Recueil de pièces, manuscrites et imprimées, mémoires, arrêts, statuts, requêtes, factums, libelles, extraits des Registres du Parlement, etc., concernant l'Université de Paris, principalement pendant le XVIIe siècle. I.

On y remarque : « Les différentes réformations qui se sont faites de temps en temps de l'Université de Paris, depuis sa fondation jusqu'à présent » [jusqu'en 1598] (fol. 1), — et autres mémoires et pièces concernant la réformation de l'Université de Paris, notamment : Acte orig. de Louis XIV, 1661 (fol. 15), — « Réformation de l'Université de Paris », 1667, in-8° de 175 pages, impr., exemplaire interfolié et corrigé (fol. 16), — « Commission à monsieur le Premier Président, monsieur le Président de Longueil, messieurs de Refuge, Saintot, Saveuse, etc., pour procéder à la réformation de l'Université de Paris », 1667, in-4°, impr. (fol. 122), etc. ; — « Liste des collèges de l'Université » (fol. 224) ; — « Abrégé de l'histoire de l'Université de Paris, touchant son origine, ses parties et ses deux gouvernemens sous un chef et recteur commun », avertissement et première partie, in-4° de 59 pages, s. l. n. d., impr. (fol. 226) ; — « Esclaircissement des différends meus en la Faculté de théologie de l'Université de Paris, touchant le nombre des bacheliers que les quatre Ordres des Mendians peuvent mettre en chaque licence, et celuy des docteurs qu'ils ont pouvoir de députer aux Assemblées de la mesme Faculté... », 1648, in-4° de 56 et 92 pages, impr. (fol. 259) ; — « Partie des pièces et actes qui concernent l'estat présent et ancien de l'Université de Paris, monsieur le recteur... », etc., 1653, in-4°, impr. (fol. 335) ; — « Vetera acta et instrumenta sacrae Facultatis theologiae Parisiensis adversus rectorem et Facultatem artium... », 1667, in-4°, impr. (fol. 569) ; — « Decretum praeclarae Facultatis artium Universitatis Parisiensis », sur les devoirs des maîtres et des écoliers, etc., 14 mars 1618, placard double in-folio, impr. (fol. 610) ; — « Factum contenant en abrégé les raisons principales de l'opposition que font les sieurs proviseurs, grands maistres, principaux et supposts des collèges de Harcour, cardinal Le Moyne, Lysieux, Me Gervais, Cholets, Autun, etc., au privilège de sept années obtenu par les professeurs en théologie des collèges de Sorbonne et de Navarre » (fol. 611) ; — « Statuta sacrae Facultatis theologiae Parisiensis », 1675, in-4° de 24 pages, impr. (fol. 619).

Recueil de copies de pièces.

