Cyclotron production of 11^C: experimental assessment of saturation yield and validation with Monte Carlo simulation

Nell'ambito della Fisica Medica, le simulazioni Monte Carlo sono uno strumento sempre più diffuso grazie alla potenza di calcolo dei moderni calcolatori, sia nell'ambito diagnostico sia in terapia. Attualmente sono disponibili numerosi pacchetti di simulazione Monte Carlo di carattere "general purpose", tra cui Geant4. Questo lavoro di tesi, svolto presso il Servizio di Fisica Sanitaria del Policlinico "S.Orsola-Malpighi", è basato sulla realizzazione, utilizzando Geant4, di un modello Monte Carlo del target del ciclotrone GE-PETtrace per la produzione di C-11. Nel modello sono stati simulati i principali elementi caratterizzanti il target ed il fascio di protoni accelerato dal ciclotrone. Per la validazione del modello sono stati valutati diversi parametri fisici, tra i quali il range medio dei protoni nell'azoto ad alta pressione e la posizione del picco di Bragg, confrontando i risultati con quelli forniti da SRIM. La resa a saturazione relativa alla produzione di C-11 è stata confrontata sia con i valori forniti dal database della IAEA sia con i dati sperimentali a nostra disposizione. Il modello è stato anche utilizzato per la stima di alcuni parametri di interesse, legati, in particolare, al deterioramento dell'efficienza del target nel corso del tempo. L'inclinazione del target, rispetto alla direzione del fascio di protoni accelerati, è influenzata dal peso del corpo del target stesso e dalla posizione in cui questo é fissato al ciclotrone. Per questo sono stati misurati sia il calo della resa della produzione di C-11, sia la percentuale di energia depositata dal fascio sulla superficie interna del target durante l'irraggiamento, al variare dell'angolo di inclinazione del target. Il modello che abbiamo sviluppato rappresenta, dunque, un importante strumento per la valutazione dei processi che avvengono durante l'irraggiamento, per la stima delle performance del target nel corso del tempo e per lo sviluppo di nuovi modelli di target.

La risposta cellulare ai diversi tipi di radiazione tramite espressione genica e radiobiologia sistemica

Questo progetto ha confrontato gli effetti indotti da diversi tipi di radiazioni, diversa intensità delle dosi, diverso rateo di dose su sistemi cellulari differenti. In particolare sono stati seguiti due studi differenti, finalizzati all’indagine degli effetti e dei meccanismi indotti da trattamenti radioterapici su cellule in coltura. Nel primo studio -EXCALIBUR- sono stati investigati i meccanismi di induzione e trasmissione del danno a basse dosi di radiazioni, in funzione della qualità della radiazione (raggi gamma e protoni) e della dose. Cellule di glioblastoma umano (T98G) sono state irraggiate con raggi gamma e protoni a due diverse dosi (0,25 Gy e 2 Gy); in questo studio è stata valutata e analizzata la variazione di espressione genica rilevata utilizzando la tecnologia dei microarray. Per mezzo dell’analisi statistica, con due software diversi, si è osservato come nelle cellule irraggiate si attivino i geni legati alla senescenza cellulare; questo risultato è significativo, visto che potrebbe rappresentare una prospettiva terapeutica interessante per molte neoplasie. Il secondo studio –Plasma Focus- ha lo scopo di ampliare le applicazioni nel settore medicale di una sorgente radiante che produce raggi X ad altissimo rateo di dose (plasma focus). In questo studio, l’attenzione è stata posta sulla preparazione dei campioni biologici per l’irraggiamento. Cellule di adenocarcinoma mammario (MCF7) sono state coltivate in laboratorio e posizionate all’interno di appositi portacampioni pronte per essere irraggiate con raggi X ad alto e a basso rateo di dose. Per mezzo della microscopia ottica e della citometria a flusso in fluorescenza, si è osservato come un rateo di dose elevato provochi danni cellulari superiori. L’analisi quantitativa ha mostrato che, nelle cellule trattate con il plasma focus, il 18% risulti danneggiato rispetto al 7% delle cellule di controllo; con i raggi X convenzionali risulta danneggiato l'8% di cellule, rispetto al 3% delle cellule di controllo.

Studio di un nuovo sistema angiotermografico tridimensionale per la diagnostica del tumore al seno.

