The regulation of the mucosal immune response by secretory IgA

L'immunoglobuline A sécrétoire (SlgA) est l'anticorps qui est dominant dans la réponse humorale des muqueuses. IgA est produit localement sous la forme de dimère ou polymère. Ces derniers sont ensuite relâchés dans les sécrétions muqueuses sous forme d'un complexe avec la pièce sécrétoire (SC). SlgA est capable d'identifier des antigènes microbiens dans l'environnement des muqueuses et de prévenir leur diffusion en bloquant l'adhésion ou la surface des cellules épithéliales. Au-delà de sa fonction classique d'exclusion immune, SlgA peut aussi adhérer aux cellules M présente au niveau des follicules associés à l'épithélium dans des structures organisées appelées plaques de Peyer (PPs) dans le système gastrointestinal. L'interaction sélective avec les SlgA amène cette dernière à être transportée à travers les cellules M Ce procès facilite l'association de l'anticorps avec les cellules dendritiques (DCs) CDllc+CDllb+, localisées dans la région sous-épithéliale des PPs. L'entrée de SlgA ou de microorganismes couverts par la SlgA via ce chemin est cruciale pour la modulation de la réponse immunitaire locale. Dans la première partie du travail, nous avons établi les conditions pour l'analyse de l'interaction entre SlgA et une lignes de DCs dérivée in vitro. Nous avons aussi montré que l'internalisation de la SlgA par les DCs est affecté après traitement avec des inhibiteurs de l'endocytose ou par l'utilisation de compétiteurs moléculaires. En utilisant le microscope confocal, on a observé qu'après internalisation la SlgA suit la voie endocytique, vers le compartiment lysozomal. Dans la deuxième partie du travail, une partie des résultats a été confirmée pour les DCs CDllc+CDllb+ des muqueuses. En outre, l'importance des sucres présents sur la SlgA a été mis en évidence par la réduction de l'interaction avec les DCs des muqueuses après déglycosylation. On a montré pour la première fois à notre connaissance que Dectin-1 et SIGNR3 sont des récepteurs potentiels pour la SlgA sur les DCs des muqueuses de la souris. De plus, les DCs de la souris prélevées des PPs, des ganglions lymphatiques mésentériques (MLNs) et de la rate ont été infectés avec Shigella flexneri (Sf) seule ou en complexe avec SlgA. Les DCs infectées ont montré une augmentation de l'expression des marqueurs co-stimulateurs, une forte production des cytokines pro¬inflammatoires et une induction de la prolifération des cellules T. Après l'association des Sf avec SlgA, les profils pro-inflammatoires des DCs ont diminués. En particulier, SlgA a un effet sur les cytokines sécrétées et sur la prolifération des cellules T. Ces données démontrent le rôle de la SlgA dans la réponse immunitaire par les DCs des muqueuses.

Varhaisperkauksen vaikutus männyn taimien elossa oloon, kasvuun ja lehtipuuston aiheuttamiin latvavaurioihin

Seloste artikkelista: Saksa, T. & Miina, J. 2007. Cleaning methods in planted Scots pine stands in southern Finland: 4-year results on survival, growth and whipping damage of pines. Silva Fennica 41 (4) : 661-670

« En fonction de la prise de Méthadone® maternelle peut-on prévoir l'outcome et l'adaptation néonatale, ainsi que la survenue d'un sevrage néonatal, sa durée et le développement à court terme de l'enfant ? »