Contient : 1 Tableau donnant les « quarnes de deniers, doubles et liards, carolus, douzains, demies nesles », etc ; 2 « Forme de subscription des lettres [royaux] adressans aux evesques de ce royaume et declaration d'iceulx » ; 3 « Declaration de bailliaiges, seneschaucées et autres sieges royaux » du « royaume » ; 4 « Declaration des ellections » du « royaume » ; 5 « Subscriptions de lettres [royaux], adressans aux ligues... à ceulx des autres cantons des haultes Alemaignes... à ceulx de Genefve » ; 6 « Subscriptions » des lettres royaux adressées aux villes du royaume ; 7 « Autres Subscriptions... à l'empereur, au roy d'Angleterre, au roy d'Escosse, au roy de Portugal, au roy de Danemarck, au Grand Seigneur, à ceulx de la Vandouste » ; 8 Ordre de payer deux cents livres aux Srs « Julien Jouen » et « François Triquet », donné par le roi « HENRY » II au « tresorier de France estably à Rouen » ; 9 Remise d'une amende de soixante livres, accordée par « HENRY » II à « Guillaume Bassereau » de Paris ; 10 « Commission » donnée aux élus par « HENRY » II, relativement à « l'augmentation de solde... de la gendarmerie » ; 11 Lettres patentes de « HENRY » II, ordonnant la levée d'une « creüe de XII.C.M. livres » sur le principal de la taille ; 12 « Brevet d'abbaye », accordé à « Françoys, bastard de La Trimoille », 1568 ; 13 « Nomination » par le roi, sur la présentation du « duc de Nemours », d'un « sergent royal à Chasteau Landon » ; 14 « Confirmation » accordée par « CHARLES,... cardinal DE LORRAINE, abbé de Saint Denis », aux Srs « Gatien Bachelier, Gacien Rebours, Jehan Olivier et Barthelemi Lamballe », de leurs charges de sergents en la « prevosté et chastellenye de Cormeilles en Parisis... Donné à St Germain en Laye, le XXXe novembre [15] 57 » ; 15 « Confirmation » de l'«office de juge en l'admiraulté ou siege de Bordeaulx », accordée au Sr « Françoys Girard » par « ANTHOINE » DE BOURBON, « roy de Navarre, lieutenant general en Guienne » ; 16 « Sauvegarde » donnée par « HENRY » II en faveur du Sr « Ferry Finet, chanoyne de l'eglise d'Amiens... Donné au camp pres Amiens, le XVIIe septembre 1558 » ; 17 « Dispence de tenir deux offices incompatibles », accordée par le roi au Sr « Cosme de Cadilhac » ; 18 Lettres de « surannation », accordées aux habitants de « Rue » pour valider leurs lettres de priviléges qui n'avaient pas été enregistrées en temps utile ; 19 « Exemption d'arriere ban » pour « Barbe de La Sangle » ; 20 « Passeport » délivré aux Srs « Pierre Hernandez de La Croix,... et dont Hernando Henriques », officiers du roi d'Espagne ; 21 Lettres de « remission » en faveur de « Pierre Lebret, gentilhomme, de la maison » du « duc de Nivernoys » ; 22 « Pouvoir » de « lieutenant general... en Champagne » pour le Sr « Des Paulx » ; 23 « Pouvoir de monseigneur de Sanssac de lieutenant general pour le roy à Calais » ; 24 Formules usitées pour « envoier l'ordre » de Saint-Michel « à quelqu'un » ; 25 Lettre du roi de France « au pappe, pour obtenir benefices à [sa] nomination » ; 26 Formes de lettres « à l'ambassadeur du roy à Romme » et « au protecteur », sur le même sujet ; 27 « Brevet » d'abbaye ; 28 « Serment de mareschal de France » ; 29 « Serment de chancellier de France, translaté en celluy de garde des sceaux pour monseigneur de Montelon, receu par le cardinal de Tournon, lieutenant et representant la personne du roy à Lyon » ; 30 « Serment de grand maistre de France » ; 31 Lettres de provision de l'office de « connestable de France » ; 32 « Serment que preste le connestable en sa reception » ; 33 « Serment presté par le roy [CHARLES IX] pour l'observation du traicté de paix conclud entre ledict Sr roy et la royne d'Angleterre... Le XXIIIIe jour de juin 1564 ». En latin ; 34 « Serment de fidelité pour le temporel de l'evesché de Luçon » ; 35 « Collation d'une prebende » dépendant de Saint-Mellon de Pontoise, faite par CHARLES IX à Jean Roberquin. « Datum apud locum de La Chapelle, die quinta mensis augusti » 1566. En latin ; 36 « Commission » du roi « pour faire saisir le temporel d'une abbaye vacante » ; 37 « Commission... pour saisir les fruictz... de l'abbaye de Nostre Dame de Vermant... jusques à ce qu'on ayt recouvert ses bulles de Romme » ; 38 « Lettres pour avoir mainlevée de saisie faicte d'une abbaye vaccante » ; 39 « Collation » de la léproserie de Saint-Jean « de « Neufchastel », faicte par le roi CHARLES IX à Charles « de Mauvoisin ». En latin ; 40 Lettres de collation d'une prébende de Notre-Dame de « Loches », accordées à Guillaume « Masson ». En latin ; 41 Lettres par lesquelles CHARLES IX présente aux chanoines de Saint-Sauveur de Blois, Robert de « Montdoulcet », comme titulaire d'une chapelle dans leur église. En latin ; 42 « Collation » par CHARLES IX à Pierre « de Gondi,... d'une prebende vaccant en regalle », à Notre-Dame de Paris. En latin ; 43 « Collation » de la « chappelle » de Saint-Antoine près Nantes, « faicte par le roy » à Pierre « Fortier,... à cause de son duché de Bretaigne ». En latin ; 44 Forme d'«attache aux bulles » de collation d'une abbaye ; 45 Lettres patentes de « CHARLES » IX, par lesquelles il confie au Sr « Jehan Bureau » l'administration des revenus de l' « évesché de Langres » jusqu'à l'institution de l'évêque nommé ; 46 « Exemption pour ung an de resider à ung evesché » ; 47 « Exemption de decimes » ; 48 « Commission » établissant « certain commissaire au regime et gouvernement des fruictz d'une abbaye, pendant le recouvrement des bulles » ; 49 « Collation d'une archediaconé vaccant en regalle, et par la promotion du futur evesque qui en estoit pourveu ». En latin ; 50 « Declaration » du roi « CHARLES [IX] pour deux collations d'un mesme jour » ; 51 Lettre du roi « au pape pour [le prier d'] admectre la resignation de l'evesché d'Angoulesme » ; 52 et 53 Deux lettres du roi à son « ambassadeur » à Rome et au « protecteur » de ses affaires, sur le même sujet ; 54 « Presentation » faite par le roi CHARLES IX du Sr Jean « Garnier » pour « la cure » de Saint-Léonard de « Faulgieres ». En latin ; 55 Mainlevée accordée par « CHARLES » IX à « Mathurin de La Varenne, abbé de Louroux », de la saisie des revenus de son abbaye ; 56 Lettre du roi « au pape pour la creation d'un cardinal » ; 57 Lettre du roi « à ung cardinal, pour s'employer au contenu » dans la précédente ; 58 « Acquict » au trésor des parties casuelles ; 59 « Quictance sur ledict acquict » ; 60 Remise d'une amende de soixante livres en faveur de « Nicolas de Chevremont, huissier » au « grand conseil » ; 61 « Acquict de droictz seigneuriaulx » ; 62 «Acquict pour ung relevement de monstre » ; 63 « Acquict pour faire payer gaiges » à « François de Laubespine,... nonobstant le service non faict » ; 64 Remise des droits de rachat et devoirs seigneuriaux dus au roi par le Sr « de Clervaux » ; 65 « Acquict d'arriere ban » ; 66 « Acquict pour ung conseiller de la court de parlement, pour estre payé de ses gaiges » depuis le jour de sa provision, « nonobstant qu'il n'ayt esté receu que ung an apres » ; 67 « Acquict au tresorier de la maison du roy, pour ung officier domestique non couché en l'estat » ; 68 « Acquict sur une confiscation » prononcée contre « Vincent Du Gouchet » ; 69 « Acquict pour ung receveur ordinaire à la chambre des comptes, pour une partie par luy payée contre l'ordonnance » ; 70 « Acquict pour... Me Loys Rochereau,... receveur general » à « Chaalons... d'une partie par luy paiée d'autre nature de deniers que celle portée par le mandement du tresorier de l'espargne » ; 71 « Acquict aux tresoriers de l'espargne pour estre payé d'arreraiges et retranchement