Ustekinumab for the treatment of moderate to severe psoriasis

This paper presents a summary of the evidence review group (ERG) report into the clinical effectiveness and cost-effectiveness of ustekinumab for the treatment of moderate to severe psoriasis based upon a review of the manufacturer's submission to the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) as part of the single technology appraisal (STA) process. The submission's main evidence came from three randomised controlled trials (RCTs), of reasonable methodological quality and measuring a range of clinically relevant outcomes. Higher proportions of participants treated with ustekinumab (45 mg and 90 mg) than with placebo or etanercept achieved an improvement on the Psoriasis Area and Severity Index (PASI) of at least 75% (PASI 75) after 12 weeks. There were also statistically significant differences in favour of ustekinumab over placebo for PASI 50 and PASI 90 results, and for ustekinumab over etanercept for PASI 90 results. A weight-based subgroup dosing analysis for each trial was presented, but the methodology was poorly described and no statistical analysis to support the chosen weight threshold was presented. The manufacturer carried out a mixed treatment comparison (MTC); however, the appropriateness of some of the methodological aspects of the MTC is uncertain. The incidence of adverse events was similar between groups at 12 weeks and withdrawals due to adverse events were low and less frequent in the ustekinumab than in the placebo or etanercept groups; however, statistical comparisons were not reported. The manufacturer's economic model of treatments for psoriasis compared ustekinumab with other biological therapies. The model used a reasonable approach; however, it is not clear whether the clinical effectiveness estimates from the subgroup analysis, used in the base-case analysis, were methodologically appropriate. The base-case incremental cost-effectiveness ratio for ustekinumab versus supportive care was 29,587 pounds per quality-adjusted life-year (QALY). In one-way sensitivity analysis the model was most sensitive to the number of hospital days associated with supportive care, the cost estimate for intermittent etanercept 25 mg and the utility scores used. In the ERG's scenario analysis the model was most sensitive to the price of ustekinumab 90 mg, the proportion of patients with baseline weight > 100 kg and the relative risk of intermittent versus continuous etanercept 25 mg. In the ERG's probabilistic sensitivity analysis ustekinumab had the highest probability of being cost-effective at conventional NICE thresholds, assuming the same price for the 45-mg and 90-mg doses; however, doubling the price of ustekinumab 90 mg resulted in ustekinumab no longer dominating the comparators. In conclusion, the clinical effectiveness and cost-effectiveness of ustekinumab in relation to other drugs in this class is uncertain. Provisional NICE guidance issued as a result of the STA states that ustekinumab is recommended as a treatment option for adults with plaque psoriasis when a number of criteria are met. Final guidance is anticipated in September 2009.

Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B infection

This paper presents a summary of the evidence review group (ERG) report into the clinical and cost-effectiveness of entecavir for the treatment of chronic hepatitis B (CHB) in adults based upon a review of the manufacturer's submission to the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) as part of the single technology appraisal (STA) process. The submission's evidence came from five randomised controlled trials (RCTs), of good methodological quality and measuring a range of clinically relevant outcomes, comparing entecavir with lamivudine. After 1 year of treatment entecavir was statistically superior to lamivudine in terms of the proportion of patients achieving hepatitis B virus (HBV) DNA suppression, alanine aminotransferase (ALT) normalisation and histological improvement, but not in terms of the proportion of patients achieving hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion. The incidence of adverse or serious adverse events was similar for both treatments. The results of the manufacturer's mixed treatment comparison (MTC) model to compare entecavir with the comparator drugs in nucleoside-naive patients were considered to be uncertain because of concerns over its conduct and reporting. For the economic evaluation the manufacturer constructed two Markov state transition models, one in HBeAg-positive and one in HBeAg-negative patients. The modelling approach was considered reasonable subject to some uncertainties and concerns over some of the structural assumptions. In HBeAg-positive patients the base-case incremental cost-effectiveness ratios (ICER) for entecavir compared with lamivudine and pegylated interferon alpha-2a were 14,329 pounds and 8403 pounds per quality-adjusted life-year (QALY) respectively. Entecavir was dominated by telbivudine. In HBeAg-negative patients the base-case ICERs for entecavir compared with lamivudine, pegylated interferon alpha-2a and telbivudine were 13,208 pounds, 7511 pounds and 6907 pounds per QALY respectively. In HBeAg-positive lamivudine-refractory patients entecavir dominated adefovir added to lamivudine. In one-way deterministic sensitivity analysis on all key input parameters for entecavir compared with lamivudine in nucleoside-naive patients, ICERs generally remained under 30,000 pounds per QALY. In probabilistic sensitivity analysis in nucleoside-naive HBeAg-positive patients the probability of the ICER for entecavir being below 20,000 pounds per QALY was 57%, 82% and 45% compared with lamivudine, pegylated interferon alpha-2a and telbivudine respectively. In nucleoside-naive HBeAg-negative patients the probabilities were 90%, 100% and 96% respectively. The manufacturer's lifetime treatment scenario for HBeAg-negative patients and the ERG's 20-year treatment scenario for HBeAg-positive patients increased the ICERs, particularly in the latter case. Amending the HBeAg-negative model so that patients with compensated cirrhosis would also receive lifetime treatment gave probabilities of entecavir being cost-effective at a willingness to pay of 20,000 pounds and 30,000 pounds of 4% and 40% respectively. The NICE guidance issued in August 2008 as a result of the STA states that entecavir is recommended as an option for the treatment of people with chronic HBeAg-positive or HBeAg-negative hepatitis B in whom antiviral treatment is indicated.

