR1. La réponse immunitaire induite une semaine post-immunisation a été mesurée par essai ELISpot IFN . Résultats: Dans le contexte de cassettes vaccinales, les peptides dérivés d'une initiation alternative de traduction et de changement de cadre de lecture ribosomique ribosomal peuvent être exprimés et détectés par le système immunitaire dans un modèle animal. Conclusion: Ces expériences suggèrent la possibilité de développer de nouvelles stratégies vaccinales dans le but de prévenir ou de guérir certaines maladies associées aux infections virales chroniques telles que celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C.

Porteurs de pays à l’air libre : jeu et enjeux des pièces asymétriques dans la musique traditionnelle du Québec

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca\MU)

Évaluation de nouveaux électrolytes à base de liquides ioniques protiques en supercapacités asymétriques de type MnO2/carbone

Les supercapacités hybrides se taillent de plus en plus une place dans le secteur des énergies renouvelables. L’oxyde de manganèse possède certaines caractéristiques (faible coût, caractère écologique et une capacitance spécifique supérieure) qui font de ce dernier un matériau très attirant pour l’assemblage de tels dispositifs. Ce mémoire, divisé en trois parties, propose l’utilisation des liquides ioniques protiques comme électrolytes pour l’assemblage de supercapacités hybrides à base d’oxyde de manganèse et carbone. D’abord, le comportement pseudocapacitif des électrodes à base de films minces d’oxyde de manganèse dans les liquides ioniques protiques ainsi que leurs propriétés optiques sont étudiés et évalués. Des valeurs de capacitance spécifique allant jusqu’à 397 F/g ont été trouvées dans cette partie. Ensuite, des mélanges composés par un solvant organique (acétonitrile) et le liquide ionique protique sont présentés comme une manière de contourner la faible conductivité de ce dernier qui limite les valeurs de capacitance spécifique à obtenir. Une amélioration de la capacitance spécifique d’environ 30% est reportée dans ce chapitre. Finalement, l’assemblage d’une supercapacité hybride est présenté comme une stratégie efficace qui permet l’élargissement de la faible fenêtre de potentiel de travail obtenue avec les électrodes à base d’oxyde de manganèse. De cette façon, la faisabilité de tel arrangement est montré ici, obtenant de valeurs de capacitance spécifique (16 F/g) ainsi que de puissance (81 W/kg) et d’énergie spécifique (1,9 Wh/kg) acceptables en utilisant des liquides ioniques protiques comme électrolytes de remplissage.

Effet de l'application de la carte verticale chez les adolescents de 16 ans: une répartition démographique.

Rapport de recherche présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en sciences économiques.

Phylogéographie comparée de la souris à pattes blanches et de la souris sylvestre, deux vecteurs de la maladie de Lyme au Québec

Mon étude vise à évaluer la propagation d’une zoonose en émergence au Québec, la maladie de Lyme, en conséquence du réchauffement climatique. Le pathogène responsable de cette infection, Borrelia burgdorferi, est transmis par l’intermédiaire d’une tique parasite, Ixodes scapularis, de plus en plus commune au Québec en raison de l’augmentation de la température moyenne du climat depuis les dernières décennies. Puisque la tique a une capacité de déplacement très restreinte, on s'attend à ce que sa dispersion soit liée à celle de son hôte primaire, soit la souris à pattes blanches (Peromyscus leucopus). Je décrirai donc d’abord les espèces impliquées, leur écologie et leur rôle dans ce système à trois niveaux (hôte/pathogène/vecteur). Puis, à l’aide de séquences d’ADN mitochondrial, je comparerai la phylogéographie des deux principales espèces de souris au Québec, la souris à pattes blanches et la souris sylvestre (P. maniculatus). Des analyses d’arbres et de réseaux d’haplotypes ont révélé des différences significatives dans la structure génétique et ainsi montré que les populations de P. leucopus seraient en expansion dans le sud du Québec. Cette étude nous a finalement permis d’émettre des hypothèses sur le patron d’établissement de la maladie de Lyme au Québec.

Partitions spectrales optimales pour les problèmes aux valeurs propres de Dirichlet et de Neumann

Les façons d'aborder l'étude du spectre du laplacien sont multiples. Ce mémoire se concentre sur les partitions spectrales optimales de domaines planaires. Plus précisément, lorsque nous imposons des conditions aux limites de Dirichlet, nous cherchons à trouver la ou les partitions qui réalisent l'infimum (sur l'ensemble des partitions à un certain nombre de composantes) du maximum de la première valeur propre du laplacien sur tous ses sous-domaines. Dans les dernières années, cette question a été activement étudiée par B. Helffer, T. Hoffmann-Ostenhof, S. Terracini et leurs collaborateurs, qui ont obtenu plusieurs résultats analytiques et numériques importants. Dans ce mémoire, nous proposons un problème analogue, mais pour des conditions aux limites de Neumann cette fois. Dans ce contexte, nous nous intéressons aux partitions spectrales maximales plutôt que minimales. Nous cherchons alors à vérifier le maximum sur toutes les $k$-partitions possibles du minimum de la première valeur propre non nulle de chacune des composantes. Cette question s'avère plus difficile que sa semblable dans la mesure où plusieurs propriétés des valeurs propres de Dirichlet, telles que la monotonicité par rapport au domaine, ne tiennent plus. Néanmoins, quelques résultats sont obtenus pour des 2-partitions de domaines symétriques et des partitions spécifiques sont trouvées analytiquement pour des domaines rectangulaires. En outre, des propriétés générales des partitions spectrales optimales et des problèmes ouverts sont abordés.