Objectif : Abstract Le but de cette étude consiste à étudier un éventuel lien entre le dosage du traitement de substitution par la Méthadone® pendant la grossesse et les issues obstétricales (rupture prématurée des membranes, menace d'accouchement prématuré), ainsi que néonatales (telles que le retard de croissance intrautérin, l'adaptation néonatale, le sevrage néonatal aux opiacés et l'hypoglycémie néonatale). Nous évaluerons également le développement psychomoteur de l'enfant à court terme (jusqu'à 18 mois de vie) via l'échelle de Griffiths. Méthode : Il s'agit d'une étude rétrospective sur 50 femmes enceintes sous Méthadone® suivies au CHUV et ayant accouché entre les années 2000 et 2010, ainsi que sur leurs enfants suivis par l'Unité du Développement du CHUV et évalués moyennant l'échelle du développement psychomoteur appelée Griffiths (il s'agit de 26 enfants entre 6-9 mois et 20 entre 18-19 mois). Pour ce faire, nous avons parcouru les différentes archives du CHUV (informatiques et papiers) dans un premier temps. Ces données ont été ensuite saisies dans un tableau Excel avant d'être analysées via STATA. Résumé des résultats : En fonction du dosage de la Méthadone®, 27% (dose plus faible) à 47 % (dose plus élevée) des femmes de notre collectif accouchent prématurément (p = 0.139). 48 % de leurs nouveau-nés présentent un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Ce risque est d'autant plus élevé que la Méthadone est faiblement dosée (p = 0.073). Inversement au RCIU, le risque d'hypoglycémie néonatale croît avec la dose maternelle de Méthadone® (p = 0.148). La survenue du syndrome de sevrage néonatal aux opiacés ainsi que sa durée sont significativement plus importantes lorsque le dosage maternel de Méthadone est élevé (p = 0.022 ; p = 0.0118) ou lors de la prise concomitante de benzodiazépines (p = 0.004 ; p = 0.0129). La prise d'autres substances illicites a elle aussi tendance à prolonger le sevrage (p = 0.065). Entre 6-9 mois de vie, il y a plus de microcéphalie (périmètre crânien inférieur au P10) lorsque les enfants reçoivent une dose plus faible in utéro (p = 0.005). Le développement psychomoteur est quant à lui plus favorable lorsque le traitement de substitution est fortement dosé (p = 0.039) et que l'enfant vit chez sa mère biologique (p = 0.050) ou bénéficie d'un contact maternel régulier (p = 0.008). L'effet du dosage de la Méthadone® (p = 0.683) et du lieu de vie (p = 0.211) sur le développement psychomoteur ont néanmoins tendance à s'estomper entre 18-19 mois de vie. Conclusions : Bien qu'un traitement de substitution par la Méthadone hautement dosé augmente la survenue et la durée du syndrome de sevrage néonatal aux opiacés, il y a maintenant des indices pour un meilleur outcome de l'enfant lorsque la substitution est importante (moins de RCIU, de microcéphalie et un développement psychomoteur plus favorable). A propos de l'issue néonatale, tous les enfants nés de mères toxicodépendantes semblent être à risque d'hypoglycémie néonatale. Implications pratiques : Il serait désormais préférable d'augmenter les doses de substitution des futures mères toxicomanes d'autant plus lorsque celles-ci le réclament et tous leurs enfants devraient bénéficier d'une alimentation précoce et de contrôles glycémiques, même s'ils sont eutrophiques.

Netting neutrophils in skin wounds recruit and activate plasmacytoid dentritic cells