Chronic intraocular pressure elevation impairs autoregulatory capacity in streptozotocin-induced diabetic rat retina

Purpose: To assess ocular blood flow responses to acute IOP stress following 4 weeks of chronic IOP elevation in streptozotocin (STZ)-induced diabetic and control rats. We hypothesise that chronic IOP elevation for 4 weeks will further impair blood flow regulation in STZ-induced diabetic rats eyes. Methods: Two weeks following citrate buffer or STZ-injections chronic IOP elevation was induced in Long Evans rats via fortnightly intracameral injections of microspheres (15 μm) suspended in 5% polyethylene glycol. IOP was monitored daily. Electroretinography (ERG, -6.79-2.07 log cd s m-2) was undertaken at Week 4 to compare photoreceptor (RmPIII), ON-bipolar cell (Vmax) and ganglion cell dominant ERG [scotopic threshold response (STR)] components. 4 weeks post-chronic IOP induction, ocular blood flow (laser Doppler flowmetry) was measured in response to acute IOP challenge (10-100 mmHg, in 5 mmHg steps, each 3 min). Results: Four weeks of chronic IOP (mean ± S.E.M., citrate: 24.0 ± 0.3 to 30.7 ± 1.3 and STZ-diabetes: 24.2 ± 0.2 to 31.1 ± 1.2 mmHg) was associated with reduced photoreceptor amplitude in both groups (-25.3 ± 2.2% and -17.2 ± 3.0%, respectively). STZ-diabetic eyes showed reduced photoreceptor sensitivity (citrate: 0.5 ± 1.8%, STZ-diabetic: -8.1 ± 2.4%). Paradoxically ON-bipolar cell sensitivity was increased, particularly in citrate control eyes (citrate: 166.8 ± 25.9%, STZ-diabetic: 64.8 ± 18.7%). The ganglion cell dominant STR was not significantly reduced in STZ-diabetic rats. Using acute IOP elevation to probe autoregulation, we show that STZ-diabetes impaired autoregulation compared with citrate control animals. The combination of STZ-diabetes and chronic IOP elevation further impaired autoregulation. Conclusions: STZ-diabetes and chronic IOP elevation appear to be additive risk factors for impairment of ocular blood flow autoregulation.

