Implications de l’hétérogénéité comportementale et biologique pour la vaccination contre les virus du papillome humain au niveau de la population : modélisation mathématique, revue systématique et méta-analyse

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques.

Analyse de la valeur pronostique du contexte immunologique du cancer superficiel de la vessie

Le cancer de la vessie est le 5e plus répandu au Canada. Les tumeurs vésicales non-infiltrant le muscle (TVNIM) représentent 70-75% des tumeurs au premier diagnostic. Après une résection transurétrale de tumeur de vessie (RTUTV), 60-70 % des patients souffriront de récidive et 10-20 % de progression vers l’infiltration du muscle (TVIM). Présentement, l’évaluation du risque de récidive ou de progression pour sélectionner le traitement approprié est basée sur les caractéristiques cliniques et pathologiques. La gestion des TVNIM à haut risque est l’un des aspects les plus difficiles à gérer pour un uro-oncologue et il est bien connu que l’issue clinique peut varier significativement entre des patients ayant une tumeur de même stade. Il serait donc important de détecter les tumeurs les plus susceptibles de récidiver et de progresser pour ajuster le traitement en conséquence. L’objectif de mon projet était d’analyser la valeur pronostique du contexte immunologique des TVNIM pour prédire leurs probabilités de récidive ou de progression vers l’infiltration du muscle. Mon premier volet consistait à évaluer la valeur pronostique de l’infiltration des cellules immunes, telles que les cellules dendritiques infiltrant les tumeurs (TIDC), les cellules T infiltrant les tumeurs (TIL) et les macrophages associés aux tumeurs (TAM) dans une cohorte de 106 TVNIM initiales. Les données d’infiltration des TIDC et des TIL dans les TVNIM démontrent leur importance dans l’évolution des patients atteints du cancer de la vessie et pourraient aider à identifier les TVNIM à haut risque. Mon deuxième volet consistait à caractériser un profil d’expression génique associé aux immunités innée et adaptative dans une série de 22 TVNIM. Cependant, le faible nombre de tumeurs disponibles a empêché d’obtenir une conclusion. Notre étude a permis de confirmer que la composition et le phénotype des cellules immunes infiltrant les TVNIM ont un impact sur l’évolution de ces tumeurs.

Should I stay or should I go – Factors associated with hospitalization risk among older persons in Sweden

An increasingly older population will most likely lead to greater demands on the health care system, as older age is associated with an increased risk of having acute and chronic conditions. The number of diseases or disabilities is not the only marker of the amount of health care utilized, as persons may seek hospitalization without a disease and/or illness that requires hospital healthcare. Hospitalization may pose a severe risk to older persons, as exposure to the hospital environment may lead to increased risks of iatrogenic disorders, confusion, falls and nosocomial infections, i.e., disorders that may involve unnecessary suffering and lead to serious consequences. Aims: The overall aim of this thesis was to describe and explore individual trajectories of cognitive development in relation to hospitalization and risk factors for hospitalization among older persons living in different accommodations in Sweden and to explore older persons' reasons for being transferred to a hospital. Methods: The study designs were longitudinal, prospective and descriptive, and both quantitative and qualitative methods were used. Specifically, latent growth curve modelling was used to assess the association of cognitive development with hospitalization. The Cox proportional hazards regression model was used to analyse factors associated with hospitalization risk overtime. In addition, an explorative descriptive design was used to explore how home health care patients experienced and perceived their decision to seek hospital care. Results: The most common reasons for hospitalization were cardiovascular diseases, which caused more than one-quarter of first hospitalizations among the persons living in ordinary housing and nursing home residents (NHRs). The persons who had been hospitalized had a lower mean level of cognitive performance in general cognition, verbal, spatial/fluid, memory and processing speed abilities compared to those who had not been hospitalized. Significantly steeper declines in general cognition, spatial/fluid and processing speed abilities were observed among the persons who had been hospitalized. Cox proportional hazards regression analysis showed that the number of diseases, number of drugs used, having experienced a fall and being assessed as malnourished according to the Mini Nutritional Assessment scale were related to an increased hospitalization risk among the NHRs. Among the older persons living in ordinary housing, the risk factors for hospitalization were related to marital status, i.e., unmarried persons and widows/widowers had a decreased hospitalization risk. In addition, among social factors, receipt of support from relatives was related to an increased hospitalization risk, while receipt of support from friends was related to a decreased risk. The number of illnesses was not associated with the hospitalization risk for older persons in any age group or for those of either sex, when controlling for other variables. The older persons who received home health care described different reasons for their decisions to seek hospital care. The underlying theme of the home health care patients’ perceptions of their transfer to a hospital involved trust in hospitals. This trust was shared by the home health care patients, their relatives and the home health care staff, according to the patients. Conclusions: This thesis revealed that middle-aged and older persons who had been hospitalized exhibited a steeper decline in cognition. Specifically, spatial/fluid, processing speed, and general cognitive abilities were affected. The steeper decline in cognition among those who had been hospitalized remained even after controlling for comorbidities. The most common causes of hospitalization among the older persons living in ordinary housing and in nursing homes were cardiovascular diseases, tumours and falls. Not only health-related factors, such as the number of diseases, number of drugs used, and being assessed as malnourished, but also social factors and marital status were related to the hospitalization risk among the older persons living in ordinary housing and in nursing homes. Some risk factors associated with hospitalization differed not only between the men and women but also among the different age groups. The information provided in this thesis could be applied in care settings by professionals who interact with older persons before they decide to seek hospital care. To meet the needs of an older population, health care systems need to offer the proper health care at the most appropriate level, and they need to increase integration and coordination among health care delivered by different care services.

