Pädagogisches Wissen in Bildern. Zum Bildprogramm der französischen Ausgaben des 18. Jahrhunderts von Rousseaus "Émile"

Aus Anlass der 250. Wiederkehr der Erstauflage von Rousseaus Werk "Émile oder über die Erziehung" widmet sich der Text der Analyse seiner Illustrationen. Die französischen Ausgaben des 18. Jahrhunderts wurden mit Kupferstichen von unterschiedlichen Künstlern gestaltet. Dabei war das Bildprogramm der Erstausgabe des Jahres 1762 noch von Rousseau autorisiert, während die posthumen Auflagen dies nicht mehr waren und einen vollständigen Wechsel des Bildprogramms vollziehen. Diese beiden unterschiedlichen Bildprogramme werden analysiert und in den Kontext ihrer Druckgeschichte gestellt. Dabei zeigt sich, auf welche Art das pädagogische Hauptwerk Rousseaus bildlich illustriert wird. (DIPF/Orig.)

Die Alraune als künstliches Geschöpf in der deutschen phantastischen Literatur : Eine Studie zu Achim von Arnim, E.T.A. Hoffmann und Hanns Heinz Ewers

La forme humaine de la racine de la mandragore est sans doute à l’origine de la fascination que cette plante exerce depuis des millénaires. On lui attribue des qualités surnaturelles : entre autres, elle rendrait son propriétaire infiniment riche. Les détails lugubres se rapportant au mythe de la mandragore font d’elle un thème de prédilection pour la littérature fantastique. Le but de ce travail est d’analyser la légende de la mandragore dans trois œuvres de la littérature fantastique allemande (Isabelle d’Égypte (1812) d’Achim von Arnim, Petit Zacharie surnommé Cinabre (1819) d’E.T.A. Hoffmann et Mandragore (1911) de Hanns Heinz Ewers), dans lesquelles ce motif est combiné avec un thème aussi très prisé du genre fantastique : l’homme artificiel. Dans une perspective intertextuelle, j’analyserai comment chaque auteur s’approprie le mythe de la mandragore et représente le personnage-mandragore. Je me concentrerai ensuite sur les nouvelles qualités créées par son statut de créature artificielle et sur la relation de cette dernière avec son créateur. Puis, j’examinerai le rôle du personnage-mandragore dans chacune des œuvres dans son contexte historique. Ainsi, je montrerai que les personnages-mandragores possèdent bel et bien des caractéristiques qui se réfèrent à la légende de la mandragore, mais que leur nature de créature artificielle leur fait endosser dans leur récit un rôle d’antagoniste qui s’apparente à celui du trickster. Finalement, j’expliquerai comment les auteurs utilisent le motif de la mandragore et la littérature fantastique pour dénoncer la corruption, critiquer les partisans des Lumières et créer une atmosphère de décadence qui justifie l’utilisation du thème de la femme fatale.

Synthese, 11 C- und 18 F-Markierung und Evaluierung von Repaglinid-Derivaten zur Quantifizierung der pankreatischen beta-Zell-Masse in vivo mittels PET

