981 resultados para Évolution moléculaire


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Dans le domaine des évaluations des performances des élèves en fin de scolarité obligatoire, et à côté des traditionnelles évaluations scolaires, s’est développé le Programme International pour le Suivi des Acquis (PISA), harmonisé par l’Organisation de Coopération et de Développements Économiques (l’OCDE). Ce programme a atteint une grande notoriété internationale et tente de s’imposer comme programme qui évalue les compétences des élèves. Ce mémoire explore dans quelle mesure les évaluations PISA permettent de prédire les performances scolaires des élèves lors de la transition de la fin des études secondaires vers les études collégiales au Québec. Nous avons construit une variable mesurant l’évolution des performances scolaires entre le secondaire et le Cégep. Nos résultats tendent à confirmer que les évaluations PISA sont en mesure de prédire en partie la continuité des bonnes performances scolaires après contrôle des variables contextuelles des parcours de vie. Cependant, les évaluations scolaires antérieures expliquent mieux cette continuité des bonnes performances scolaires réalisées en première année de postsecondaire que les évaluations PISA. Néanmoins, toujours après contrôle des variables contextuelles, les évaluations scolaires antérieures ne sont pas capables de prédire la différence entre des performances scolaires faibles et fortes lors de la transition secondaire-collégial. Seules les évaluations PISA conservent une faible part pour expliquer ces différences.

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La voie de la polarité planaire cellulaire (PCP), aussi connue sous le nom de la voie non-canonique du Frizzled/Dishevelled, contrôle le processus morphogénétique de l'extension convergente (CE) qui est essentiel pour la gastrulation et la formation du tube neural pendant l'embryogenèse. La signalisation du PCP a été récemment associée avec des anomalies du tube neural (ATN) dans des modèles animaux et chez l'humain. Prickle1 est une protéine centrale de la voie PCP, exprimée dans la ligne primitive et le mésoderme pendant l'embryogenèse de la souris. La perte ou le gain de fonction de Prickle1 mène à des mouvements de CE fautifs chez le poisson zèbre et la grenouille. PRICKLE1 interagit directement avec deux autres membres de la voie PCP, Dishevelled et Strabismus/Vang. Dans notre étude, nous avons investigué le rôle de PRICKLE1 dans l'étiologie des ATN dans une cohorte de 810 patients par le re-séquençage de son cadre de lecture et des jonctions exon-intron. Le potentiel pathogénique des mutations ainsi identifiées a été évalué par des méthodes bioinformatiques, suivi par une validation fonctionnelle in vivo dans un système poisson zèbre. Nous avons identifié dans notre cohorte un total de 9 nouvelles mutations dont sept: p.Ile69Thr, p.Asn81His, p.Thr275Met, p.Arg682Cys et p.Ser739Phe, p.Val550Met et p.Asp771Asn qui affectent des acides aminés conservés. Ces mutations ont été prédites in silico d’affecter la fonction de la protéine et sont absentes dans une large cohorte de contrôles de même origine ethnique. La co-injection de ces variantes avec le gène prickle1a de type sauvage chez l’embryon de poisson zèbre a démontré qu’une mutation, p.Arg682Cys, modifie dans un sens négatif le phénotype du défaut de la CE produit par pk1 de type sauvage. Notre étude démontre que PK1 peut agir comme facteur prédisposant pour les ATN chez l’humain et élargit encore plus nos connaissances sur le rôle des gènes de la PCP dans la pathogenèse de ces malformations.