de gaiges » ; 72 « Acquict contenant don d'une amende de II.M. livres » ; 73 « Acquict pour les gaiges d'un secretaire des finances... Me Estienne Bigot » ; 74 « Ampliation sur une garde noble, quant aux droictz de patronnaige, presentations et collations de bénéfices » ; 75 Lettres patentes de CHARLES IX, par lesquelles il donne à « Magdeleine Le Picart, vefve du feu Sr Du Moreul,... [la] garde noble » de « Jehanne et Magdeleine Le Picart, ses niepces » ; 76 « Affranchissement de tailles pour la moictié d'une année », accordé aux habitants d'une ville éprouvée par la guerre et par la peste ; 77 Lettres de « continuation d'affranchissement » données en faveur du « chapitre de l'eglise collegialle de St Florent de Roye » et du « clergé de ladicte ville » ; 78 Lettres d'«annoblissement » ; 79 « Augmentation de gaiges » accordée par « Charles » IX à « Anthoine Dumas, ayant la charge de l'horloge » du « palais » à « Thoulouse » ; 80 « Commission » donnée par le roi au « Sr de Caronay,... pour la conduicte de quelque compagnye » des frontières de « Picardye... au Blanc en Berry » ; 81 « Commission » au « Sr de Pavan,... pour la convocation de l'arriere ban... du pays de Brye » ; 82 « Brevet d'un don d'aubeine » ; 83 « Commission pour faire saisir les biens » d'un étranger mort « au Pont de l'Arche » ; 84 Lettres de « legitimation » ; 85 Mandement de « CHARLES [IX] au bailly et capitaine de Sens », lui enjoignant de laisser les armes de cette ville enfermées dans les « conventz des cordeliers et jacobins » ; 86 « Commission » de « CHARLES » IX aux élus de Bourgogne, « pour asseoir quelque somme de deniers » sur plusieurs villes de ce gouvernement ; 87 Lettres patentes de « CHARLES » IX, portant « confirmation de privileges » pour les habitants de Verdun. « Donné à Verdun, le XXIIIe jour d'avril » 1569 ; 88 Collation par le roi au Sr « Pierre Carré » de l'« office de tresorier et payeur alternatif » de la « garde ancienne et françoise » ; 89 « Continuation de pension » accordée par « CHARLES » IX au Sr « Jehan Lalemant, Sr de Marmagnes » ; 90 Lettres de « naturalité », données en faveur de « Jehan Huhin », natif de Lorraine, et à sa famille ; 91 Lettres patentes de « CHARLES » IX, portant « erection en conté de la seigneurie de Randan... Donné à St-Maur des Fossez, au moys de may, l'an de grace M.V.C.LXVI » ; 92 « Commission » de « CHARLES » IX aux « elleus en l'ellection de Reims », pour la repartition des tailles ; 93 Lettres patentes de « CHARLES » IX, portant « erection en duché et pairrie de la conté de Ponthievre... Donné au Plessis lez Tours, ou moys de septembre, l'an de grace M.V.C.LXIX » ; 94 Lettres patentes de « CHARLES » IX, portant « continuation et confirmation de[s] foyres » de la ville d'«Ancre » établies par Louis XII. « Donné à Paris, le Xe jour de septembre, l'an de grace 1569 » ; 95 Fragment de lettres patentes de « CHARLES » IX en faveur de Henri, « duc d'Anjou » ; 96 Lettres patentes de « CHARLES » IX, par lesquelles il donne en douaire à la reine Catherine de Médicis « le duché d'Orleans », avec « Gien, Baugency, aussi la seigneurie de Chasteau du Loir... Donné au Plessiz les Tours, le dixme jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante neuf » ; 97 « Relief d'adresse » des lettres qui précèdent aux gens des chambres des comptes et des aides ; 98 « Edict de supression » d'« ung office de president et » d'« ung de maistre ordinaire en [la] chambre des comptes à Paris » ; 99 « Edict de creation » des mêmes offices ; 100 Brevet de pension ; 101 Mandement de « CHARLES » IX à la chambre des comptes, lui enjoignant de continuer le procès de « Me Estienne Boudon,... receveur des aydes et tailles en l'ellection d'Estampes » ; 102 « Consentement » de « CATERINE » DE MEDICIS à un don fait par le roi son fils ; 103 « Lettres de legitimation » accordées par « CHARLES » IX à sa « seur naturelle, Diane de France, duchesse de Montmorency,... Donné à Bloys, au moys d'avril, l'an de grace mil V.C.LXXII » ; 104 « Ordre et moyen que le roy [HENRI II] veult estre observé au faict des confirmations des offices et privilleges... Faict à Sainct Germain en Laye, le XIIIIe jour d'avril » 1547 ; 105 « Arrest [rendu] contre Gaillard Spifame, general des finances... par les juges ordonnez par le roy sur le faict de la reformation de ses finances, en la Tour Carée », le 3 mai 1535 ; 106 « Arrest pour raison de supposition de part », rendu au Châtelet de Paris contre « Jehanne Dupré, dicte La Hasse,... et Fleurence Lasnier », le 11 avril 1536 ; 107 Lettres d'«abolition » accordées par « CHARLES [IX] aulx tresoriers » condamnés pour abus et malversations. « Donné à Sainct Maur des Fossez, au moys de may » 1567 ; 108 Lettres patentes de FRANÇOIS II, donnant « commission à la chambre » des comptes « pour juger... [certains] officiers comptables estans de la charge et generallité de Guyenne... Donné à Amboyse, le cinqme jour de mars » 1559 ; 109 Autre « Commission » de même nature. « Donné au Plessis lez Tours, le XVIIe jour d'avril mil V.C.LX » ; 110 Délégation donnée par « GUILLAUME DUMOLINET, conseiller et procureur general du roy en sa chambre des comptes à Paris... pour informer des abbus et malversations commises au païs de Normandye... Donné à Paris, ce XXVIIe jour d'octobre mil V.C.LXXIIII » ; 111 Mandement de « HENRY » III au parlement et à la chambre des comptes à Paris, leur enjoignant de nommer une commission pour reviser un jugement rendu contre « François Myron,... general » des « finances en Brelaigne... Donné à Paris, le XXIXe juing M.V.C.LXXIII » ; 112 Lettres patentes de « HENRY » III, par lesquelles il ordonne que les « tresoriers de l'extraordinaire... des guerres... seront tenuz à l'advenir de rendre compte de leurs charges par chascun an » ; 113 Lettres patentes de « HENRY » III, par lesquelles il déclare nulles et non avenues les procedures commencées contre « Adrian de Gayant [général des finances en Normandie]... Donné à Lyon, le XXVIIe jour d'octobre » 1574 ; 114 « Estat au vray de la cottisation pour une decime sur les prelatz et beneficiers du royaulme de France », pour l'année 1541 ; 115 Lettres patentes de « HENRY » III, par lesquelles il déclare assigner différentes sommes de deniers à la continuation et à l'achèvement des sépultures royales de Saint-Denis. « Donné à Avignon, le huictiesme jour de janvier » 1575 ; 116 Don d'une certaine somme d'argent, fait par HENRI III ; 117 Discours sur les moyens de remédier aux abus de gens d'Église et de robe ; 118 Déclaration de « HENRY » III sur le traité conclu le 12 mars 1571, entre le roi Charles IX et Charles, duc de Lorraine et de Bar, « touchant le faict de souveraineté, droictz de regalle et jurisdiction ou bailliage de Bar, prevostez de La Marche, Chastillon, Conflans et Gondrecourt... Donné à Paris, le VIIIe jour d'aoust, l'an de grace M.V.C.LXXV » ; 119 Lettres patentes de « HENRY » III, par lesquelles il annonce la création de commissaires chargés de s'enquérir des abus commis dans les provinces par les officiers des comptes. « Donné à Paris, le XIe jour d'aoust... MV.C.LXXV » ; 120 « Discours sur les moyens d'acquiter les debt s du roy » ; 121 Lettres patentes de « CHARLES » IX, par lesquelles il décide l'«annoblissement » de trente familles de Normandie. « Donné à Chaallons en Champaigne, ou mois de novembre, l'an de grace MV.C.LXXIII » ; 122 Mandement de « de CHARLES » IX aux gens de la chambre des comptes, leur ordonnant d'enregistrer les lettres qui précèdent. « Donné à Soissons, le quatorzme jour de decembre » 1573 ; 123 et 124 Deux « Instruction[s] concernant les annoblissemens »