Diabetes mellitus umfasst eine heterogene Gruppe von Stoffwechselfunktionsstörungen, die durch hohe Blut-Glukose-Werte gekennzeichnet sind. Zwei Haupttypen von Diabetes mellitus wurden definiert: Typ 1- und Typ 2-Diabetes. Repaglinid ist ein neuer, schnell wirksamer, bei Typ 2-Diabetikern eingesetzter prandialer Glukose-Regulator mit einer kurzen Plasmahalbwertszeit (<1 Stunde) und der erste Vertreter der Carbamoylmethylbenzoesäure Familie, der in klinischen Studien getestet wurde. Die 18F- und 11C-markierten Repaglinid-Derivate (S)-2-(2-[18F]Fluorethoxy)-4-((3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl)-benzoesäure ([18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid) und (S)-2-([11C]Methoxy)-4-([3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butyl-carba-moyl]-benzoesäure ([11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinid) wurden als potentielle Tracer für die nicht-invasive Quantifizierung des Sulfonylharnstoffrezeptor-Typ1-Status (SUR-1) der Insulin-sezernierenden -Zellen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) synthetisiert. [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinide konnte in einer radiochemischen Ausbeute (RCA) von 20% nach 135 Minuten mit einer radiochemischen Reinheit >98% unter Verwendung des sekundären Markierungsvorläufers 2-[18F]Fluorethyltosylat erhalten werden. Die spezifische Aktivität lag im Bereich von 50-60 GBq/µmol. Für die radioaktive Synthese des [11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinids wurde der sekundäre Markierungsvorläufer [11C]Methyliodid verwendet. Der 11C-Radiotracer wurde in einer RCA von 35% (bezogen auf [11C]CO2) mit einer spezifischen Aktivität von 40-70 GBq/µmol erhalten. Um die Eigenschaften des fluorierten sowie des methoxylierten Repaglinids zu charakterisieren, wurde die Affinität beider Verbindungen zum humanen SUR-1 evaluiert. [19F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid und Methoxy-desethoxy-Repaglinid induzierten Verdrängungskurven mit Hill-Koeffizienten nahe 1 und ergaben Dissotiationskonstanten (KD) von 142 nM beziehungsweise 83 nM - vergleichsweise geringe Verluste relativ zu Original-Repaglinid. Die biologische Aktivität wurde mittels Insulin-Sekretionstests an isolierten Ratten-Inselzellen gezeigt und war ebenfalls mit der des Repaglinids vergleichbar. Schließlich wurde die Biodistribution des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids in gesunden Sprague-Dawley-Ratten durch Messung der Konzentration der Verbindung in verschiedenen Organen nach intravenöser Injektion untersucht. Das pankreatische Gewebe zeigte im Zeitintervall zwischen 10 und 30 Minuten nach Injektion eine stabile Akkumulation von etwa 0.12% der injizierten Dosis. 50% dieser Tracer-Akkulmulation konnten durch zusätzliche Injektion von nicht-radioaktiv-markiertem Repaglinid verdrängt werden, was auf eine mögliche Eignung des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids für in vivo-Untersuchungen mittels PET schließen lässt. Eine erste humane PET-Studie zeigte zwar ebenfalls eine stabile, allerdings nur geringere Akkumulation von [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid im Pankreas und eine überproportional hohe Aktivitätsanreicherung in der Leber. Die Radioaktivitäts-akkumulation im Blut fiel nach wenigen Minuten unter die des Pankreas.