Como gerenciar a motivação e a liderança nas organizações militares da Marinha do Brasil para alavancar a eficácia do Programa Netuno

Este estudo busca identificar os fatores que contribuem para a motivação dos indivíduos nas organizações da Marinha do Brasil e quais fatores gerenciais podem contribuir para os métodos utilizados pelo Programa Netuno nas Organizações Militares da Marinha do Brasil. A pesquisa bibliográfica foi realizada com base na literatura existente sobre o assunto e seguiu, primeiramente, uma linha histórica da procura por um Estado mais eficiente até o momento da criação dos Programas GesPública do Governo Federal e Programa Netuno da Marinha do Brasil. Foi estudado como a Motivação e a Liderança são tratadas dentro destes programas de gestão, seguindo-se uma análise de algumas das principais teorias motivacionais de processo e conteúdo: Teoria Motivacional de Abraham H. Maslow; Teoria X e Y de Douglas McGregor; Teoria de Herzberg de Dois Fatores; Teoria das Necessidades Adquiridas de McClelland; Teoria ERG de Alderfer; Teoria da Equidade de Stacy Adams; Teoria da Modificação do Comportamento Organizacional (ModCO) de Luthans e Kreitner; e Teoria da Expectância de Vroom. Além destas, foram analisadas teorias da motivação no setor público, em especial a de James Perry. Também são descritos aspectos que contextualizam as Forças Armadas no cenário mundial e o seu desdobramento na motivação do pessoal, a fim de analisar os diversos fatores que influenciam a motivação no pessoal da Marinha do Brasil, desenvolvendo-se um quadro de correlação destes fatores com os reflexos do desempenho.

Considerations about electroretinography in dogs

A Eletroretinografia é técnica que acessa objetivamente a função da retina, sendo útil como meio diagnóstico auxiliar para várias oftalmopatias. Este artigo traz informações referentes às indicações, aos componentes e medidas do eletroretinograma (ERG) e à técnica do ERG flash ilustrada pelo protocolo Clássico/Standard, utilizada na Unidade de Oftalmologia do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV) - Universidade Estadual Paulista (UNESP) - Campus de Jaboticabal.

Avaliação eletrorretinográfica de ratos wistar jovens submetidos à tireoidectomia bilateral

A tireoide sintetiza a tiroxina (T4) e a 3,5,3’-triiodotironina (T3), ambos hormônios apresentam uma função crucial no desenvolvimento do sistema nervoso central, incluindo o sistema visual e a retina. A diminuição dos níveis sanguíneos do T3 e T4 ocasionam uma síndrome denominada de hipotireoidismo, o que pode levar à prejuízos visuais. Os déficits visuais gerados pelo hipotireoidismo estão diretamente relacionados ao período de desenvolvimento do indivíduo. Foi demonstrado em modelos murinos que o hipotireoidismo congênito diminui a espessura da retina, o número de células, e interfere na diferenciação da subpopulação de cones M. Desta forma buscaremos investigar possíveis alterações funcionais na retina de ratos wistar jovens após a tireoidectomia bilateral, utilizando respostas eletrofisiológicas não invasivas. Para tanto, dividimos os ratos em três grupos (controle, sham e tireoidectomizado) cada um contendo ≥ 8 animais. As cirurgias foram realizadas 30 dias pós-natal. Os eletrorretinogramas de campo total foram realizados 10, 15, 20, 25 e 30 dias após a cirurgia, utilizando protocolos para avaliar a resposta escotópica máxima, resposta fotópica (com e sem o uso de filtros de luz) e a resposta ao flicker (12, 15, 18 e 30 Hz). Os parâmetros analisados foram o tempo implícito e a amplitude das ondas a e b. Além disso, realizamos o monitoramento dos parâmetros clínicos dos animais, visando identificar características que indiquem um quadro de hipotireoidismo, bem como a dosagem dos hormônios tireoidianos. Os resultados obtidos demonstraram que em todos dos protocolos de estimulação utilizados no ERG houve diminuição nas amplitudes das ondas a e b nos animais tireoidectomizados em todos os dias avaliados após a cirurgia, quando comparados com animais do grupo controle e sham. Os resultados da avaliação do tempo implícito para ambas as ondas não demonstraram diferença estatística quando comparamos os diversos grupos ao controle. Também podemos constatar uma redução do ganho de peso e tamanho nos animais que sofreram tireoidectomia, associados à redução dos níveis de hormônio tireoidiano (T3). Concluímos dessa forma que os hormônios tireoidianos estão diretamente ligados a alterações funcionais na retina dos animais que sofreram tireoidectomia, bem com, na redução da aquisição de peso e aumento de tamanho.