L’angiotermografia dinamica (DATG) è una tecnica diagnostica per il tumore al seno non invasiva e che non richiede l'utilizzo di radiazioni ionizzanti. La strumentazione fornisce immagini della vascolarizzazione della mammella rilevate e visualizzate da tre placche a cristalli liquidi. Le immagini, sulla base della teoria della neoangiogenesi, permettono la diagnosi anche precoce del tumore al seno. Inoltre, la DATG può essere impiegata su donne di ogni età e grazie al suo basso costo può coadiuvare le altre tecniche per lo screening. Scopo di questo lavoro è la caratterizzazione della strumentazione e lo studio di un nuovo metodo di elaborazione che permetta di ottenere immagini tridimensionali della vascolarizzazione. Poiché le immagini fornite dalla DATG sono a colori, si è elaborato il calcolo della tonalità (hue) per poter avere un valore da mettere in relazione con la temperatura misurata con una termocamera. Sperimentalmente è stato osservato che le placche rispondono a temperature comprese rispettivamente tra 31,5°C e 34,0°C per quella con cornice bianca, con una risoluzione tra 0,50 e 1,50 mm, tra 32,5oC e 34,5°C per quella con cornice grigia, che è in grado di rivelare dettagli con dimensioni minime dell'ordine di 0,50-2,50 mm e tra 34,0°C e 36,5°C per quella con cornice nera, con una risoluzione compresa tra 0,25 mm e 1,50 mm. Le immagini fornite dalla DATG sono bidimensionali. Per ricavare l’informazione sulla profondità di provenienza del segnale, è stata acquisita una sequenza dinamica angiotermografica in vivo. Per ottenere la distribuzione spaziale della vascolarizzazione in tre dimensioni, sulla base dell’equazione del trasporto del calore di Fourier, è stata ipotizzata una relazione esponenziale tra contributo temporale nella formazione dell’immagine e profondità di provenienza del segnale. I primi test sperimentali mostrano con buona approssimazione che è possibile ottenere immagini tridimensionali angiotermografiche, anche se il metodo andrà ulteriormente affinato. In futuro si cercherà di realizzare dei fantocci dedicati che consentano di verificare ulteriormente la modalità con cui si formano le immagini e di sfruttare i dati raccolti per conoscere con maggior accuratezza la profondità da cui proviene il segnale. Si spera, infine, che questo studio possa contribuire a diffondere la conoscenza di tale metodica e il suo utilizzo sia per la diagnosi che per lo screening del tumore al seno.

Image quality and dose evaluation of filtered back projection versus iterative reconstruction algorithm in multislice computed tomography.

Il presente lavoro di tesi è stato svolto presso il servizio di Fisica Sanitaria del Policlinico Sant'Orsola-Malpighi di Bologna. Lo studio si è concentrato sul confronto tra le tecniche di ricostruzione standard (Filtered Back Projection, FBP) e quelle iterative in Tomografia Computerizzata. Il lavoro è stato diviso in due parti: nella prima è stata analizzata la qualità delle immagini acquisite con una CT multislice (iCT 128, sistema Philips) utilizzando sia l'algoritmo FBP sia quello iterativo (nel nostro caso iDose4). Per valutare la qualità delle immagini sono stati analizzati i seguenti parametri: il Noise Power Spectrum (NPS), la Modulation Transfer Function (MTF) e il rapporto contrasto-rumore (CNR). Le prime due grandezze sono state studiate effettuando misure su un fantoccio fornito dalla ditta costruttrice, che simulava la parte body e la parte head, con due cilindri di 32 e 20 cm rispettivamente. Le misure confermano la riduzione del rumore ma in maniera differente per i diversi filtri di convoluzione utilizzati. Lo studio dell'MTF invece ha rivelato che l'utilizzo delle tecniche standard e iterative non cambia la risoluzione spaziale; infatti gli andamenti ottenuti sono perfettamente identici (a parte le differenze intrinseche nei filtri di convoluzione), a differenza di quanto dichiarato dalla ditta. Per l'analisi del CNR sono stati utilizzati due fantocci; il primo, chiamato Catphan 600 è il fantoccio utilizzato per caratterizzare i sistemi CT. Il secondo, chiamato Cirs 061 ha al suo interno degli inserti che simulano la presenza di lesioni con densità tipiche del distretto addominale. Lo studio effettuato ha evidenziato che, per entrambi i fantocci, il rapporto contrasto-rumore aumenta se si utilizza la tecnica di ricostruzione iterativa. La seconda parte del lavoro di tesi è stata quella di effettuare una valutazione della riduzione della dose prendendo in considerazione diversi protocolli utilizzati nella pratica clinica, si sono analizzati un alto numero di esami e si sono calcolati i valori medi di CTDI e DLP su un campione di esame con FBP e con iDose4. I risultati mostrano che i valori ricavati con l'utilizzo dell'algoritmo iterativo sono al di sotto dei valori DLR nazionali di riferimento e di quelli che non usano i sistemi iterativi.