Synthese und 18 F-Fluorierung von Aromataseinhibitoren

ZusammenfassungrnrnrnZwei 18F-markierte Derivate des Aromataseinhibitors Letrozol 5, [18F]FML 17 und [18F]FEL 18, sowie die benötigten Markierungsvorläufer sollten im Rahmen dieser Arbeit hergestellt werden. Die Referenzverbindungen [19F]FML 17 und [19F]FEL 18 wurden synthetisiert und bei Novartis bereits auf ihre in vitro Eigenschaften untersucht. Nach erfolgreicher Radiomarkierung der beiden Derivate sollten erste in vitro und in vivo Untersuchungen mit den radiomarkierten Verbindungen durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesen beiden Derivaten wurde ein drittes radiofluoriertes Letrozolderivat, [18F]FPL 19, und der entsprechende Markierungsvorläufer synthetisiert.rnrnZur Direktmarkierung von [18F]FML 17 mit [18F]Fluorid wurden drei Markierungsvorläufer mit verschiedenen Abgangsgruppen (TosMV-FML 7, MesMV-FML 8 and BrMV-FML 20) in 68 %, 66 % und 30 % Ausbeute hergestellt. Die Radiomarkierung von TosMV-FML 7 lieferte [18F]FML 17 in max. 30 % Ausbeute. Die Markierungsausbeuten waren unstabil und nicht reproduzierbar. Versuche, die Markierungsausbeuten durch Variation von Reaktionsparametern wie Temperatur, Lösungsmittel und Basensystem zu optimieren und zu stabilisiern, blieben erfolglos. Die Radiomarkierungsversuche der beiden anderen Markierungsvorläufer, MesMV-FML 8 und BrMV-FML 20, ergaben ebenfalls nicht das gewünschte Produkt [18F]FML 17.rnrnUm radiofluoriertes [18F]FEL 18 zu erhalten, wurden zwei Strategien untersucht. Ein Ansatz ist eine 18F-Direktmarkierung geeigneter Markierungsvorläufer, die andere Strategie eine 18F Fluoralkylierung von Letrozol 5 mit prosthetischen Gruppen wie 2-[18F]Fluorethyltosylat ([18F]FETos) oder 1-Brom-2-[18F]fluorethan ([18F]BFE). Im letzten Schritt der Synthese der Direktmarkierungsvorläufer konnten die benötigten Markierungsvorläufer nicht isoliert werden. Stattdessen wurde die Bildung von Nebenprodukten beobachtet. Die Radiomarkierung von Letrozol 5 mit [18F]FETos oder [18F]BFE ergab kein [18F]FEL 18. Im Verlauf der Radiomarkierung wurde die Bildung eines nicht radioaktiven Nebenproduktes beobachtet. Die Verwendung von Iodid-Salzen zur in situ-Bildung von 1-[18F]Fluor-2-iodethan, eines noch reaktiveren Fluoralkylierungsagens, konnte das Ergebnis der Radiomarkierungsreaktionen nicht verbessern.rnrnDie Synthese des dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, verlief erfolgreich. Der benötigte Markierungsvorläufer zur Direktmarkierung mit 18F, TosMV-FPL 16, konnte in 59 % Ausbeute hergestellt werden. Das Einfügen einer dritten Methylengruppe zwischen dem Letrozolrest und dem radioaktiven Label führte zu stabilen, reproduzierbaren radiochemischen Ausbeuten zwischen 30 % und 45 %.rnrnDa die radiochemischen Ausbeuten der 18F-Direktmarkierung des TosMV-FML 7 zur Herstellung von [18F]FML 17 nicht stabilisiert werden konnten, wurden keine weitereführenden in vitro oder in vivo Untersuchungen vorgenommen. Die radiomarkierte Verbindung [18F]FEL 18 konnte über keine der beiden Markierungsstrategien synthetisiert werden. Daher konnten keine in vitro oder in vivo Experimente durchgeführt werden. Die erfolgreiche Radiomarkierung des neuen dritten Letrozolderivates, [18F]FPL 19, macht nun weitere in vitro und in vivo Testungen der 19F Referenzverbindung und des 18F-Analogs erforderlich. Ähnliche Eigenschaften wie für die beiden bereits evaluierten Verbindungen, FML 17 and FEL 18, können erwartet werden.rnrnDiese Arbeit entstand im Rahmen einer Kooperation zwischen der Novartis International AG, Basel und der Johannes Gutenberg-Universität Mainz.rnrn