Non-Commitment and Savings in Dynamic Risk-Sharing Contracts

We characterize the solution to a model of consumption smoothing using financing under non-commitment and savings. We show that, under certain conditions, these two different instruments complement each other perfectly. If the rate of time preference is equal to the interest rate on savings, perfect smoothing can be achieved in finite time. We also show that, when random revenues are generated by periodic investments in capital through a concave production function, the level of smoothing achieved through financial contracts can influence the productive investment efficiency. As long as financial contracts cannot achieve perfect smoothing, productive investment will be used as a complementary smoothing device.

Sampling Interval and estimated Betas : Implications for the Presence of Transitory Components in Stock Prices

We provide a theoretical framework to explain the empirical finding that the estimated betas are sensitive to the sampling interval even when using continuously compounded returns. We suppose that stock prices have both permanent and transitory components. The permanent component is a standard geometric Brownian motion while the transitory component is a stationary Ornstein-Uhlenbeck process. The discrete time representation of the beta depends on the sampling interval and two components labelled \"permanent and transitory betas\". We show that if no transitory component is present in stock prices, then no sampling interval effect occurs. However, the presence of a transitory component implies that the beta is an increasing (decreasing) function of the sampling interval for more (less) risky assets. In our framework, assets are labelled risky if their \"permanent beta\" is greater than their \"transitory beta\" and vice versa for less risky assets. Simulations show that our theoretical results provide good approximations for the means and standard deviations of estimated betas in small samples. Our results can be perceived as indirect evidence for the presence of a transitory component in stock prices, as proposed by Fama and French (1988) and Poterba and Summers (1988).

Assessing waiting times in the clinical trajectory of patients with lung cancer

Le cancer du poumon a une incidence et une létalité parmi les plus hautes de tous les cancers diagnostiqués au Canada. En considérant la gravité du pronostic et des symptômes de la maladie, l’accès au traitement dans les plus brefs de délais est essentiel. Malgré l’engagement du gouvernement fédéral et les gouvernements provinciaux de réduire les délais de temps d’attente, des balises pour les temps d’attente pour le traitement d’un cancer ne sont toujours pas établis. En outre, le compte-rendu des indicateurs des temps d’attente n’est pas uniforme à travers les provinces. Une des solutions proposées pour la réduction des temps d’attente pour le traitement du cancer est les équipes interdisciplinaires. J’ai complété un audit du programme interdisciplinaire traitant le cancer du poumon à l’Hôpital général juif (l’HGJ) de 2004 à 2007. Les objectifs primaires de l’étude étaient : (1) de faire un audit de la performance de l’équipe interdisciplinaire à l’HGJ en ce qui concerne les temps d’attente pour les intervalles critiques et les sous-groupes de patients ; (2) de comparer les temps d’attente dans la trajectoire clinique des patients traités à l’HGJ avec les balises qui existent ; (3) de déterminer les facteurs associés aux délais plus longs dans cette population. Un objectif secondaire de l’étude était de suggérer des mesures visant à réduire les temps d’attente. Le service clinique à l’HGJ a été évalué selon les balises proposées par le British Thoracic Society, Cancer Care Ontario, et la balise pan-canadienne pour la radiothérapie. Les patients de l’HGJ ont subi un délai médian de 9 jours pour l’intervalle «Ready to treat to first treatment», et un délai médian de 30 jours pour l’intervalle entre le premier contact avec l’hôpital et le premier traitement. Les patients âgés de plus de 65 ans, les patients avec une capacité physique diminuée, et les patients avec un stade de tumeur limité étaient plus à risque d’échouer les balises pour les temps d’attente.

Interactions protéiques et relation dynamique entre phosphorylation / sumoylation / ubiquitination des protéines TIF1α, β et PML: détection in vivo par BRET