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L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) permet de maintenir l'homéostasie de l'organisme face à divers stress. Qu'ils soient de nature psychologique, physique ou inflammatoire/infectieux, les stress provoquent la synthèse et la libération de CRH par l'hypothalamus. Les cellules corticotropes hypophysaires perçoivent ce signal et en réaction, produisent et sécrètent l'ACTH. Ceci induit la synthèse des glucocorticoïdes (Gc) par le cortex surrénalien; ces stéroïdes mettent le système métabolique en état d’alerte pour la réponse au stress et à l’agression. Les Gc ont le rôle essentiel de contrôler les défenses de l'organisme, en plus d'exercer une rétro-inhibition sur l'axe HPA. L'ACTH est une petite hormone peptidique produite par le clivage d'un précurseur: la pro-opiomélanocortine (POMC). À cause de sa position critique dans la normalisation de l'homéostasie, le contrôle transcriptionnel du gène Pomc a fait l'objet d'études approfondies au cours des dernières décennies. Nous savons maintenant que la région promotrice du gène Pomc permet une expression ciblée dans les cellules POMC hypophysaires. L'étude du locus Pomc par des technologies génomiques m'a permis de découvrir un nouvel élément de régulation qui est conservé à travers l'évolution des mammifères. La caractérisation de cet enhancer a démontré qu'il dirige une expression restreinte à l'hypophyse, et plus particulièrement dans les cellules corticotropes. De façon intéressante, l'activité de cet élément dépend d'un nouveau site de liaison recrutant un homodimère du facteur de transcription Tpit, dont l'expression est également limitée aux cellules POMC de l'hypophyse. La découverte de cet enhancer ajoute une toute nouvelle dimension à la régulation de l'expression de POMC. Les cytokines pro-inflammatoires IL6/LIF et les Gc sont connus pour leur antagonisme sur la réaction inflammatoire et sur le promoteur Pomc via l'action des facteurs de transcription Stat3 et GR respectivement. L'analyse génomique des sites liés ii par ces deux facteurs nous a révélé une interrelation complexe et a permis de définir un code transcriptionnel entre ces voies de signalisation. En plus de leur action par interaction directe avec l’ADN au niveau des séquences régulatrices, ces facteurs interagissent directement entre eux avec des résultats transcriptionnels différents. Ainsi, le recrutement de GR par contact protéine:protéine (tethering) sur Stat3 étant lié à l'ADN provoque un antagonisme transcriptionnel. Inversement, le tethering de Stat3 sur GR supporte une action synergique, tout comme leur co-recrutement à l'ADN sur des sites contigus ou composites. Lors d'une activation soutenue, ce synergisme entre les voies IL6/LIF et Gc induit une réponse innée de défense cellulaire. Ainsi lors d'un stress majeur, ce mécanisme de défense est mis en branle dans toutes les cellules et tissus. En somme, les travaux présentés dans cette thèse définissent les mécanismes transcriptionnels engagés dans le combat de l'organisme contre les stress. Plus particulièrement, ces mécanismes ont été décrits au niveau de la réponse globale des corticotropes et du gène Pomc. Il est essentiel pour l'organisme d'induire adéquatement ces mécanismes afin de faire face aux stress et d'éviter des dérèglements comme les maladies inflammatoires et métaboliques.

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Aux lendemains de la Guerre de Sécession, le petit centre manufacturier de Warren, dans l’État du Rhode Island, attira plusieurs immigrants canadiens-français en quête de travail. Ces derniers s’organiseront rapidement en établissant un réseau paroissial, en fondant plusieurs sociétés mutuelles et en multipliant les commerces prêts à desservir une clientèle francophone de plus en plus nombreuse. Les premiers stades de développement de la communauté (1888-1895) avaient déjà été observés par Jean Lamarre dans le cadre de son mémoire de maîtrise (1985). D’une part, le chercheur avait remarqué un phénomène graduel d’enracinement des paroissiens et, d’autre part, l’analyse de leur profil socio-économique indiquait qu’ils travaillaient majoritairement à la filature. Par cette étude, nous avons voulu revisiter cette communauté au moment où sa présence dans le paysage industriel et urbain de Warren apparaît consolidée. Grâce aux listes nominatives du recensement fédéral de 1910 et aux publications gouvernementales parues à la même époque, nous évaluons l’ampleur des changements socio-économiques transformant la communauté en l’espace d’une quinzaine d’années. L’observation du processus d’intégration des Canadiens français à l’environnement industriel est complétée par une analyse de l’apport des femmes et des enfants au ménage ouvrier. Les conclusions principales de cette étude démontrent que malgré l’attrait indéniable que représente encore et toujours le secteur manufacturier auprès de nombreux travailleurs, les Canadiens français jouissent en 1910 d’une qualité de vie généralement supérieure à celle qui caractérisait leurs débuts au sein de la localité. Leur situation socio-économique s’apparentera d’ailleurs davantage à celle des anglophones de Warren, Yankees et Irlandais, que de celle des représentants de la « nouvelle vague d’immigration » (Polonais, Italiens et Portugais).