Performance evaluation of detector for digital radiography

Lo scopo di questo lavoro è la caratterizzazione fisica del flat panel PaxScan4030CB Varian, rivelatore di raggi X impiegato in un ampio spettro di applicazioni cliniche, dalla radiografia generale alla radiologia interventistica. Nell’ambito clinico, al fine di una diagnosi accurata, è necessario avere una buona qualità dell’immagine radiologica mantenendo il più basso livello di dose rilasciata al paziente. Elemento fondamentale per ottenere questo risultato è la scelta del rivelatore di radiazione X, che deve garantire prestazioni fisiche (contrasto, risoluzione spaziale e rumore) adeguati alla specifica procedura. Le metriche oggettive che misurano queste caratteristiche sono SNR (Signal-to-Noise Ratio), MTF (Modulation Transfer Function) ed NPS (Noise Power Spectrum), che insieme contribuiscono alla misura della DQE (Detective Quantum Efficiency), il parametro più completo e adatto a stabilire le performance di un sistema di imaging. L’oggettività di queste misure consente anche di mettere a confronto tra loro diversi sistemi di rivelazione. La misura di questi parametri deve essere effettuata seguendo precisi protocolli di fisica medica, che sono stati applicati al rivelatore PaxScan4030CB presente nel laboratorio del Centro di Coordinamento di Fisica Medica, Policlinico S.Orsola. I risultati ottenuti, conformi a quelli dichiarati dal costruttore, sono stati confrontati con successo con alcuni lavori presenti in letteratura e costituiscono la base necessaria per la verifica di procedure di ottimizzazione dell’immagine radiologica attraverso interventi sul processo di emissione dei raggi X e sul trattamento informatico dell’immagine (Digital Subtraction Angiography).

Procedural and dosimetric aspects in peripheral angiography using CO2 as contrast medium

Lo scopo di questa tesi è lo studio degli aspetti procedurali e dosimetrici in angiografie periferiche che utilizzano la CO2 come mezzo di contrasto. La tecnica angiografica consiste nell’imaging radiologico di vasi sanguigni tramite l’iniezione di un mezzo di contrasto, e il suo uso è in costante incremento a causa dell’aumento di pazienti con malattie vascolari. I mezzi di contrasto iodati sono i più comunemente utilizzati e permettono di ottenere immagini di ottima qualità, ma presentano il limite di una elevata nefrotossicità. La CO2 è considerata un’interessante alternativa al mezzo iodato, per la sua acclarata biocompatibilità, soprattutto per pazienti con elevati fattori di rischio (diabete e/o insufficienza renale). Il suo utilizzo presenta comunque alcuni aspetti problematici, dovuti allo stato gassoso e al basso contrasto intrinseco rispetto alla soluzione iodata. Per quest’ultimo motivo si ritiene generalmente che l’utilizzo della CO2 comporti un aumento di dose rispetto ai mezzi di contrasto tradizionali. Il nostro studio, effettuato su diversi apparati radiologici, ha dimostrato che i parametri di emissione radiologica sono gli stessi per i protocolli di angiografia tradizionale, con iodio, e quelli che utilizzano CO2. Questa evidenza suggerisce che i protocolli CO2 operino solo sul trattamento delle immagini ottenute e non sulla modalità di acquisizione, e dal punto di vista dosimetrico l’angiografia con CO2 è riconducibile all’angiografia tradizionale. L’unico fattore che potrebbe portare a un effettivo incremento di dose al paziente è un allungamento dei tempi di scopia e di procedura, che andrebbe verificato con una campagna di misure in ambito clinico. Sulla base della stessa evidenza, si ritiene che la visualizzazione della CO2 possa essere ulteriormente migliorata attraverso l’ottimizzazione dei parametri di emissione radiologica (kVp, frame rate e durata degli impulsi) attualmente predisposti per l’uso di mezzi di contrasto iodati.