Trois protéines de la famille TRIM (Motif TRIpartite), TIF1α, β (Transcriptional Intermediary Factor 1) et PML (ProMyelocytic Leukaemia¬), font l’objet de cette étude. TIF1α est connu comme un coactivateur des récepteurs nucléaires et TIF1β comme le corépresseur universel des protéines KRAB-multidoigt de zinc dont le prototype étudié ici est ZNF74. PML possède divers rôles dont le plus caractérisé est celui d’être l’organisateur principal et essentiel des PML-NBs (PML-Nuclear Bodies), des macrostructures nucléaires très dynamiques regroupant et coordonnant plus de 40 protéines. Il est à noter que la fonction de TIF1α, β et PML est régulée par une modification post-traductionnelle, la sumoylation, qui implique le couplage covalent de la petite protéine SUMO (Small Ubiquitin like MOdifier) à des lysines de ces trois protéines cibles. Cette thèse propose de développer des méthodes utilisant le BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfert) afin de détecter dans des cellules vivantes et en temps réel des interactions non-covalentes de protéines nucléaires mais aussi leur couplage covalent à SUMO. En effet, le BRET n’a jamais été exploré jusqu’alors pour étudier les interactions non-covalentes et covalentes de protéines nucléaires. L’étude de l’interaction de protéines transcriptionnellement actives est parfois difficile par des méthodes classiques du fait de leur grande propension à agréger (famille TRIM) ou de leur association à la matrice nucléaire (ZNF74). L’homo et l’hétérodimérisation de TIF1α, β ainsi que leur interaction avec ZNF74 sont ici testées sur des protéines entières dans des cellules vivantes de mammifères répondant aux résultats conflictuels de la littérature et démontrant que le BRET peut être avantageusement utilisé comme alternative aux essais plus classiques basés sur la transcription. Du fait de l’hétérodimérisation confirmée de TIF1α et β, le premier article présenté ouvre la possibilité d’une relation étroite entre les récepteurs nucléaires et les protéines KRAB- multidoigt de zinc. Des études précédentes ont démontré que la sumoylation de PML est impliquée dans sa dégradation induite par l’As2O3 et dépendante de RNF4, une E3 ubiquitine ligase ayant pour substrat des chaînes de SUMO (polySUMO). Dans le second article, grâce au développement d’une nouvelle application du BRET pour la détection d’interactions covalentes et non-covalentes avec SUMO (BRETSUMO), nous établissons un nouveau lien entre la sumoylation de PML et sa dégradation. Nous confirmons que le recrutement de RNF4 dépend de SUMO mais démontrons également l’implication du SBD (Sumo Binding Domain) de PML dans sa dégradation induite par l’As2O3 et/ou RNF4. De plus, nous démontrons que des sérines, au sein du SBD de PML, qui sont connues comme des cibles de phosphorylation par la voie de la kinase CK2, régulent les interactions non-covalentes de ce SBD mettant en évidence, pour la première fois, que les interactions avec un SBD peuvent dépendre d’un évènement de phosphorylation (“SBD phospho-switch”). Nos résultats nous amènent à proposer l’hypothèse que le recrutement de PML sumoylé au niveau des PML-NBs via son SBD, favorise le recrutement d’une autre activité E3 ubiquitine ligase, outre celle de RNF4, PML étant lui-même un potentiel candidat. Ceci suggère l’existence d’une nouvelle relation dynamique entre phosphorylation, sumoylation et ubiquitination de PML. Finalement, il est suggéré que PML est dégradé par deux voies différentes dépendantes de l’ubiquitine et du protéasome; la voie de CK2 et la voie de RNF4. Enfin une étude sur la sumoylation de TIF1β est également présentée en annexe. Cette étude caractérise les 6 lysines cibles de SUMO sur TIF1β et démontre que la sumoylation est nécessaire à l’activité répressive de TIF1β mais n’est pas impliquée dans son homodimérisation ou son interaction avec la boîte KRAB. La sumoylation est cependant nécessaire au recrutement d’histones déacétylases, dépendante de son homodimérisation et de l’intégrité du domaine PHD. Alors que l’on ne connaît pas de régulateur physiologique de la sumoylation outre les enzymes directement impliquées dans la machinerie de sumoylation, nous mettons en évidence que la sumoylation de TIF1β est positivement régulée par son interaction avec le domaine KRAB et suggérons que ces facteurs transcriptionnels recrutent TIF1β à l’ADN au niveau de promoteur et augmentent son activité répressive en favorisant sa sumoylation.

Le récepteur B1 des kinines : cible thérapeutique pour le choc septique dans le diabète.

Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète.