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Les gènes sont les parties du génome qui codent pour les protéines. Les gènes d’une ou plusieurs espèces peuvent être regroupés en "familles", en fonction de leur similarité de séquence. Cependant, pour connaître les relations fonctionnelles entre ces copies de gènes, la similarité de séquence ne suffit pas. Pour cela, il est important d’étudier l’évolution d’une famille par duplications et pertes afin de pouvoir distinguer entre gènes orthologues, des copies ayant évolué par spéciation et susceptibles d’avoir conservé une fonction commune, et gènes paralogues, des copies ayant évolué par duplication qui ont probablement développé des nouvelles fonctions. Étant donnée une famille de gènes présents dans n espèces différentes, un arbre de gènes (obtenu par une méthode phylogénétique classique), et un arbre phylogénétique pour les n espèces, la "réconciliation" est l’approche la plus courante permettant d’inférer une histoire d’évolution de cette famille par duplications, spéciations et pertes. Le degré de confiance accordé à l’histoire inférée est directement relié au degré de confiance accordé à l’arbre de gènes lui-même. Il est donc important de disposer d’une méthode préliminaire de correction d’arbres de gènes. Ce travail introduit une méthodologie permettant de "corriger" un arbre de gènes : supprimer le minimum de feuilles "mal placées" afin d’obtenir un arbre dont les sommets de duplications (inférés par la réconciliation) sont tous des sommets de "duplications apparentes" et obtenir ainsi un arbre de gènes en "accord" avec la phylogénie des espèces. J’introduis un algorithme exact pour des arbres d’une certaine classe, et une heuristique pour le cas général.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Cette étude traite des difficultés que rencontrent les travailleurs agricoles salariés dans l’exercice de leur droit à la liberté d’association et à la négociation collective. Ils sont souvent exclus des régimes législatifs nationaux de protection des droits syndicaux ou restreints dans leur capacité de les exercer en dépit du fait qu’ils sont parmi les plus pauvres et mal nourris de la planète et donc requerraient une protection accrue. Quelles sont les causes historiques de ce traitement discriminatoire (première partie) ? Comment le droit international du travail contribue-t-il à remédier à cette situation (deuxième partie) ? En quoi est-ce que le droit international du travail a-t-il influencé le droit interne canadien pour la protection des travailleurs agricoles salariés (troisième partie) ? Les causes du traitement singulier accordé à ces travailleurs remontent aux origines mêmes de l’agriculture. Consciente des caractéristiques particulières de cette activité, l’Organisation internationale du travail affirmera dès le début du 20e siècle qu’il est injustifié d’empêcher les travailleurs agricoles salariés de se syndiquer. Elle insiste sur la valeur fondamentale des droits syndicaux devant différents forums onusiens et favorise leur promotion à travers l’élaboration de normes du travail mais également d’instruments de soft law, considérés mieux adaptés dans un contexte contemporain de mondialisation. Ce droit international du travail influencera ensuite l’interprétation de la Charte canadienne des droits et libertés par les tribunaux canadiens dans leur analyse de la constitutionnalité de l’exclusion totale ou partielle des travailleurs agricoles salariés des régimes législatifs de protection des droits syndicaux.

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La leucémie aiguë myéloïde est une hémopathie maligne génétiquement hétérogène caractérisée par de fréquents réarrangements impliquant la bande chromosomique 21q22 et le gène RUNX1. Dans ce groupe d’anomalies, les translocations t(8;21)(q22;q22) et t(3;21)(q26;q22), associées respectivement à un pronostic favorable et défavorable, sont les mieux étudiées. Or, plus de la moitié des réarrangements ciblant RUNX1 ne sont toujours pas caractérisés au niveau clinique et moléculaire. Les principaux objectifs de cette thèse sont de caractériser quatre nouvelles translocations ciblant RUNX1 et d’étudier la dérégulation transcriptionnelle associée à ces anomalies au niveau de cibles plus spécifiques ayant un rôle dans l’auto-renouvellement ou dans la différenciation hématopoïétique. À l’aide des techniques de cytogénétique et de biologie moléculaire, deux nouveaux partenaires de RUNX1, soit CLCA2 et SV2B, ont été identifiés au sein des t(1;21)(p22.3;q22) et t(15;21)(q26.1;q22) et la récurrence des partenaires USP42 et TRPS1 a été démontrée suite à l’étude des t(7;21)(p22.1;q22) et t(8;21)(q23.3;q22). Ce travail a permis de confirmer l’existence de divers modes de dérégulation de RUNX1 dans les leucémies aiguës. L’expression présumée de protéines chimériques et/ou d’isoformes tronquées de RUNX1, un dosage aberrant des transcrits de RUNX1 et la surexpression des gènes partenaires sont des conséquences révélées par l’étude de ces fusions. Le séquençage et l’analyse des jonctions génomiques des fusions récurrentes RUNX1-USP42/USP42-RUNX1 et RUNX1-TRPS1/TRPS1-RUNX1 ont démontré la présence de signatures moléculaires caractéristiques du mode de recombinaison non-homologue de type NHEJ. En raison de la structure et de la composition différente des jonctions, l’implication de composantes distinctes du mécanisme NHEJ a été proposée. Enfin, des analyses par PCR quantitative en temps réel nous ont permis de démontrer l’existence de cibles de dérégulation partagées par les fusions récurrentes et plus rares de RUNX1. Nous avons démontré que CEBPA est moins exprimé dans la majorité des spécimens étudiés présentant une fusion de RUNX1 par rapport aux spécimens avec un caryotype normal alors que JUP, une composante effectrice de la voie Wnt, est plutôt surexprimé. Malgré l’activation transcriptionnelle de JUP dans l’ensemble de ces spécimens, certaines cibles de la voie Wnt telles que CCND1 et MYC sont différemment exprimées dans ces cellules, appuyant l’hétérogénéité décrite dans ce groupe de leucémies. Malgré l’implication de partenaires variés, nos données d’expression démontrent que les chimères et les protéines tronquées de RUNX1 partagent des cibles communes d’activation et de répression transcriptionnelle et établissent, pour la première fois, des évidences moléculaires suggérant l’existence de similitudes entre la fusion récurrente RUNX1-RUNX1T1 et quatre fusions plus rares de RUNX1. Puisque des rechutes surviennent fréquemment dans ce groupe génétique, l’inhibition de JUP pourrait être une option thérapeutique intéressante et ceci est appuyé par les bénéfices observés lors de l’inhibition de la voie Wnt dans d’autres groupes génétiques de leucémies aiguës.

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Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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