Simulated switching of the resting state functional connectivity in mouse brain using a real mesoscale connectome

Capire come modellare l'attività del cervello a riposo, resting state, è il primo passo necessario per avvicinarsi a una reale comprensione della dinamica cerebrale. Sperimentalmente si osserva che, quando il cervello non è soggetto a stimoli esterni, particolari reti di regioni cerebrali presentano un'attività neuronale superiore alla media. Nonostante gli sforzi dei ricercatori, non è ancora chiara la relazione che sussiste tra le connessioni strutturali e le connessioni funzionali del sistema cerebrale a riposo, organizzate nella matrice di connettività funzionale. Recenti studi sperimentali mostrano la natura non stazionaria della connettività funzionale in disaccordo con i modelli in letteratura. Il modello implementato nella presente tesi per simulare l'evoluzione temporale del network permette di riprodurre il comportamento dinamico della connettività funzionale. Per la prima volta in questa tesi, secondo i lavori a noi noti, un modello di resting state è implementato nel cervello di un topo. Poco è noto, infatti, riguardo all'architettura funzionale su larga scala del cervello dei topi, nonostante il largo utilizzo di tale sistema nella modellizzazione dei disturbi neurologici. Le connessioni strutturali utilizzate per definire la topologia della rete neurale sono quelle ottenute dall'Allen Institute for Brain Science. Tale strumento fornisce una straordinaria opportunità per riprodurre simulazioni realistiche, poiché, come affermato nell'articolo che presenta tale lavoro, questo connettoma è il più esauriente disponibile, ad oggi, in ogni specie vertebrata. I parametri liberi del modello sono stati scelti in modo da inizializzare il sistema nel range dinamico ottimale per riprodurre il comportamento dinamico della connettività funzionale. Diverse considerazioni e misure sono state effettuate sul segnale BOLD simulato per meglio comprenderne la natura. L'accordo soddisfacente fra i centri funzionali calcolati nel network cerebrale simulato e quelli ottenuti tramite l'indagine sperimentale di Mechling et al., 2014 comprovano la bontà del modello e dei metodi utilizzati per analizzare il segnale simulato.

Graph-based analysis of brain resting-state fMRI data in nocturnal frontal lobe epileptic patients

Il lavoro che ho sviluppato presso l'unità di RM funzionale del Policlinico S.Orsola-Malpighi, DIBINEM, è incentrato sull'analisi dati di resting state - functional Magnetic Resonance Imaging (rs-fMRI) mediante l'utilizzo della graph theory, con lo scopo di valutare eventuali differenze in termini di connettività cerebrale funzionale tra un campione di pazienti affetti da Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy (NFLE) ed uno di controlli sani. L'epilessia frontale notturna è una peculiare forma di epilessia caratterizzata da crisi che si verificano quasi esclusivamente durante il sonno notturno. Queste sono contraddistinte da comportamenti motori, prevalentemente distonici, spesso complessi, e talora a semiologia bizzarra. L'fMRI è una metodica di neuroimaging avanzata che permette di misurare indirettamente l'attività neuronale. Tutti i soggetti sono stati studiati in condizioni di resting-state, ossia di veglia rilassata. In particolare mi sono occupato di analizzare i dati fMRI con un approccio innovativo in campo clinico-neurologico, rappresentato dalla graph theory. I grafi sono definiti come strutture matematiche costituite da nodi e links, che trovano applicazione in molti campi di studio per la modellizzazione di strutture di diverso tipo. La costruzione di un grafo cerebrale per ogni partecipante allo studio ha rappresentato la parte centrale di questo lavoro. L'obiettivo è stato quello di definire le connessioni funzionali tra le diverse aree del cervello mediante l'utilizzo di un network. Il processo di modellizzazione ha permesso di valutare i grafi neurali mediante il calcolo di parametri topologici che ne caratterizzano struttura ed organizzazione. Le misure calcolate in questa analisi preliminare non hanno evidenziato differenze nelle proprietà globali tra i grafi dei pazienti e quelli dei controlli. Alterazioni locali sono state invece riscontrate nei pazienti, rispetto ai controlli, in aree della sostanza grigia profonda, del sistema limbico e delle regioni frontali, le quali rientrano tra quelle ipotizzate essere coinvolte nella fisiopatologia di questa peculiare forma di epilessia.