The carriers responsibilities and immunities under the Hague and Hamburg rules

Toujours en évolution le droit maritime est constamment en train de se moderniser. Depuis ses débuts Ie droit maritime essaie de s'adapter aux réalités de son temps. Le changement fut lent et difficile à atteindre. Au départ la pratique voulait qu'un transporteur maritime puisse échapper à presque toute responsabilité. L'application des coutumes du domaine et du droit contractuel avait laissé place aux abus et aux inégalités de pouvoir entre transporteurs maritimes et chargeurs/propriétaires de marchandises. La venue du vingtième siècle changea tout. L'adoption des Règles de la Haye, Haye / Nisby et Hambourg a transforme Ie système de transport de marchandise par mer tel qu'on Ie connaissait jusqu'à date. Ainsi une évolution graduelle marqua l'industrie maritime, parallèlement Ie droit maritime se développa considérablement avec une participation judiciaire plus active. De nos jours, les transporteurs maritimes sont plus responsables, or cela n'empêche pas qu'ils ne sont pas toujours capables de livrer leurs cargaisons en bonne condition. Chaque fois qu'un bateau quitte Ie port lui et sa cargaison sont en danger. De par ce fait, des biens sont perdus ou endommages en cours de route sous la responsabilité du transporteur. Malgré les changements et l'évolution dans les opérations marines et l'administration du domaine la réalité demeure telle que Ie transport de marchandise par mer n' est pas garanti it. cent pour cent. Dans les premiers temps, un transporteur maritime encourait toutes sortes de périls durant son voyage. Conséquemment les marchandises étaient exposées aux pertes et dangers en cours de route. Chaque année un grand nombre de navires sont perdu en mer et avec eux la cargaison qu'ils transportent. Toute la modernisation au monde ne peut éliminer les hauts risques auxquels sont exposes les transporteurs et leurs marchandises. Vers la fin des années soixante-dix avec la venue de la convention de Hambourg on pouvait encore constater que Ie nombre de navires qui sont perdus en mer était en croissance. Ainsi même en temps moderne on n'échappe pas aux problèmes du passe. "En moyenne chaque jour un navire de plus de 100 tonneaux se perd corps et biens (ceci veut dire: navire et cargaison) et Ie chiffre croit: 473 en 1978. Aces sinistres majeurs viennent s'ajouter les multiples avaries dues au mauvais temps et les pertes pour de multiples raisons (marquage insuffisant, erreurs de destination...). Ces périls expliquent : (1) le système de responsabilité des transporteurs ; (2) la limitation de responsabilité des propriétaires de navires; ... " L'historique légal du système de responsabilité et d'indemnité des armateurs démontre la difficulté encourue par les cours en essayant d'atteindre un consensus et uniformité en traitant ses notions. Pour mieux comprendre les différentes facettes du commerce maritime il faut avoir une compréhension du rôle des armateurs dans ce domaine. Les armateurs représentent Ie moyen par lequel le transport de marchandises par mer est possible. Leur rôle est d'une importance centrale. Par conséquent, le droit maritime se retrouve face à des questions complexes de responsabilités et d'indemnités. En particulier, la validité de l'insertion de clauses d'exonérations par les transporteurs pour se libérer d'une partie ou de toutes leurs responsabilités. A travers les années cette pratique a atteint un tel point d'injustice et de flagrant abus qu'il n'est plus possible d'ignorer Ie problème. L'industrie en crise se trouve obliger d'affronter ces questions et promouvoir Ie changement. En droit commun, l'armateur pouvait modifier son obligation prima facie autant qu'il le voulait. Au cours des ans, ces clauses d'exception augmentaient en nombre et en complexité au point qu'il devenait difficile de percevoir quel droit on pouvait avoir contre Ie transporteur. Les propriétaires de marchandise, exportateurs et importateurs de marchandises i.e. chargeurs, transporteurs, juristes et auteurs sont d'avis qu'il faut trouver une solution relative aux questions des clauses d'exonérations insérées dans les contrats de transport sous connaissement. Plus précisément ces clauses qui favorisent beaucoup plus les armateurs que les chargeurs. De plus, depuis longtemps la notion du fardeau de preuve était obscure. Il était primordial pour les pays de chargeurs d'atteindre une solution concernant cette question, citant qu'en pratique un fardeau très lourd leur était impose. Leur désir était de trouver une solution juste et équitable pour toutes les parties concernées, et non une solution favorisant les intérêts d’un coté seulement. Le transport par mer étant en grande partie international il était évident qu'une solution viable ne pouvait être laissée aux mains d'un pays. La solution idéale devait inclure toutes les parties concernées. Malgré le désir de trouver une solution globale, le consensus général fut long à atteindre. Le besoin urgent d'uniformité entre les pays donna naissance à plusieurs essais au niveau prive, national et international. Au cours des ans, on tint un grand nombre de conférences traitant des questions de responsabilités et d'indemnités des transporteurs maritimes. Aucun succès n'est atteint dans la poursuite de l'uniformité. Conséquemment, en 1893 les États Unis prennent la situation en mains pour régler le problème et adopte une loi nationale. Ainsi: «Les réactions sont venues des États Unis, pays de chargeurs qui supportent mal un système qui les désavantage au profit des armateurs traditionnels, anglais, norvégiens, grecs... Le Harter Act de 1893 établit un système transactionnel, mais impératif... »2 On constate qu'aux États Unis la question des clauses d'exonérations était enfin régie et par conséquent en grande partie leur application limitée. L'application du Harter Act n'étant pas au niveau international son degré de succès avait des limites. Sur Ie plan international la situation demeure la même et Ie besoin de trouver une solution acceptable pour tous persiste. Au début du vingtième siècle, I'utilisation des contrats de transport sous connaissement pour Ie transport de marchandise par mer est pratique courante. Au coeur du problème les contrats de transport sous connaissement dans lesquels les armateurs insèrent toutes sortes de clauses d'exonérations controversées. II devient évident qu'une solution au problème des clauses d'exonérations abusives tourne autour d'une règlementation de l'utilisation des contrats de transport sous connaissement. Ainsi, tout compromis qu'on peut envisager doit nécessairement régir la pratique des armateurs dans leurs utilisations des contrats de transport sous connaissement. Les années antérieures et postérieures à la première guerre mondiale furent marquées par I'utilisation croissante et injuste des contrats de transport sous connaissement. Le besoin de standardiser la pratique devenait alors pressant et les pays chargeurs s'impatientaient et réclamaient l'adoption d'une législation semblable au Harter Act des États Unis. Une chose était certaine, tous les intérêts en cause aspiraient au même objectif, atteindre une acceptation, certitude et unanimité dans les pratiques courantes et légales. Les Règles de la Haye furent la solution tant recherchée. Ils représentaient un nouveau régime pour gouverner les obligations et responsabilités des transporteurs. Leur but était de promouvoir un système bien balance entre les parties en cause. De plus elles visaient à partager équitablement la responsabilité entre transporteurs et chargeurs pour toute perte ou dommage causes aux biens transportes. Par conséquent, l'applicabilité des Règles de la Haye était limitée aux contrats de transport sous connaissement. Avec le temps on a reconnu aux Règles un caractère international et on a accepte leur place centrale sur Ie plan global en tant que base des relations entre chargeurs et transporteurs. Au départ, la réception du nouveau régime ne fut pas chaleureuse. La convention de la Haye de 1924 fut ainsi sujette à une opposition massive de la part des transporteurs maritimes, qui refusaient l'imposition d'un compromis affectant l'utilisation des clauses d'exonérations. Finalement Ie besoin d'uniformité sur Ie plan international stimula son adoption en grand nombre. Les règles de la Haye furent pour leur temps une vraie innovation une catalyse pour les reformes futures et un modèle de réussite globale. Pour la première fois dans 1'histoire du droit maritime une convention internationale régira et limitera les pratiques abusives des transporteurs maritimes. Les règles ne laissent pas place aux incertitudes ils stipulent clairement que les clauses d'exonération contraire aux règles de la Haye seront nulles et sans valeur. De plus les règles énoncent sans équivoque les droits, obligations et responsabilités des transporteurs. Néanmoins, Ie commerce maritime suivant son cours est marque par le modernisme de son temps. La pratique courante exige des reformes pour s'adapter aux changements de l'industrie mettant ainsi fin à la période d'harmonisation. Les règles de la Haye sous leur forme originale ne répondent plus aux besoins de l'industrie maritime. Par conséquent à la fin des années soixante on adopte les Règles de Visby. Malgré leur succès les règles n'ont pu échapper aux nombreuses critiques exprimant l'opinion, qu'elles étaient plutôt favorables aux intérêts des transporteurs et au détriment des chargeurs. Répondant aux pressions montantes on amende les Règles de la Haye, et Ie 23 février 1968 elles sont modifiées par Ie protocole de Visby. Essayant de complaire à l'insatisfaction des pays chargeurs, l'adoption des Règles de Visby est loin d'être une réussite. Leur adoption ne remplace pas le régime de la Haye mais simplement met en place un supplément pour combler les lacunes du système existant. Les changements qu'on retrouve dans Visby n'étant pas d'une grande envergure, la reforme fut critiquée par tous. Donnant naissance à des nouveaux débats et enfin à une nouvelle convention. Visby étant un échec, en 1978 la réponse arrive avec l'instauration d'un nouveau régime, différent de son prédécesseur (Hay/Haye-Visby). Les Règles de XI Hambourg sont Ie résultat de beaucoup d'efforts sur Ie plan international. Sous une pression croissante des pays chargeurs et plus particulièrement des pays en voie de développement la venue d'un nouveau régime était inévitables. Le bon fonctionnement de l'industrie et la satisfaction de toutes les parties intéressées nécessitaient un compromis qui répond aux intérêts de tous. Avec l'aide des Nations Unis et la participation de toutes les parties concernées les Règles de Hambourg furent adoptées. Accepter ce nouveau régime impliqua le début d'un nouveau système et la fin d'une époque centrée autour des règles de la Haye. II n'y a aucun doute que les nouvelles règles coupent les liens avec Ie passe et changent Ie système de responsabilité qui gouverne les transporteurs maritimes. L'article 4(2) de la Haye et sa liste d'exception est éliminé. Un demi-siècle de pratique est mis de coté, on tourne la page sur les expériences du passe et on se tourne vers une nouvelle future. Il est clair que les deux systèmes régissant Ie droit maritime visent Ie même but, une conformité internationale. Cette thèse traitera la notion de responsabilité, obligation et indemnisation des transporteurs maritimes sous les règles de la Haye et Hambourg. En particulier les difficultés face aux questions d'exonérations et d'indemnités. Chaque régime a une approche distincte pour résoudre les questions et les inquiétudes du domaine. D’un coté, la thèse démontrera les différentes facettes de chaque système, par la suite on mettra l'accent sur les points faibles et les points forts de chaque régime. Chaque pays fait face au dilemme de savoir quel régime devrait gouverner son transport maritime. La question primordiale est de savoir comment briser les liens du passe et laisser les Règles de la Haye dans leur place, comme prédécesseur et modèle pour Ie nouveau système. Il est sûr qu'un grand nombre de pays ne veulent pas se départir des règles de la Haye et continuent de les appliquer. Un grand nombre d'auteurs expriment leurs désaccords et indiquent qu'il serait regrettable de tourner le dos à tant d'années de travail. Pour se départir des Règles de la Haye, il serait une erreur ainsi qu'une perte de temps et d'argent. Pendant plus de 50 ans les cours à travers Ie monde ont réussi à instaurer une certaine certitude et harmonisation sur Ie plan juridique. Tout changer maintenant ne semble pas logique. Tout de même l'évident ne peut être ignorer, les Règles de la Haye ne répondent plus aux besoins du domaine maritime moderne. Les questions de responsabilité, immunité, fardeau de preuve et conflit juridictionnel demeurent floues. La législation internationale nécessite des reformes qui vont avec les changements qui marque l'évolution du domaine. Les précurseurs du changement décrivent les Règles de la Haye comme archaïques, injustes et non conforme au progrès. Elles sont connues comme Ie produit des pays industrialises sans l'accord ou la participation des pays chargeurs ou en voie de développement. Ainsi I'adoption des Règles de Hambourg signifie Ie remplacement du système précédent et non pas sa reforme. L'article 5(1) du nouveau système décrit un régime de responsabilité base sur la présomption de faute sans recours à une liste d'exonération, de plus les nouvelles règles étendent la période de responsabilité du transporteur. Les Règles de Hambourg ne sont peut être pas la solution idéale mais pour la première fois elle représente les intérêts de toutes les parties concernées et mieux encore un compromis accepte par tous. Cela dit, il est vrai que Ie futur prochain demeure incertain. II est clair que la plupart des pays ne sont pas presses de joindre ce nouveau régime aussi merveilleux soit-il. Le débat demeure ouvert Ie verdict délibère encore. Une chose demeure sure, l'analyse détaillée du fonctionnement de Hambourg avec ses défauts et mérites est loin d'être achevée. Seulement avec Ie recul on peut chanter les louanges, la réussite ou I'insuccès d'un nouveau système. Par conséquent, Ie nombre restreint des parties y adhérents rend l'analyse difficile et seulement théorique. Néanmoins il y'a de l'espoir qu'avec Ie temps l'objectif recherche sera atteint et qu'un commerce maritime régi par des règles et coutumes uniformes it. travers Ie globe sera pratique courante. Entre temps la réalité du domaine nous expose it. un monde divise et régi par deux systèmes.