Estimating glomerular filtration rate in acute coronary syndromes: Different equations, different mortality risk prediction

AIMS: Renal dysfunction is a powerful predictor of adverse outcomes in patients hospitalized for acute coronary syndrome. Three new glomerular filtration rate (GFR) estimating equations recently emerged, based on serum creatinine (CKD-EPIcreat), serum cystatin C (CKD-EPIcyst) or a combination of both (CKD-EPIcreat/cyst), and they are currently recommended to confirm the presence of renal dysfunction. Our aim was to analyse the predictive value of these new estimated GFR (eGFR) equations regarding mid-term mortality in patients with acute coronary syndrome, and compare them with the traditional Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4) formula. METHODS AND RESULTS: 801 patients admitted for acute coronary syndrome (age 67.3±13.3 years, 68.5% male) and followed for 23.6±9.8 months were included. For each equation, patient risk stratification was performed based on eGFR values: high-risk group (eGFR<60ml/min per 1.73m2) and low-risk group (eGFR⩾60ml/min per 1.73m2). The predictive performances of these equations were compared using area under each receiver operating characteristic curves (AUCs). Overall risk stratification improvement was assessed by the net reclassification improvement index. The incidence of the primary endpoint was 18.1%. The CKD-EPIcyst equation had the highest overall discriminate performance regarding mid-term mortality (AUC 0.782±0.20) and outperformed all other equations (ρ<0.001 in all comparisons). When compared with the MDRD-4 formula, the CKD-EPIcyst equation accurately reclassified a significant percentage of patients into more appropriate risk categories (net reclassification improvement index of 11.9% (p=0.003)). The CKD-EPIcyst equation added prognostic power to the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) score in the prediction of mid-term mortality. CONCLUSION: The CKD-EPIcyst equation provides a novel and improved method for assessing the mid-term mortality risk in patients admitted for acute coronary syndrome, outperforming the most widely used formula (MDRD-4), and improving the predictive value of the GRACE score. These results reinforce the added value of cystatin C as a risk marker in these patients.

Analyse des facteurs pouvant contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 au Nouveau-Brunswick

Résumé : Problématique : Une augmentation importante de la prévalence du diabète a été observée au Nouveau-Brunswick au cours de la dernière décennie. Sachant que le diabète est associé à des complications de santé nombreuses et à des coûts élevés infligés au système de soins de santé, il devient important d’identifier les facteurs pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence du diabète. L’étude a pour objectif de décrire l’évolution de ces facteurs afin de prioriser les interventions en lien avec cette maladie. Méthodes : Une revue critique de la littérature a permis l’identification de l’ensemble des facteurs pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence du diabète. Des données administratives disponibles au Nouveau-Brunswick et des données tirées d’enquêtes de Statistique Canada ont été utilisées afin de décrire l’évolution de plusieurs des facteurs tirés de la revue critique de la littérature. Résultats : Une augmentation de 120% de la prévalence du diabète de type 2 au Nouveau-Brunswick a été observée entre 2001 et 2014. Cette augmentation pourrait être explicable par l’ensemble des cinq catégories de facteurs pouvant expliquer une augmentation de la prévalence dont plusieurs facteurs de risque individuels (dont l’obésité, le prédiabète et l’hypertension), de facteurs de risque environnementaux (dont l’urbanisation), de l’évolution de la maladie (exprimée par une diminution du taux de mortalité et une augmentation de l’incidence), de l’effet de détection (augmentation du nombre de personnes testées, diminution de la valeur d’HbA1c et de l’âge à la détection) et d’un effet du changement dans l’environnement (exprimé par un effet de période et de cohorte). Conclusion: L’augmentation de la prévalence du diabète notée au Nouveau-Brunswick pourrait s’expliquer par plusieurs facteurs de risque individuels, environnementaux, de l’évolution de la maladie, de l’effet de détection et d’un effet du changement dans l’environnement. Cette étude permettra de guider les actions sur le diabète au Nouveau-Brunswick et d’inspirer les autres provinces et pays à identifier les facteurs pouvant contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète grâce à la liste de l’ensemble des facteurs potentiellement explicatifs.