Luminosity determination for the measurement of the proton-proton total cross section at 8 TeV in the Atlas experiment

La sezione d’urto totale adronica gioca un ruolo fondamentale nel programma di fisica di LHC. Un calcolo di questo parametro, fondamentale nell’ambito della teoria delle interazioni forti, non é possibile a causa dell’inapplicabilità dell’approccio perturbativo. Nonostante ciò, la sezione d’urto può essere stimata, o quanto meno le può essere dato un limite, grazie ad un certo numero di relazioni, come ad esempio il Teorema Ottico. In questo contesto, il detector ALFA (An Absolute Luminosity For ATLAS) sfrutta il Teorema Ottico per determinare la sezione d’urto totale misurando il rate di eventi elastici nella direzione forward. Un tale approccio richiede un metodo accurato di misura della luminosità in condizioni sperimentali difficoltose, caratterizzate da valori di luminosità istantanea inferiore fino a 7 ordini di grandezza rispetto alle normali condizioni di LHC. Lo scopo di questa tesi è la determinazione della luminosità integrata di due run ad alto β*, utilizzando diversi algoritmi di tipo Event-Counting dei detector BCM e LUCID. Particolare attenzione è stata riservata alla sottrazione del fondo e allo studio delle in- certezze sistematiche. I valori di luminosità integrata ottenuti sono L = 498.55 ± 0.31 (stat) ± 16.23 (sys) μb^(-1) and L = 21.93 ± 0.07 (stat) ± 0.79 (sys) μb^(-1), rispettivamente per i due run. Tali saranno forniti alla comunità di fisica che si occupa della misura delle sezioni d’urto protone-protone, elastica e totale. Nel Run II di LHC, la sezione d’urto totale protone-protone sarà stimata con un’energia nel centro di massa di 13 TeV per capire meglio la sua dipendenza dall’energia in un simile regime. Gli strumenti utilizzati e l’esperienza acquisita in questa tesi saranno fondamentali per questo scopo.

Implementazione dell'algoritmo filtered back-projection (FBP) per architetture low-power di tipo systems-on-chip

Il presente lavoro di tesi, svolto presso i laboratori dell'X-ray Imaging Group del Dipartimento di Fisica e Astronomia dell'Università di Bologna e all'interno del progetto della V Commissione Scientifica Nazionale dell'INFN, COSA (Computing on SoC Architectures), ha come obiettivo il porting e l’analisi di un codice di ricostruzione tomografica su architetture GPU installate su System-On-Chip low-power, al fine di sviluppare un metodo portatile, economico e relativamente veloce. Dall'analisi computazionale sono state sviluppate tre diverse versioni del porting in CUDA C: nella prima ci si è limitati a trasporre la parte più onerosa del calcolo sulla scheda grafica, nella seconda si sfrutta la velocità del calcolo matriciale propria del coprocessore (facendo coincidere ogni pixel con una singola unità di calcolo parallelo), mentre la terza è un miglioramento della precedente versione ottimizzata ulteriormente. La terza versione è quella definitiva scelta perché è la più performante sia dal punto di vista del tempo di ricostruzione della singola slice sia a livello di risparmio energetico. Il porting sviluppato è stato confrontato con altre due parallelizzazioni in OpenMP ed MPI. Si è studiato quindi, sia su cluster HPC, sia su cluster SoC low-power (utilizzando in particolare la scheda quad-core Tegra K1), l’efficienza di ogni paradigma in funzione della velocità di calcolo e dell’energia impiegata. La soluzione da noi proposta prevede la combinazione del porting in OpenMP e di quello in CUDA C. Tre core CPU vengono riservati per l'esecuzione del codice in OpenMP, il quarto per gestire la GPU usando il porting in CUDA C. Questa doppia parallelizzazione ha la massima efficienza in funzione della potenza e dell’energia, mentre il cluster HPC ha la massima efficienza in velocità di calcolo. Il metodo proposto quindi permetterebbe di sfruttare quasi completamente le potenzialità della CPU e GPU con un costo molto contenuto. Una possibile ottimizzazione futura potrebbe prevedere la ricostruzione di due slice contemporaneamente sulla GPU, raddoppiando circa la velocità totale e sfruttando al meglio l’hardware. Questo studio ha dato risultati molto soddisfacenti, infatti, è possibile con solo tre schede TK1 eguagliare e forse a superare, in seguito, la potenza di calcolo di un server tradizionale con il vantaggio aggiunto di avere un sistema portatile, a basso consumo e costo. Questa ricerca si va a porre nell’ambito del computing come uno tra i primi studi effettivi su architetture SoC low-power e sul loro impiego in ambito scientifico, con risultati molto promettenti.