Le rôle de la leptine dans le métabolisme anormal des ostéoblastes de patients atteints d’ostéoarthrose

L’ostéoarthrose (OA) est une pathologie qui touche les articulations principalement chez les personnes âgées. Il devient capital de mieux cerner cette pathologie à cause des coûts économiques qu’elle engendre mais surtout à cause du vieillissement de la population. Cette maladie se caractérise par une dégradation du cartilage articulaire, une sclérose osseuse, une inflammation de la membrane synoviale ainsi que la présence d’ostéophytes. L’étiologie de cette pathologie est restée nébuleuse car la recherche sur la maladie touchait principalement le cartilage articulaire. Toutefois, le rôle clé de l’os sous-chondral dans l’OA est maintenant reconnu. L’obésité étant un facteur de risque de l’OA, nous avons émis l’hypothèse que la leptine, une adipocytokine clé dans l’obésité, joue un rôle important dans l’OA. En effet, la leptine modifie le phénotype des ostéoblastes (Ob) normaux humain et puisque les Ob OA humains ont un phénotype altéré, notre objectif était de déterminer le rôle potentiel de la leptine dans ces cellules. Pour ce faire, nous avons préparé des cultures primaires d’Ob issus de la plaque sous-chondral du plateau tibial de patients OA et d’individus normaux (N). L’expression de la leptine et de son récepteur actif (OB-Rb) ont été mesurées par RT-PCR en temps réel, et leur production a été mesurée par ELISA et immunobuvardage (IB). La prolifération des Ob OA a été déterminée par incorporation de BrdU. La phosphorylation de p42/44 MAPK dans les Ob OA a été déterminée par IB. Le phénotype des Ob fut déterminé par la mesure de l’activité de la phosphatase alcaline (ALP) et la sécrétion d’ostéocalcine (OC), en présence ou non de leptine. De plus, les effets des ARNs d’interférences (SiRNA) anti-leptine et anti OB-Rb sur le phénotype des Ob OA furent déterminés via leur impact sur l’activité de l’ALP et sur la sécrétion d’OC. L’effet dose-réponse de la leptine sur les expressions d’OB-Rb, du facteur de croissance TGF-1 ou encore sur sa propre expression furent déterminées par RT-PCR en temps réel. Pour terminer, la signalisation de la leptine a été étudiée en évaluant l’effet dose réponse de celle-ci sur la production des protéines JAK2 et STAT3 phosphorylées par IB. Les résultats obtenus ont montrés que les Ob OA expriment et produisent plus de leptine que les Ob N. Au niveau phénotypique, ces Ob OA possèdent une activité de l’ALP ainsi qu’une sécrétion d’OC plus importante que celles observées chez les Ob N. L’ajout d’anticorps inactivant l’interaction leptine et OB-Rb ou d’inhibiteurs chimiques comme tyrphostin ou piceatannol diminuèrent l’activité de l’ALP ainsi que la sécrétion d’OC dans les Ob OA. Par contre, l’ajout de leptine exogène aux Ob OA augmenta l’activité de l’ALP sans pour autant faire varier la sécrétion d’OC. La leptine à des doses de 1ng/ml à 10mg/ml stimula la prolifération des Ob OA ainsi que la phosphorylation de p42/44 MAPK. La leptine exogène diminua l’expression de TFG-1 tandis qu’elle stimula la phosphorylation de JAK2 et STAT3 ou encore sa propre expression de manière dose-dépendante. Cependant, l’expression d’OB-Rb diminua de manière dose-dépendante. Enfin, le traitement des Ob OA avec des Si leptine ou Si OB-Rb diminua l’activité d’ALP, la sécrétion d’OC, l’expression de la leptine, l’expression d’OB-RB ainsi que l’expression du facteur TGF-1. L’ensemble de ces données démontre que la leptine endogène des Ob OA est sous contrôle des facteurs de croissance et qu’elle contribue à maintenir le phénotype anormal de l’os sous-chondral OA. De plus, ceci suggère que la leptine serait un acteur important dans la régulation du remodelage osseux.