Eletrofisiologia da visão em modelo experimental de ratos com diabetes e hipotireoidismo

O diabetes mellitus constitui um problema de saúde pública mundial devido ao seu potencial de morbidade e mortalidade. Esta patologia é caracterizada como uma desordem metabólica com hiperglicemia crônica, resultado de uma deficiência absoluta ou relativa na secreção e/ou ação da insulina. Associado a esse quadro, problemas com a tireoide são frequentemente encontrados em pacientes acometidos por diabetes, principalmente com o avançar da idade. Além disso, há um corpo de conhecimento que descreve que tanto o diabetes quanto o hipotiroidismo provocam isoladamente perdas visuais, no entanto, não há muitas publicações acerca da fisiologia envolvendo em conjunto ambas patologias com as complicações visuais. O presente trabalho objetivou investigar questões relevantes para uma compreensão mais detalhada do quadro de evolução do comprometimento retiniano em modelos animais acometidos concomitantemente por duas doenças: diabetes e hipotireoidismo. Para isso, foram utilizados 50 ratos Wistar machos (Rattus norvegicus), com dois meses de idade, pesando entre 80 a 120 gramas, divididos em quatro grupos: um grupo controle sem procedimentos; um grupo com hipotireoidismo optando por um modelo experimental de tireoidectomia bilateral; um grupo com diabetes, com aplicação de 200 mg/Kg a 2% de Aloxana; e dois grupos com as duas patologias, adotando ambos os procedimentos experimentais, alterando a sequência das patologias em questão. Nos grupos estudados foi utilizado para avaliar as alterações visuais, um método não invasivo amplamente utilizado no meio acadêmico que é o eletrorretinograma (ERG) em diferentes períodos de 30, 45 e 60 dias. Assim, encontramos uma diminuição da amplitude média da onda-a dos animais nos grupos com diabetes e com as duas patologias em todos os registros realizados, os que apresentaram maiores diferenças estatísticas foram em relação ao registro de estocópica máxima, como também diferença no potencial oscilatório de ambos os grupos com as duas patologias. Os resultados obtidos dão suporte à hipótese que as duas patologias concomitantes (diabetes e hipotireoidismo) diminuem significativamente as respostas do ERG.

A zona de contato entre as formações Motuca e Sambaíba, Permo-Triássico da bacia do Parnaíba, regiões de Filadélfia (TO), Riachão (MA) e Loreto (MA)

O intervalo que compreende o final do Paleozóico e início do Mesozóico foi marcado por mudanças globais paleogeográficas e paleoclimáticas, em parte atribuídas a eventos catastróficos. A intensa continentalização do supercontinente Pangéia, com a implantação de extensos desertos, sucedeu os ambientes costeiros-plataformais do início do Permiano. Os registros desses eventos no norte do Brasil são encontrados nas bacias intracratônicas, particularmente na Bacia do Parnaíba, representados pela zona de contato entre as formações Motuca e Sambaíba. A Formação Motuca é constituída predominantemente por pelitos vermelhos laminados com lentes de gipsita, calcita e marga. Na porção leste da Bacia do Parnaíba, as fácies da Formação Motuca tornam-se mais arenosas com a ocorrência expressiva de arenitos com estratificação cruzada sigmoidal. A Formação Sambaíba consiste em arenitos de coloração creme alaranjada com estratificação plano-paralela e estratificação cruzada de médio a grande porte. Em geral, o contato entre as unidades é brusco, representado pela passagem de arenitos finos com laminação cruzada cavalgante e acamamento flaser/wavy da Formação Motuca para arenitos médios com falhas/microfalhas sinsedimentares e laminações convolutas da Formação Sambaíba. Foram individualizadas 14 fácies sedimentares, agrupadas em quatro associações: AF1 – Lacustre raso / Planície de lama (mudflat), AF2 – “Panela” salina (saline pan), AF3 – Lençol de areia e AF4 – Campo de dunas. A AF1 foi depositada dominantemente por processos de decantação em um extenso ambiente lacustre raso de baixa energia, influenciado por influxos esporádicos de areias oriundos de rios efêmeros. Este sistema lacustre foi, provavelmente, influenciado por períodos de contração e expansão, devido às variações das condições climáticas predominantemente áridas. Os mais expressivos períodos de contração ocorreram na porção oeste da Bacia do Parnaíba, representados pelo desenvolvimento de planícies de lama (mudflats) associadas a lagoas efêmeras saturadas em carbonatos e a “panelas” salinas (saline pans- AF2). Os lençóis de areia (AF3) são planícies arenosas extensas, localmente com área úmidas, intensamente retrabalhadas por processos eólicos. A AF4 é interpretada como parte de um erg composto por dunas/draas em zona saturada em areia, com interdunas secas subordinadas. Intervalos deformados lateralmente contínuos por centenas de quilômetros ocorrem na zona de contato entre as formações Motuca e Sambaíba. Pelitos com camadas contorcidas e brechadas (Formação Motuca) e arenitos com falhas/microfalhas sinsedimentares, laminação convoluta e diques de injeção preenchidos por argilitos (Formação Sambaíba) são interpretados como sismitos induzidos por terremotos de alta magnitude (>8 na escala Ritcher). Anomalias geoquímicas de elementos traços como Mn, Cr, Co, Cu e Ni na zona de contato entre as formações, juntamente com a presença de micropartículas de composição metálica na matriz argilosa dos sismitos, corroboram com impactos de meteoritos no limite c, possivelmente do astroblema Riachão.