Caratterizzazione dosimetrica e di qualità immagine del tomografo Philips Brilliance ICT 256-slice

In questo lavoro, svolto presso l'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) (I.R.C.C.S) di Meldola, si sono studiate le caratteristiche di un tomografo Philips Brilliance iCT 256 strati, con l'obiettivo di individuare le variazioni di qualità delle immagini e di dose in funzione dei parametri di acquisizione dello strumento, al fine di una successiva ottimizzazione dei protocolli degli esami tomografici. Le valutazioni sono state fatte sul tomografo multistrato Philips mediante uso di diversi fantocci e dosimetri, seguendo le linee guida della pubblicazione per il controllo di qualità in tomografia computerizzata dell'International Atomic Energy Agency (IAEA). Si è utilizzato il fantoccio Catphan per la caratterizzazione della qualità dell'immagine, acquisendo immagini sia in modalità assiale che spirale e variando parametri di acquisizione quali spessore di strato, kV, mAs e pitch. Per le varie combinazioni di questi parametri sono state misurate, mediante l'utilizzo dei software ImageJ ed ImageOwl, grandezze oggettive quali risoluzione spaziale, risoluzione a basso contrasto e rumore dell'immagine acquisita. Due fantocci di polimetilmetacrilato (PMMA) head e body sono serviti, insieme ad una camera a ionizzazione di tipo pencil, per la misura di indici di dose per la tomografia computerizzata (CTDI). L'irraggiamento di questi strumenti è stato effettuato a diversi valori di tensione del tubo radiogeno e ha permesso di confrontare i valori CTDI misurati con quelli forniti dal tomografo. Si sono quindi calcolate le dosi efficaci di alcuni protocolli della macchina per poi confrontarle con livelli di riferimento diagnostici (DRL), strumenti utilizzati con l'obiettivo di raggiungere valori di dose adeguati per lo scopo clinico dell'esame. Come ulteriore valutazione dosimetrica, si è utilizzato il fantoccio antropomorfo Rando, in cui sono stati inseriti dei dosimetri a termoluminescenza (TLD) per la misura della dose organo. Dai risultati si osserva un andamento inversamente proporzionale tra tensione del tubo radiogeno e contrasto dell'immagine. Impostando valori alti di kV si ottiene però un'immagine meno rumorosa. Oltre alla tensione del tubo, si è valutato come anche lo spessore di strato e la corrente influiscano sul rumore dell'immagine. I risultati ottenuti dimostrano che i valori dei parametri oggettivi di qualità delle immagini rientrano nei limiti di attendibilità, così come i valori di CTDI visualizzati dal tomografo. Lo studio della dipendenza di questi parametri oggettivi dalle impostazione di scansione permette di ottimizzare l'acquisizione TC, ottenendo un buon compromesso fra dose impartita e qualità dell'immagine.

Studio del network metabolico umano: modelli e applicazioni.

Il lavoro di tesi si basa sull'analisi del database pubblico ReconX, il quale costituisce lo stato dell'arte della ricostruzione in silico del metabolismo umano. Il modello che se ne può estrarre è stato impiegato per simulazioni di metabolismo cellulare in condizioni di ossigeno variabile, valutando l'impatto della carenza di ossigeno sulle reazioni e su i pathways metabolici. Le tecniche impiegate appartengono alla systems biology e sono di tipo bioinformatico e riguardano flux balance analysis e flux variability analysis. I risultati trovati vengono quindi confrontati con la letteratura di settore. E' stato inoltre possibile estrarre dei sotto network dal modello principale, analizzando la rete di connessioni esistente fra i metaboliti e fra le reazioni separatamente. Viene estratto e studiato anche il network di interazione fra pathways, su cui è introdotta una misura ad hoc per valutare la forza di connessione fra i vari processi. Su quest'ultimo network viene anche effettuata un'analisi di tipo stocastico, mostrando che tecniche di tipo markoviano possono essere applicate per indagini diverse da quelle più in uso basate sui flussi. Infine viene mostrata una possibile soluzione per visualizzare graficamente i network metabolici così costituiti.