Les mécanismes qui régulent le processus de guérison de la peau lésée ne sont pas entièrement compris. Nous avons précédemment montré que les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs) sont normalement absentes de la peau saine mais infiltrent rapidement la peau humaine ainsi que celle des souris après une blessure cutanée. Après avoir infiltré la peau, ces pDCs sont capables de détecter les acides nucléiques par l'expression des récepteurs de type Toll 7 et 9 ce qui les active à produire de 1' interféron (IFN) de type I. Ce processus est primordial pour la re- épithélisation des blessures cutanées. Cependant, les mécanismes conduisant à l'infiltration et à 1'activation des pDCs restent inconnus. Dans notre projet, nous montrons que la chimiokine CxcllO est responsable de l'infiltration des pDCs. De façon importante, nous démontrons que les neutrophiles qui infiltrent également la peau lésée sont la source majeure de cette chimiokine. La déplétion des neutrophiles abolit d'ailleurs le recrutement des pDCs confirmant ainsi que CxcllO produit par les neutrophiles est responsable de l'infiltration des pDCs dans la peau endommagée. De façon intéressante, nous avons trouvé que CxcllO en plus de son activité chimiotactique, est capable de former des complexes avec l'ADN et d'activer ainsi les pDCs à produire de l'IFN de type I. De plus, nous avons observé que les neutrophiles qui infiltrent la peau forment des Neutrophil Extracellular Traps (NETs). Ces NETs sont constitués de filaments extracellulaires d'ADN recouverts par de nombreuses protéines principalement d'origine granulaire. D'une manière frappante, le blocage de la NETose ou l'utilisation de souris déficientes pour la formation de NETs altère le recrutement et l'activation des pDCs ainsi que la réponse inflammatoire qui en découle ainsi que le processus de re-epithélisation qui s'ensuit. En prenant en compte toutes ces données, nos résultats démontrent que suite à une blessure de la peau, les neutrophiles par la production de CxcllO contrôlent l'infiltration des pDCs dans la peau lésée et par la formation de NETs, promeuvent l'activation des pDCs. Notre étude fournit donc de nouvelles informations sur les mécanismes de guérison de la peau et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques quant à la réparation tissulaire de la peau soit dans le but de l'amplifier ou de l'inhiber. -- The mechanisms that regulate healing of the injured skin are not well understood. We have previously shown that plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are normally absent from the healthy skin, but rapidly infiltrate both murine and human skin upon injury. Upon skin infiltration, pDCs sense nucleic acids via TLR7/TLR9 and are activated to produce type I interferon (IFN), a process that is crucial for re-epithelialisation of skin wounds. However, the mechanisms that drive pDCs recruitment and activation in injured skin remain unclear. We show that CxcllO is responsible for pDCs infiltration. Importantly, we demonstrate that skin infiltrating neutrophils are the major source of this chemokine. Neutrophils depletion completely abrogated pDCs recruitment confirming that CxcllO- driven pDCs recruitment is controlled by neutrophils. Interestingly, CxcllO was also found to form complexes with DNA and to activate pDCs to produce Type I IFN in addition to its chemotactic activity. Moreover, we observed that infiltrating neutrophils release Neutrophils Extracellular Traps (NETs) composed of DNA filaments decorated with neutrophils-derived proteins. Strikingly, blocking NETosis or using mice deficient for NETs production impaired pDCs recruitment and activation as well as the subsequent inflammatory response and the re-epithelialisation process. Altogether, these data demonstrate that upon skin injury, neutrophils control pDCs infiltration into the injured skin by the release of CxcllO and via the production of NETs, they allow complex formation between CxcllO and NET-DNA leading to pDCs activation. Our findings provide new insights into the mechanisms of wound healing and open new avenues for potential therapeutic interventions to boost or inhibit wound repair in the skin.

Paleontological research on late Triassic radiolarians from Oman and Sicily

Les radiolaires sont des unicellulaires planctoniques qui peuplent nos océans depuis plus de 500 millions d'années. Ces microorganismes développent un squelette en silice ayant des géométries extrêmement diversifiées et sophistiqués qui varient rapidement à l'échelle géologique et permettent de construire des échelles biochronologiques basées sur les différents assemblages qui se succèdent dans le temps. On retrouve ces organismes à l'état fossile dans les roches ma¬rines siliceuse desquelles on peut les extraire avec de l'acide. Des échantillons provenant du sultanat d'Oman et de Sicile ont été étudiés afin de mieux com¬prendre les relations de parenté entre les groupes et de comparer les faunes avec celles du même âge venant de Colombie britannique, du Japon et de Turquie, qui sont représentatives de divers domaines océaniques de l'époque. Certains radiolaires possèdent un anneau autour de leur coque centrale sphérique et ont ainsi été baptisés Saturnalides. Il y a 215 millions d'années, au Norien moyen, ce groupe se diversifie soudainement et donne naissance à une multitude d'espèces qui évoluent rapidement ce qui a permis d'établir des subdivisions temporelles supplémentaires et d'affiner les zonations exis¬tantes. L'étude détaillée de formes intermédiaires entre les espèces a permis d'établir de nouveaux liens de parenté et de considérer le genre Praehexasaturnalis comme l'ancêtre probable de nom¬breuses formes dans le Norien moyen et supérieur. Grâce à l'étude comparative des espèces de Saturnalidae allant du Mésozoïque au Cénozoïque, un certain type d'asymétrie de l'anneau a pu être identifiée comme étant propre à cette famille et plus précisément liée à la disposition de la coque la plus interne (microsphère). Deux nouveaux genres, Blechschmidtia et Tjerkium, s'inscrivent dans une lignée parallèle au Saturnalidae. Cette lignée met en évidence la formation au cours du temps d'un anneau à partir de la fusion de deux épines opposées. -- Late Triassic marine deposits of the Tethyan realm have been investigated in the Sultanate of Oman and in Sicily in order to contribute to the knowledge of radiolarian taxonomy and bio- stratigraphy of this key period preceding the Triassic-Jurassic boundary. In the middle Norian, the saturnalid radiolarians display intense diversification. This blooming of fast evolving spe¬cies has been used to establish a new zonation based on evolutionary successions that refine the existing zonal schemes. One new genus and 16 new species are described. The chronologic distribution of 172 species belonging to 72 genera is established from five sections in the Umar and Al Aridh units of the Hawasina Basin. Many Late Triassic saturnalid species are interpreted to originate from the genus Praehexasaturnalis Kozur & Mostler, which shows strong morpho¬logical diversification patterns. Detailed comparative studies of different types of asymmetric ring morphologies of Mesozoic to Cainozoic saturnalid species permitted to relate the origin of the asymmetry to the disposition of the initial skeletal structure and to gain new insight on the internal and external geometrical transformations of this group trough time and how the emergence of new families is induced by environmental stress. RÉSUMÉ Les formations marines du Trias supérieur du domaine téthysien ont été étudiées dans le Sultanat d'Oman et en Sicile afin de contribuer à la connaissance et au développement de la taxonomie et de la biostratigraphie des radiolaires de cette période clé qui précède la crise de la limite Trias-Jurassique. Au Norien moyen, les radiolaires Saturnalides montrent une intense diversi¬fication. Ce véritable "bloom" d'espèces qui évoluent rapidement a été utilisé pour l'établisse¬ment d'une nouvelle zonation basée sur les successions évolutives de ce groupe qui permettent d'affiner les subdivisions biochronologiques existantes. Un nouveau genre et seize nouvelles espèces sont décrits. La distribution stratigraphique de 172 espèces appartenant à 72 genres est établie pour 5 sections dans les unités d'Umar et d'Al Aridh du bassin de Hawasina. Un essai d'établissement d'une phylogénèse des Saturnalidae du Trias supérieur mène à proposer que le genre Praehexasaturnalis Kozur & Mostler est l'ancêtre de beaucoup d'espèces de Saturnalidae du Trias supérieur. L'étude comparative détaillée des différents types d'asymétrie de l'anneau chez les Saturnali¬dae du Mésozoïque au Cénozoïque a permis de lier l'origine de ce phénomène à la disposition de la structure initiale de leur squelette et par ce fait d'avoir une meilleure compréhension des transformations géométriques internes et externes subies par ce groupe au cours du temps et de concevoir comment l'émergence de nouvelles familles est induite lors de périodes de stress environnemental.