Synthese, Evaluierung und 18 F-Markierung von neuen Liganden zur Visualisierung der Strychnin-insensitiven Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn. Folglich spielen Glutamat-kontrollierte Rezeptorsysteme eine entscheidende Rolle in neurologischen Vorgängen, wie beispielsweise in Lern- und Gedächtnisprozessen. Gerade der NMDA-Rezeptor ist in eine Vielzahl solcher Vorgänge involviert und wird vor allem mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und zerebraler Ischämie in Verbindung gebracht. Folglich stellt die Visualisierung des NMDA-Rezeptorstatus eine Möglichkeit dar, den Verlauf solcher Prozesse zu untersuchen.rnDie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine leistungsstarke Anwendung in der molekularen Bildgebung und erlaubt die in vivo-Visualisierung sowie Quantifizierung biochemischer Prozesse. Durch die Verwendung geeigneter Tracer können bestimmte pathologische und neurologische Abläufe beurteilt werden. rnZurzeit sind keine geeigneten PET-Tracer zur Untersuchung des NMDA-Rezeptors verfügbar. Bisher dargestellte PET-Liganden zeichneten sich durch nicht zufriedenstellende Affinitäten und Selektivitäten aus und führten meist auf Grund der hohen Lipophilie zu einem hohen Maß an unspezifischer Bindung. rnDie Strychnin-insensitive Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors stellt ein vielversprechendes Target dar, spezifische Liganden für diese Bindungsstelle zu synthetisieren. Hier zeichnen sich einige Verbindungsklassen durch exzellente Affinitäten und Selektivitäten sowie durch vielversprechende in vivo-Eigenschaften aus. rnAuf Grundlage dieser biologischen Daten wurden zwei Substanzen der 2-Indolcarbonsäure, nämlich die 4,6-Dichlor-3-(2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure (MDJ-114) und die (E)-4,6-Dichlor-3-(2-phenylcarbamoylvinyl)-1H-indol-2-carbonsäure (GV150526), als Leitstruktur gewählt. Ferner wurde das 7-Chlor-4-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (L-701,324) aus der Substanzklasse der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-one als dritte Leitstruktur gewählt.rnFür diese Substanzen wurden 19F-markierte Analogverbindungen synthetisiert, um als inaktive Referenzverbindungen auf ihre Eignung überprüft zu werden. Hierzu wurde eine Fluorethoxygruppierung im terminalen Phenylring der entsprechenden Leitstruktur eingeführt. Durch Variation der Fluorethoxysubstitution in ortho-, meta- und para-Stellung, konnten die besten Affinitäten in einem kompetitiven Rezeptorbindungsassay durch Verdrängung von [3H]MDL-105,519 bestimmt werden. Als Maß für die Lipophilie wurden die entsprechenden log D-Werte über die HPLC-Methode bestimmt. Basierend auf den Ergebnissen der Evaluierung wurden zwei Derivate identifiziert, welche zur 18F-Markierung genutzt werden sollten (GV150526-Derivat 34: log D = 0,23 ± 0,03, IC50 = 0,20 ± 0,25 µM, Ki = 0,13 ± 0,16 µM; L701,324-Derivat 55: log D = - 0,25 ± 0,01, IC50 = 78 ± 37 µM, Ki = 51 ± 24 µM). Die 18F-Markierung erfolgte durch die Reaktion des entsprechenden Markierungsvorläufers mit dem Markierungssynthon 2-[18F]Fluorethyltosylat, welches durch die Umsetzung von Ethylenditosylat mit [18F]Fluorid hergestellt wurde. Die Radiosynthesen der beiden 18F-markierten Verbindungen [18F]34 (4,6-Dichlor-3-{2-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenylcarbamoyl]-vinyl}-1H-indol-2-carbonsäure) und [18F]55 (7-Chlor-3-{3-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenoxy]-phenyl}-4-hydroxy-1H-chinolin-2-on) wurden optimiert sowie semipräparative Abtrennverfahren entwickelt. Beide Tracer wurden auf ihre in vivo-Eignung im µPET-Experiment untersucht. Die Zeitaktivitätskurven lassen erkennen, dass beide Tracer entgegen der Erwartung nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Für das GV150526-Derivat ([18F]34) wurden zusätzlich Autoradiographiestudien durchgeführt. Die erhaltenen Aufnahmen zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster der Aktivitätsanreicherung. Ebenso wurde ein hohes Maß an unspezifischer Bindung beobachtet. Möglicherweise sind Cross-Affinitäten zu anderen Rezeptorsystemen oder der recht hohe lipophile Rest des Moleküls hierfür verantwortlich. Ein Grund für die unzureichende Hirngängigkeit der Radioliganden kann sich in der Carboxylatfunktion des GV150526-Derivats bzw. in der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-on-Einheit des L-701,324-Derivats wiederspiegeln. rnAuf Grundlage dieser Resultate können Versuche unternommen werden, für die Verbindungsklasse der 2-Indolcarbonsäuren entsprechende Ester als Prodrugs mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit darzustellen. Ebenso können neue Strukturen als Grundlage für neue PET-Tracer untersucht werden.rnrn