Analyse Multiniveau des Facteurs Associés au Retard dans la Vaccination des Enfants au Burkina Faso et au Mali

Plusieurs études effectuées dans les pays développés et les pays anglophones d’Afrique montrent que le contexte influence le statut vaccinal des enfants ainsi que l’administration de certains vaccins spécifiques. Cependant, peu d’études ont porté spécifiquement sur les pays d’Afrique francophone, particulièrement ceux du Sahel comme le Burkina Faso et le Mali. En analysant les données provenant des enquêtes démographiques et de santé du Burkina Faso (2010) et du Mali (2006) à travers une approche de régression logistique multiniveau, cet article évalue dans quelle mesure le contexte influence le respect du calendrier vaccinal des enfants de 12 à 59 mois. Les résultats montrent que les variances contextuelles demeurent significatives dans le modèle final même si le respect du calendrier vaccinal reste surtout tributaire des caractéristiques individuelles de l’enfant. Notamment, au Mali, plus le niveau de vie moyen du district de recensement augmente, plus le risque pour un enfant de recevoir un vaccin en retard diminue. Ces résultats invitent les acteurs de la santé publique à mettre en œuvre des approches communautaires ciblant les barrières locales qui empêchent une vaccination correcte des enfants dans ces deux pays.

Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers

Objective: The main objective of this study is to analyse the role of alcohol consumption on lung cancer risk in people who have never smoked. Methods: We conducted a systematic review of the scientific literature following the PRISMA statement. We searched Medline, EMBASE and CINAHL using different combinations of MeSH terms and free text. We included cohort studies, pooled cohort studies and case-control studies comprising at least 25 anatomopathologically-confirmed diagnoses of lung cancer cases, a sample size larger than 100 individuals and more than five years of follow-up for cohort studies. We excluded studies that did not specifically report results for never smokers. We developed a quality score to assess the quality of the included papers and we ultimately included 14 investigations with a heterogeneous design and methodology. Results: Results for alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers are inconclusive; however, several studies showed a dose-response pattern for total alcohol consumption and for spirits. Heterogeneous results were found for wine and beer. Conclusion: No clear effect is observed for alcohol consumption. Due to the limited evidence, no conclusion can be drawn for beer or wine consumption. There is little research available on the effect of alcohol on lung cancer risk for people who have never smoked, and more studies are urgently needed on this topic.

Respiratory syncytial virus seasonality in Brazil: implications for the immunisation policy for at-risk populations

Respiratory syncytial virus (RSV) infection is the leading cause of hospitalisation for respiratory diseases among children under 5 years old. The aim of this study was to analyse RSV seasonality in the five distinct regions of Brazil using time series analysis (wavelet and Fourier series) of the following indicators: monthly positivity of the immunofluorescence reaction for RSV identified by virologic surveillance system, and rate of hospitalisations per bronchiolitis and pneumonia due to RSV in children under 5 years old (codes CID-10 J12.1, J20.5, J21.0 and J21.9). A total of 12,501 samples with 11.6% positivity for RSV (95% confidence interval 11 - 12.2), varying between 7.1 and 21.4% in the five Brazilian regions, was analysed. A strong trend for annual cycles with a stable stationary pattern in the five regions was identified through wavelet analysis of the indicators. The timing of RSV activity by Fourier analysis was similar between the two indicators analysed and showed regional differences. This study reinforces the importance of adjusting the immunisation period for high risk population with the monoclonal antibody palivizumab taking into account regional differences in seasonality of RSV.

Abundance of Lutzomyia longipalpis in urban households as risk factor of transmission of visceral leishmaniasis

Urban occurrence of human and canine visceral leishmaniasis (VL) is linked to households with characteristics conducive to the presence of sand flies. This study proposes an ad hoc classification of households according to the environmental characteristics of receptivity to phlebotominae and an entomological study to validate the proposal. Here we describe the phlebotominae population found in intra- and peridomiciliary environments and analyse the spatiotemporal distribution of the VL vector Lutzomyia longipalpis of households receptive to VL. In the region, 153 households were classified into levels of receptivity to VL followed by entomological surveys in 40 of those properties. Kruskal-Wallis verified the relationship between the households’ classification and sand fly abundance and Kernel analysis evaluated L. longipalpis spatial distribution: of the 740 sand flies were captured, 91% were L. longipalpis; 82% were found peridomiciliary whilst the remaining 18% were found intradomiciliary. No statistically significant association was found between sandflies and households levels. L. longipalpis counts were concentrated in areas of high vulnerability and some specific households were responsible for the persistence of the infestation. L. longipalpis prevails over other sand fly species for urban VL transmission. The entomological study may help target the surveillance and vector control strategies to domiciles initiating and/or maintaining VL outbreaks.

Reputational risk of banks : a study on the effects of regulatory sanctions for major european banks

Mestrado em Finanças