Response of fine root respiration to variations in biotic and abiotic factors in a mixed Mediterranean forest affected by drought-induced secondary succession

Understanding the factors controlling fine root respiration (FRR) at different temporal scales will help to improve our knowledge about the spatial and temporal variability of soil respiration (SR) and to improve future predictions of CO2 effluxes to the atmosphere. Here we present a comparative study of how FRR respond to variability in soil temperature and moisture in two widely spread species, Scots pines (Pinus sylvestris L.) and Holm-oaks (HO; Quercus ilex L.). Those two species show contrasting water use strategies during the extreme summer-drought conditions that characterize the Mediterranean climate. The study was carried out on a mixed Mediterranean forest where Scots pines affected by drought induced die-back are slowly being replaced by the more drought resistant HO. FRR was measured in spring and early fall 2013 in excised roots freshly removed from the soil and collected under HO and under Scots pines at three different health stages: dead (D), defoliated (DP) and non-defoliated (NDP). Variations in soil temperature, soil water content and daily mean assimilation per tree were also recorded to evaluate FRR sensibility to abiotic and biotic environmental variations. Our results show that values of FRR were substantially lower under HO (1.26 ± 0.16 microgram CO2 /groot·min) than under living pines (1.89 ± 0.19 microgram CO2 /groot·min) which disagrees with the similar rates of soil respiration previously observed under both canopies and suggest that FRR contribution to total SR varies under different tree species. The similarity of FRR rates under HO and DP furthermore confirms other previous studies suggesting a recent Holm-oak root colonization of the gaps under dead trees. A linear mixed effect model approach indicated that seasonal variations in FRR were best explained by soil temperature (p<0.05) while soil moisture was not exerting any direct control over FRR, despite the low soil moisture values during the summer sampling. Plant assimilation rates were positively related to FRR explaining part of the observed variability (p<0.01). However the positive relations of FRR with plant assimilation occurred mainly during spring, when both soil moisture and plant assimilation rates were higher. Our results finally suggest that plants might be able to maintain relatively high rates of FRR during the sub-optimal abiotic and biotic summer conditions probably thanks to their capacity to re-mobilize carbon reserves and their capacity to passively move water from moister layers to upper layers with lower water potentials (where the FR were collected) by hydraulic lift.