De la diversité des équipes : étude du rôle des vecteurs de failles sur la performance.

Malgré que plus de 50 ans nous séparent des premières études empiriques s’attardant à la diversité dans les équipes de travail, il demeure difficile de tirer des conclusions claires et cohérentes quant à la nature et à la direction des relations qu’elle entretient avec la performance groupale. Ce constat a amené de nombreux auteurs à formuler diverses recommandations visant à sortir le domaine de recherche de l’impasse. Dans un contexte où, d’une part, les organisations tendent à s’appuyer de plus en plus sur des équipes afin d’assurer leur efficacité et, d’autre part, la diversité ne cesse de s’accroitre au rythme de l’immigration et de la spécialisation du savoir, il devient particulièrement pertinent de poursuivre les efforts de recherche en fonction de ces recommandations afin de clarifier les impacts de la diversité sur la performance. La présente thèse s’inscrit dans un courant de recherche en pleine croissance qui répond aux appels des chercheurs du domaine et qui vise à évaluer les effets de la structure de la diversité plutôt qu’uniquement ceux de la quantité de diversité dans les équipes. La théorie des vecteurs de failles (Lau & Murnighan, 1998), qui sont des lignes hypothétiques divisant les membres d’une équipe lorsque des caractéristiques de diversité concordent et créent des sous-groupes homogènes, constitue une avancée majeure à cet effet. Toutefois, certains résultats empiriques contradictoires à son sujet mettent en lumière l’importance de prendre en considération l’ensemble des recommandations qui ont été formulés à l’intention des chercheurs du domaine de la diversité. À travers la lentille des vecteurs de failles, la thèse vise à approfondir notre compréhension du rôle de la diversité sur la performance des équipes en mettant en pratique ces diverses recommandations, qui invitent à examiner le rôle des mécanismes médiateurs ainsi que des effets modérateurs pouvant intervenir dans cette relation, à préciser les typologies employées et à prendre en considération l’influence du contexte dans lequel évoluent les équipes de travail. Le premier article constitue un effort de synthèse empirique cherchant à préciser les effets différenciés que peuvent avoir divers types de failles sur divers types de performance et à évaluer le rôle modérateur que joue le type d’équipe étudié dans ces relations. Les résultats de la méta-analyse, menée à l’aide d’un échantillon de 38 études comprenant 3046 équipes, viennent nuancer ceux précédemment rapportés dans la documentation scientifique et montrent que les failles ont un effet négatif sur la performance comportementale mais pas sur la performance de résultats. De plus, le type d’équipe modère cette relation de sorte que celle-ci est plus fortement négative pour les équipes de projet et les équipes de gestion. Le deuxième article évalue empiriquement l’effet des vecteurs de faille informationnels sur une dimension spécifique de la performance, l’adaptabilité d’équipe, en examinant le rôle médiateur de la coordination implicite ainsi que l’effet modérateur de la clarté des rôles et responsabilités. Une analyse de médiation modérée auprès d’un échantillon de 14 équipes de projet révèle que la coordination implicite médie la relation négative entre les vecteurs de faille informationnels et l’adaptabilité d’équipe. De plus, cette relation est plus fortement négative lorsque les rôles et responsabilités des équipiers sont clairs ou très clairs. Les implications théoriques et pratiques des résultats obtenus sont discutées.

Evaluating perceptual maps of asymmetries for gait symmetry quantification and pathology detection

Le mouvement de la marche est un processus essentiel de l'activité humaine et aussi le résultat de nombreuses interactions collaboratives entre les systèmes neurologiques, articulaires et musculo-squelettiques fonctionnant ensemble efficacement. Ceci explique pourquoi une analyse de la marche est aujourd'hui de plus en plus utilisée pour le diagnostic (et aussi la prévention) de différents types de maladies (neurologiques, musculaires, orthopédique, etc.). Ce rapport présente une nouvelle méthode pour visualiser rapidement les différentes parties du corps humain liées à une possible asymétrie (temporellement invariante par translation) existant dans la démarche d'un patient pour une possible utilisation clinique quotidienne. L'objectif est de fournir une méthode à la fois facile et peu dispendieuse permettant la mesure et l'affichage visuel, d'une manière intuitive et perceptive, des différentes parties asymétriques d'une démarche. La méthode proposée repose sur l'utilisation d'un capteur de profondeur peu dispendieux (la Kinect) qui est très bien adaptée pour un diagnostique rapide effectué dans de petites salles médicales car ce capteur est d'une part facile à installer et ne nécessitant aucun marqueur. L'algorithme que nous allons présenter est basé sur le fait que la marche saine possède des propriétés de symétrie (relativement à une invariance temporelle) dans le plan coronal.