Avaliação da retinopatia hipertensiva através do potencial oscilatório do eletrorretinograma

OBJETIVO: Avaliar o comportamento do potencial oscilatório escotópico do eletrorretinograma de campo total (ERG) na retinopatia hipertensiva. MÉTODOS: Quarenta e quatro pacientes foram submetidos à avaliação clínica e subdivididos em dois grupos: 26 hipertensos (HT) com média de idade de 52,23 ± 5,79 anos divididos em 10 homens (38,46%) e 16 mulheres (61,54%) e 18 normotensos (NT) com média de idade de 51,79 ± 10,23 anos divididos em 5 homens (27,78%) e 13 mulheres (72,22%). Foram incluídos no estudo apenas hipertensos leves a moderados (estágio 1 e 2 respectivamente) sem lesões em outro órgão-alvo.Os pacientes hipertensos foram mantidos sob placebo durante o período do estudo. Em seguida, foram submetidos à avaliação oftalmológica e realização do ERG. O eletrorretinograma de campo total (ERG), com registro das respostas: escotópica, escotópica máxima, PO escotópico, fotópica e "flicker". Para análise da resposta do PO foi considerada a latência dos dois primeiros picos e o valor médio da amplitude dos três picos do complexo de três respostas consecutivas, denominado índice oscilatório (IO). RESULTADOS: A hipertensão arterial acometia 26 (59,1%) dos pacientes, ao passo que 18 (40,9%) eram normotensos. A média do IO obtido foi de 257,41µV no grupo de NT e de 217,81 µV no HT (p=0,006). As médias de latências obtidas para os picos 1 (NT-18,42 ms e HT-17,91 ms) e 2 (NT-24,54 ms e HT- 24,29 ms) não foram diferentes entre os grupos (p>0,05). CONCLUSÃO: Os hipertensos apresentam índice oscilatório significativamente menor que os normotensos, sugerindo que a hipertensão arterial pode ocasionar disfunção da retina interna.

Dissolved uranium, radium and radon evolution in the Continental Intercalaire aquifer, Algeria and Tunisia

Natural, dissolved U-238-series radionuclides (U, Ra-226, Rn-222) and activity ratios (A.R.s: U-234/U-238; Ra-228/Ra-226) in Continental Intercalaire (Cl) groundwaters and limited samples from the overlying Complexe Terminal (CT) aquifers of Algeria and Tunisia are discussed alongside core measurements for U/Th (and K) in the contexts of radiological water quality, geochemical controls in the aquifer, and water residence times. A redox barrier is characterised downgradient in the Algerian Cl for which a trend of increasing U-234/U-238 A.R.s with decreasing U-contents due to recoil-dominated U-234 solution under reducing conditions allows residence time modelling similar to 500 ka for the highest enhanced A.R. = 3.17. Geochemical modelling therefore identifies waters towards the centre of the Grand Erg Oriental basin as palaeowaters in line with reported C-14 and Cl-36 ages. A similar U-234/U-238 trend is evidenced in a few of the Tunisian CI waters. The paleoage status of these waters is affirmed by both noble gas recharge temperatures and simple modelling of dissolved, radiogenic He-4-contents both for sampled Algerian and Tunisian CI and CT waters. For the regions studied these waters therefore should be regarded as "fossil" waters and treated effectively as a non-renewable resource. (C) 2014 The Authors. Published by Elsevier Ltd.