Bleached kraft pulp production from Pinus tecunumanii (Eguiluz e Perry)

The use of 12-year-old Pinus tecunumanii (Eguiluz e Perry) grown in Colombia was evaluated for bleached kraft pulp production. Kraft pulps of kappa number 30 ± 1 were produced, and oxygen delignified and bleached to 90% ISO with ECF processes. The bleached pulps produced under optimum conditions were evaluated with regard to their strength properties. Pinus tecunumanii wood required low effective alkali charge to reach the desired kappa number and the unbleached pulp showed high oxygen delignification efficiency and bleachability when a OD(EO)DED sequence was used. The bleached pulps presented good physical-mechanical properties, which are comparable to those obtained with more traditional pines such as Pinus taeda and Pinus radiata. The results demonstrate that this tropical pine species is a suitable raw material for bleached kraft pulp production

RELATIONSHIP BETWEEN LIGNIN CONTENT AND QUALITY OF Pinus taeda SEEDLINGS1

ABSTRACT The essay objective was to correlate lignin content resulting from tigmomorphogenesis induced by stem swaying with survival and post-planting growth of P. taeda seedlings. Seedlings were subjected to daily frequencies (0, 5, 10, 20 and 40 movements) of stem swaying for 60 days. By the end of the treatments, we determined lignin content of below and aboveground seedling tissues. Four replicates per treatment were planted in a area cultivated with pines. Ninety days after planting, survival and increments of seedling height, stem diameter and stem volume were quantified. Application of 20 stem swayings increased lignin in both below and aboveground plant tissues. Outplanted seedling survival was reduced with 40 stem swayings while growth increments were increased with both 10 and 20 stem swayings. Lignin content from belowground plant tissues was positively correlated with outplanted seedling survival while lignin from aboveground tissues correlated with height and stem volume increments. P. taeda seedlings with higher lignin content have higher survival chances after planting.

Matériaux pour une histoire du Blésois et du Vendomois, rassemblés par « monsieur BEGON, docteur de la maison et société de Sorbonne, sous-doyen dans l'eglise de S. Sauveur de Blois ». Français 5678

Contient : Gravure du sceau des cordeliers de Blois ; Signature de « Scipion Begon » ; Signature du curé de S. Sauveur de Blois en 1680 ; Pièce imprimée contenant un arrêt du conseil d'État, daté de Paris le 5 juillet 1657, sur une requête de Philippe de France, duc d'Orléans et comte de Blois, contre Me Claude Baudouin, traitant, au bas duquel on lit, après la formule imprimée : « Collationné à l'original par moy, conseiller secretaire du roy et de ses finances », la signature manuscrite « BEGON » avec paraphe ; Lettre autographe signée : « MOREAU, presbtre, curé de S. Laurent de Montoire », et adressée le 11 fevrier 1680 à l'abbé Bégon ; Lettre autogr. signée : « AUDEBERT », concernant l'hôpital général de Blois. Postérieure au mois de mai 1659 ; Dessin à l'encre représentant un château. Ce dessin est signé : « F. Anseaume » et est daté « 1680 » ; Lettre autogr. signée : « THORIN ». Elle est adressée à l'abbé Bégon, sousdoyen de S. Sauveur de Blois, et est datée de Chartres le 28 mars 1678 ; « Arrest de la cour de parlement contre les religieuses... de Saincte Veronique de Blois. 29 mars 1649. Pièce imprimée ; Armoiries gravées ; Lettre autogr. signée : « CLAIRE TERESE DE JESUS, religieuse carmelite indigne », à M. l'abbé Bégon ; Deux sceaux, plaqués en cire rouge, du couvent des Ursulines de Blois. Ces sceaux portent au centre un lis et autour de ce lis la légende : « De saincte Ursule de Blois » ; Lettre autogr. signée du R. P. « PATRICE GASTINEAU », datée de Blois, 21 mars 1678, et adressée à l'abbé Bégon ; Armoiries dessinées à l'encre de « Thibault, comte de Blois » ; Processions de Blois ; « Liste des paroisses du bailliage de Blois » ; « Nombre des feus de l'eslection » de Blois en l' « année 1639 » ; Armoiries dessinées à l'encre. Au-dessous on lit : « Raoul » ; Liste des paroisses de l'élection de Blois ; Esquisse à l'encre des armes de « Gaston, duc d'Orléans, comte de Blois » ; Lettre autographe signée : « C. HUGUES METURAS, curé de Monteaux », à l'abbé Bégon ; Lettre autographe signée : « GIRARDEAU, presbtre, curé de Tour », à l'abbé Bégon. Tour, 27 novembre 1680 ; Paroisses qui dépendent de l'archidiaconé de Vendôme ; Gravure représentant la couronne d'épines et au milieu de cette couronne les mots : Jésus Maria. Six têtes d'anges la contemplent ; Liste des 93 paroisses de l'élection de Vendôme ; Lettre autographe signée : « MORIN, chanoine ». Vendôme, 11 décembre 1682. A l'abbé Bégon ; Archidiaconé de Vendôme. Liste des prieurés et chapelles ; Paroisses de l'élection de Vendôme ; Lettre autographe signée : « FRANÇOIS DEGYNES », à l'abbé Bégon. Vendôme, 29 août 1680 ; Lettre autographe sans signature. A l'abbé Bégon. « A Faix, ce 17 novembre 1676 » ; « Armes de Vierzon », dessinées à l'encre ; Lettre autographe signée : « Fr. Antoine d'Orléans, capucin, gardien indigne » du couvent de Vendôme. A l'abbé Bégon. Orléans, 9 mai 1618 ; « Marquisat de Vatan »