Simulazione biomeccanica del sistema ventricolo-arteria polmonare per lo studio dell'ipertensione arteriosa polmonare

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia ad esito infausto, con un piccolo tasso di incidenza sulla popolazione (in Italia circa 700 nuovi casi all’anno), ma senza una cura medica o farmacologica che ne risolva adeguatamente le problematiche. Tutti gli individui che contraggono tale patologia vengono sottoposti a forti terapie farmacologiche che aumentano le aspettative di vita di alcuni mesi o, in casi più fortunati, di qualche anno, ma non garantiscono una vita regolare e duratura (attesa di sopravvivenza circa cinque anni). In questa situazione di evidente inadeguatezza, una analisi biomeccanica dell’evoluzione della malattia sembra individuare nel progressivo disadattamento meccanico tra pompa e carico una delle cause di deterioramento, e tra i diversi modi di arrestare o compensare questa evoluzione si possono individuare soluzioni per aumentare la sopravvivenza dell’individuo, con una qualità della vita addirittura migliore rispetto a quella che l’approccio farmacologico oggi consente. Scopo di questo studio è la progettazione e la costruzione di un simulatore meccanico in grado di riprodurre l’accoppiamento e il trasferimento energetico tra il ventricolo destro e l’arteria polmonare, in condizioni fisiologiche normali e in caso di ipertensione arteriosa. La realizzazione di un simulatore che riproducesse dinamicamente valori fisiologici dei parametri di interesse (pressioni, volumi, resistenze, etc.) entro limiti accettabili non è stato facile; ciononostante, è stato ottenuto un risultato significativo, verificando la fattibilità di un intervento biomeccanico che modifichi l’evoluzione della malattia attraverso il recupero di un migliore adattamento tra pompa cardiaca e carico vascolare.

La spettroscopia di forza basata sull'AFM nello studio dello spazio conformazionale e dei processi aggregativi di proteine prioniche

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da aggregazione proteica, dipendente dalla perdita della usuale struttura fisiologica funzionale delle proteine coinvolte, a favore di conformazioni tossiche (patologiche). Il modello corrente descrive questi cambiamenti conformazionali come eventi rari e ritiene che non esista una sola conformazione patogena, ma che tali possibili conformazioni siano piuttosto eterogenee. La caratterizzazione di queste strutture è, di conseguenza, difficile con le tradizionali tecniche in bulk che permettono di studiare solo la conformazione media e non rendono possibile il riconoscimento delle caratteristiche dei conformeri individuali. Lo sviluppo delle tecniche di singola molecola ha permesso di studiare in modo approfondito le conformazioni possibili. In questo lavoro la spettroscopia di forza di singola molecola basata sull'AFM viene applicata a PrP (proteina responsabile delle encefalopatie spongiformi trasmissibili). Si studiano gli equilibri conformazionali del monomero e quelli di costrutti oligomerici, allo scopo di caratterizzare gli step iniziali dei processi aggregativi. Nel corso di questo lavoro di tesi è stato, in particolare, sviluppato un sistema di analisi dati, al fine di studiare in modo quantitativo le distribuzioni di eventi ottenute. Grazie a tale strumento è stato possibile riconoscere i segnali di unfolding della conformazione nativa del monomero e notare come essa sia presente anche in costrutti oligomerici, ad indicare come questo ripiegamento sia stabile anche in presenza di più monomeri ravvicinati. Si è osservato l'effetto del pH sulla stabilità di tale struttura, notando come pH acidi destabilizzino il ripiegamento nativo. Inoltre si è studiato il ruolo dell'orientazione dei monomeri nella formazione di strutture dimeriche. Monomeri e oligomeri di PrP sono stati descritti come proteine parzialmente strutturate il cui panorama energetico contiene molti minimi locali, dando origine a parecchie conformazioni transienti.

Implementazione di un nuovo sistema di verifica dosimetrica mediante matrice di rivelatori e sua caratterizzazione

L’obiettivo principale di questa tesi è l’implementare una nuova tecnica di verifica dosimetrica dei trattamenti radioterapici ad intensità modulata. Sono stati effettuati diversi esperimenti sul sistema dosimetrico, volti a rendere operativa la tecnica e a caratterizzare il dispositivo rivelatore. Dopo i primi capitoli introduttivi, dove viene descritto lo stato attuale della lotta ai tumori con radioterapia, si passa a descrivere le tecniche radioterapiche coinvolte nello sviluppo di questa tesi per poi dettagliare gli strumenti e i metodi con cui verranno condotti gli esperimenti e infine gli esperimenti stessi. Gli esperimenti e in generale lo sviluppo di questa tesi, sono stati effettuati presso la Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Marche Nord, Pesaro.