Multimessenger search for sources of gravitational waves and high-energy neutrinos: Initial results for LIGO-Virgo and IceCube

We report the results of a multimessenger search for coincident signals from the LIGO and Virgo gravitational-wave observatories and the partially completed IceCube high-energy neutrino detector, including periods of joint operation between 2007-2010. These include parts of the 2005-2007 run and the 2009-2010 run for LIGO-Virgo, and IceCube's observation periods with 22, 59 and 79 strings. We find no significant coincident events, and use the search results to derive upper limits on the rate of joint sources for a range of source emission parameters. For the optimistic assumption of gravitational-wave emission energy of 10(-2) M(circle dot)c(2) at similar to 150 Hz with similar to 60 ms duration, and high-energy neutrino emission of 1051 erg comparable to the isotropic gamma-ray energy of gamma-ray bursts, we limit the source rate below 1.6 x 10(-2) Mpc(-3) yr(-1). We also examine how combining information from gravitational waves and neutrinos will aid discovery in the advanced gravitational-wave detector era.

Antiferromagnetic resonance of polycrystalline BiMn2O5

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Epigenetic and oncogenic regulation of SLC16A7 (MCT2) results in protein over-expression, impacting on signalling and cellular phenotypes in prostate cancer

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Heterochromatic Flicker Electroretinograms Reflecting Luminance and Cone Opponent Activity in Glaucoma Patients

PURPOSE. To measure heterochromatic flicker electroretinograms (ERGs) at high (36 Hz) and intermediate (12 Hz) temporal frequencies to evaluate luminance and cone opponent responses, respectively, in glaucoma eyes with (perimetric) and without (preperimetric) visual field defects. METHODS. Flicker ERGs were recorded from one randomly chosen dilated eye of 32 patients (mean age, 61 +/- 11 years; 15 men, 17 women) from the Erlangen Glaucoma Registry and from 24 healthy volunteers (mean age, 43 +/- 11 years; 14 men, 10 women). Red and green light-emitting diodes in a Ganzfeld stimulator were sine wave-modulated in counterphase. The responses were measured at 36 Hz, the frequency at which ERGs reflect activity of the luminance pathway, and at 12 Hz, the frequency at which ERGs reflect chromatic activity. RESULTS. Response amplitudes were similar in glaucoma patients and controls. Phase differences were observed in patients with visual field defects (perimetric) compared with the control group at 36 and 12 Hz in the first harmonic and second harmonic responses. Patients without visual field defects (preperimetric) showed phase differences for the second harmonic component at 36 Hz. No age effect on response amplitudes and phases was found in any of the subject groups (controls and patients). CONCLUSIONS. The responses displayed phase differences but not amplitude differences in perimetric glaucoma patients at both 36 and 12 Hz, suggesting that both magnocellular and parvocellular pathways are affected. Preperimetric glaucoma patients also showed phase differences. The response phase may be sensitive to early dysfunction of the inner retina. (ClinicalTrials.gov number, NCT00494923.) (Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6757-6765) DOI:10.1167/iovs.11-7538

Cone photopigment variations in Cebus apella monkeys evidenced by electroretinogram measurements and genetic analysis

We investigated the color vision pattern in Cebus apella monkeys by means of electroretinogram measurements (ERG) and genetic analysis. Based on ERG we could discriminate among three types of dichromatic males. Among females, this classification is more complex and requires additional genetic analysis. We found five among 10 possible different phenotypes, two trichromats and three dichromats. We also found that Cebus present a new allele with spectral peak near 552 nm, with the amino acid combination SFT at positions 180, 277 and 285 of the opsin gene, in addition to the previously described SYT, AFT and AFA alleles. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.