The People's Republic of China and her relations with the countries of the association of Southeast Asian nations : 1969-1975

Phe Ihesis examines the evolution of the -policies of the People fs Jtenublie of China towards J?hail°nd, PTal ysia, Singapore, Iidonesia pad the Philip-pines, organised in the Association of Southeast Asian Nations from 1969 to 1975• 2ze first central point of this study is an *ir sumption that the foreign relations of The People's Tepublic of Chi la Towards Southeast ^sia have been motivated by a dynamic interplay of t^o main factors: (1) Farxist-Leninist ideology and ICao J^e-tung Ph^ught, which dictate to China to behave as a revolutionary Dover vhich must assist the insurgent movements in the area in their strug fle to overthrow the local governments; (2) national interest, vhich demands of China to safeguard the southern flank of her territory bordering on Southerst 'sia through Friendly relations, trade and ot*»er conventional inrtniments of diplomacy. hile the tvo main motive factors are nuTually antagonistic and exclusivet the Chinere leaders are nevertheless at te mi ting to oring them iirco a coherent policy under Mao's theory of tve {hniity of op-nosites," vhich believes that it is -possible to reconcile these co-posing tendencies into a dynamic enuibrium through vhich both opnosites could be promoted at the same time although not to the same extent* la other words, the Chinese leaders conceive the dynamic equilibrium as a continuum between them in a mix in which one or the other orientation predominates in different •periods* Bins we might see China1 s conduct motivated in one period by mostly ideological considerations at the expense of the staire-to-state relations, then ve might see her policy in the middle of the continuum and suf ering from immo bill sine and just muddling through, or finally ?fe might see her emphasising friendly ties at the expense of support of revolutionary movements at the other extreme -point of the spectrum* !fhe mechanism vhich enables Peking to move from one pole to the other of the spectrum is activated by the following elementsJ (1) the result of an internal power struggle within the leadership in Peking between ideologically radical and moderate elements, which enables the victorious faction to initiate nev policies; (2) Peking's assessment of the changing intentions and capabilities of the major powers in the area; (3) internal changes within the countries of the area and the changing attitudes of their governments towards China; (4) changing fortunes of revolutionary movements operating in the area* 'Phe second major point of this study is an assertion that while China's conduct toward Southeast *lsia after her foundation in 1949 was primarily based upon ideological considerations, the beginning of the seventies saw the national interest reasserting itself as the leading motive factor* Thus China talks with her neighbours in Southeast asia in terms of relevance of fllong historical ties," casting herself into the role of a benevolent "older brother11 who is entitled to reopect and deference in exchange for patronage and protection* Hence the traditional echoes of the past are emerging ever stronger and influencing her postures towards the region, while the open support to revolutionary moevments is underplayed at the moment.

Letter to S.D. Woodruff from F. B. Day

Letter (1 ½ handwritten pages) to S.D. Woodruff from F. B. Day stating that spent 12 days inspecting berths 192 and 198. He has found 28 trees left behind. 6 of these are doubtful and 4 are Norway Pines. He states that the spirit of Mr. Woodruff’s argument has been carried out, May 14, 1878.

Étude du dysfonctionnement du compartiment des cellules B chez des patients à différents stades d’infection par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

Les anomalies phénotypiques et fonctionnelles des lymphocytes B (LB) sont typiques d'une infection au VIH et se traduisent principalement par une activation polyclonale, une perte de la mémoire immunitaire ainsi qu'une réponse humorale déficiente et des phénomènes auto-immunitaires souvent précurseurs de lymphomes B. Ces anomalies se retrouvent principalement chez les patients lors de la phase chronique de la maladie et semblent être reliées en partie au niveau de la charge virale ainsi qu'à un compartiment de lymphocytes T CD4+ altéré. Cependant, quoique controversé, des éléments d’activation polyclonale ont également été observés chez les non-progresseurs à long terme (LTNPs) qui présentent une charge virale faible et un compartiment T CD4+ semblable aux individus séronégatifs. Ainsi, les objectifs principaux de cette étude sont 1) d’établir une chronologie des anomalies du compartiment des cellules B chez des individus infectés par le VIH qui ont une progression différente de la maladie (PHI normaux, rapides, sains et LTNP). 2) corréler les niveaux sériques du stimulateur de lymphocytes B (BLyS), un facteur de croissance des cellules B, avec les phénotypes observés chez ces mêmes patients. L’hyperglobulinémie, les niveaux sériques de BLyS et d’auto-anticorps ont été mesuré longitudinalement chez une cohorte d’individus en primo-infection (PHI) avec des progressions différentes de la maladie (rapides et normaux), LTNP et sujets sains. Nos résultats démontrent que l’activation polyclonale des LB survient indépendamment de la vitesse de progression et persiste chez les LTNP ou malgré une thérapie antirétrovirale efficace chez les progresseurs rapides. Des niveaux élevés de BLyS dans le sérum des progresseurs rapides corrèlent avec des fréquences altérées de monocytes et cellules dendritiques, suggérant un rôle de celles-ci dans l’atteinte du compartiment des cellules B.

Rôle de CD47 dans l’induction de la tolérance in vivo

La tolérance orale permet la modulation de la réponse immunitaire à l’égard des antigènes exogènes présents dans la lumière intestinale. Essentiels à l’établissement d’une relation symbiotique entre le système immunitaire et la flore intestinale, l’induction et le maintien de la tolérance orale reposent sur différents mécanismes immunologiques. Parmi eux, l’induction de cellules T régulatrices par les cellules dendritiques et de mécanismes apoptotiques. Or, la glycoprotéine membranaire CD47 est impliquée, en périphérie, dans ces mécanismes. Cependant, le rôle de CD47 dans la tolérance orale n’est pas connu. À l’aide d’un modèle murin déficient en CD47, nous avons démontré principalement, que l’absence de CD47 est associée à une diminution de 50 % de la proportion de cellules dendrites myéloïdes CD11b+CD103- retrouvées dans les ganglions mésentériques. Suite au transfert adoptif de cellules T antigènes spécifiques dans nos différents modèles expérimentaux, on a, aussi, observé une diminution de 45 % de leur niveau d’activation dans les ganglions mésentériques. Malgré les effets observés, le CD47 n’est pas impliqué dans l’induction d’une réaction de tolérance orale secondaire à l’administration intragastrique de fortes doses d’ovalbumine. Cependant, nous avons démontré que CD47 est impliquée au niveau de la migration des cellules dendritiques de la peau et de certaines sous-populations retrouvées dans les ganglions mésentériques.

Étude de l’implication de la force du signal transmis par le récepteur des cellules T dans le développement et la survie des lymphocytes T mémoires

Suite à la rencontre d’un antigène (Ag) présenté à la surface des cellules présentatrice de l’Ag (CPA), les lymphocytes T naïfs, ayant un récepteur des cellules T (RCT) spécifique de l’Ag, vont proliférer et se différencier en LT effecteurs (1). Suite à l’élimination de l’Ag la majorité des LTe vont mourir par apoptose alors que les restants vont se différencier en LT mémoire (LTm) protégeant l’organisme à long terme. Les mécanismes qui permettent la différenciation des LTe en LTm sont encore inconnus. Pour comprendre comment les LTm CD8+ sont générés à partir des LTe, nous avons émis l’hypothèse que la densité de l’Ag présenté par les CPA peut avoir un impact sur la sélection des LT CD8+ répondant l’Ag à se différencier en LTm. De manière intéressante, nos résultats montrent qu’une immunisation avec des cellules dendritiques (DCs) exprimant un haut niveau de complexe CMH/peptide à sa surface permet le développement de LTm. À l’inverse, le développement des LTm est fortement réduit (10-20X) lorsque les souris sont immunisées avec des DCs exprimant un niveau faible de complexes CMH/peptide à leur surface. De plus, la quantité d’Ag n’a aucune influence ni sur l’expansion des LT CD8+ ni sur l’acquisition de leurs fonctions effectrices, mais affecte de manière critique la génération des LTm. Nos résultats suggèrent que le nombre de RCT engagé lors de la reconnaissance de l’Ag est important pour la formation des LTm. Pour cela nous avons observé par vidéo-microscopie le temps d’interaction entre des LTn et des DCs. Nos résultats montrent que le temps et la qualité de l’interaction sont dépendants de la densité d’Ag présenté par les DCs. Effectivement, nous observons une diminution dans le pourcentage de LT faisant une interaction prolongée avec les DCs quand le niveau d’Ag est faible. De plus, nous observons des variations de l’expression des facteurs de transcription clefs impliqués dans la différenciation des LTm tels qu’Eomes, Bcl-6 et Blimp-1. Par ailleurs, la densité d’Ag fait varier l’expression du Neuron-derived orphan nuclear receptor 1 (Nor-1). Nor-1 est impliqué dans la conversion de Bcl-2 en molécule pro-apoptotique et contribue à la mort par apoptose des LTe pendant la phase de contraction. Notre modèle propose que la densité de l’épitope contrôle la génération des CD8+ LTm. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la génération des LTm permettra le développement de meilleures stratégies pour la génération de vaccin. Dans un second temps, nous avons évalué le rôle du signal RCT dans l’homéostasie des LTm. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de souris transgénique pour le RCT dont son expression peut être modulée par un traitement à la tétracycline. Ce système nous a permis d’abolir l’expression du RCT à la surface des LTm. De manière intéressante, en absence de RCT exprimé, les LTm CD8+ peuvent survivre à long terme dans l’organisme et rester fonctionnels. De plus, une sous population des LTm CD4+ a la capacité de survivre sans RCT exprimé dans un hôte lymphopénique alors que l’autre sous population nécessite l’expression du RCT.

Rôle de la molécule CD47 dans l’homéostasie du système immunitaire

Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle du CD47 dans la fonction des cellules dendritiques ainsi que dans l’induction des lymphocytes T régulateurs (Tregs) chez l’humain in vitro. Notre premier objectif était de déterminer le rôle de CD47 sur la fonction des DCs in vivo. Nos travaux démontrent que le CD47 contrôle sélectivement la migration des DCs au travers des vaisseaux lymphatiques et des barrières cellulaires endothéliales in vivo sans interférer avec celle des lymphocytes T et B. Des expériences de migration compétitive et d’ immunisation active avec des DCs myéloïdes démontrent que la migration des DCs est dépendante de l’expression du CD47 sur les DCs et non sur les cellules endothéliales. Ce défaut de migration est corrélé avec l’absence de DCs spléniques dans la zone marginale chez nos souris CD47-/-. Notre second objectif était de déterminer le rôle de CD47 dans l’homéostasie et la fonction des Tregs. Nous démontrons que l’expression du CD47 contrôle sélectivement l’homéostasie d’une sous-population de Tregs CD103+ à l’état de base. La proportion de cellules activées/mémoires (CD44hi CD62Llo ) Foxp3+ CD103+ augmente rapidement au cours du vieillissement chez nos souris CD47-/- comparée aux souris CD47+/+ du même âge, tandis que le pourcentage de cellules (CD44loCD62Lhi) Foxp3+ CD103- reste comparable entre les deux souches de souris. En conclusion, le CD47 inhibe la prolifération excessive des Tregs CD103+ empêchant ainsi l’accumulation de ces cellules en absence d’inflammation. Les DCs et les Tregs sont étroitement régulées de manière reciproque. Cette régulation croisée contribue au maintien d’un équilibre entre l’immunité protectrice et la tolérance. La perspective de nos travaux est d’approfondir nos connaissances sur le rôle du CD47 et de ses ligands dans la régulation des DCs par les Tregs et vice et versa. Les DCs et les Tregs étant impliqués dans la pathogenèse de multiples maladies telles que le cancer, les maladies infectieuses et les maladies auto-immunes. Par conséquent, nos études pourraient ouvrir des portes à de nouvelles stratégies thérapeutiques.