Modulation of Oxytocin Receptors in Right Ventricular Hypertrophy

L’hypertension pulmonaire (HP) est une maladie dont l’étiologie est inconnue et qui entraîne ultimement une défaillance du ventricule droit (VD) et le décès. L’HP peut être induite chez le rat par la la monocrotaline (MCT), un alcaloïde pyrrolizidique extrait de la plante Crotalaria Spectabilis, causant des lésions à l’endothélium des artères pulmonaires, menant à un épaississement de ces dernières et à une augmentation de la résistance vasculaire. Ceci à pour conséquence de causer une hypertrophie du VD, de l’inflammation, une dysfonction endothéliale NO-dépendante des artères coronariennes et une augmentation des peptides natriurétiques circulants. Objectif: Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’étiopathologie de l’HP impliquerait le récepteur à ocytocine (OTR) dû à son implication fonctionnelle avec les cytokines inflammatoires et la libération du peptide natriurétique atrial (ANP) et du NO. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley pesant 220-250g reçurent une seule injection sous-cutanée de MCT (60 mg/kg). 6 à 7 semaines (46±1 jours) suivant l’injection, les rats furent sacrifiés et l’expression génique et protéique fut déterminée par PCR en temps réel et par western blot, respectivement, dans le VD et le ventricule gauche (VG) Résultats: Les rats traités au MCT démontrèrent une augmentation significative du VD. Une hypertrophie du VD était évidente puisque le ratio du VD sur le VG ainsi que le poids du septum étaient près de 77% plus élevés chez les rats traités au MCT que chez les rats contrôles. Le traitement au MCT augmenta l’expression génique d’ANP (3.7-fois dans le VG et 8-fois dans le VD) ainisi que le NP du cerveau (2.7-fois dans le VG et 10-fois dans le VD). Les transcrits de trois récepteurs de NP augmentèrent significativement (0.3-2 fois) seulement dans le VD. L’expression protéique de la NO synthase (iNOS) fut également augmentée de façon sélective dans le VD. Par contre, les transcripts de NOS endothéliale et de NOS neuronale étaient plus élevés (0.5-2 fold) dans le VG. L’ARNm et l’expression protéique d’OTR furent diminués de 50% dans le VD, tandis qu’une augmentation de l’expression des cytokines IL-1β and IL-6 fut observée. L’ARNm de Nab1, un marqueur d’hypertrophie pathologique, fut augmentée de deux-fois dans le VD. Conclusion: L’augmentation d’expression génique de NP dans le VD des rats traités au MCT est associée à une augmentation des transcripts du récepteur NP, suggérant une action locale de NP dans le VD durant l’HP. L’expression d’OTR est atténuée dans le VD, possiblement par des cytokines inflammatoires puisque le promoteur du gène de l’OTR contient de multiples éléments de réponse aux interleukines. Diminuer l’expression d’OTR dans le VD durant l’hypertension pulmonaire pourrait influencer de manière positive la fonction cardiaque car l’OTR régule la contractilité et le rythme cardiaque. Mots clés: hypertension pulmonaire, hypertrophie du ventricule droit monocrotaline, récepteur à ocytocine, inflammation, peptides natriurétiques.

Implication de l'endosome de recyclage dans la migration cellulaire in vivo

Au cours de l’ovogenèse chez la mouche du vinaigre: Drosophila melanogaster, un groupe de cellules folliculaires appelées cellules de bord, migrent à travers les cellules nourricières pour atteindre l’ovocyte. Cet événement, nécessitant la transition épithélio- mésenchymateuse (TEM), la réorientation, puis l’arrêt, ressemble à la formation de métastases. L’endocytose est un régulateur clé de plusieurs événements polarisés, y compris la migration cellulaire. En effet, différentes protéines impliquées dans la migration, comme les intégrines et les E-cadhérines (cadhérines épithéliales), sont régulées par transport à travers les endosomes. De même, l’endocytose restreint au front de migration l’activité des récepteurs tyrosine kinases (RTKs) qui guident les cellules de bord dans leur mouvement. Cependant les mécanismes moléculaires de cette restriction spatiale de l’activité des RTKs demeurent largement inconnus. Nous avons testé l’implication du trafic vésiculaire à travers la machinerie d’endocytose, dans la migration dirigée des cellules de bord, car ce système est facilement accessible pour l’expression de protéines et l’analyse de mutants. Nous avons commencé par confirmer une observation précédente du rôle de l’endosome précoce dans la migration des cellules de bord. Ensuite, nous avons identifié l’endosome de recyclage (ER) comme un régulateur clé de cette migration. En effet, nous avons démontré que l’expression dans les cellules de bord d’une forme dominante négative de Rab11, la petite GTPase régulant le transport vésiculaire à travers l’ER, bloque la migration ou entraîne de sévères défauts de migration dans environ 80% des chambres d’œufs examinées. De plus, nous observons par immunofluorescence une relocalisation de l’activité des RTKs alors que d’autres protéines de migration ne sont pas affectées par Rab11 dominant négatif. Ce résultat a été par la suite confirmé par une interaction génétique entre Rab11 et les RTKs. D’autre part, nous avons montré que le complexe exocyste, un effecteur de Rab11, est impliqué dans la migration des cellules de bord. Nous avons trouvé par microscopie confocale en tissu fixé et par microscopie en temps réel que Sec15, un composant de ce complexe, est polarisé, de façon Rab11- dépendante, dans des vésicules qui s’accumulent au front de migration tout au long du mouvement des cellules de bord. De plus, la perte de l’activité de Sec15 perturbe à son tour la migration. Ainsi, toutes ces données démontrent le rôle fondamental d’un cycle d’endo- exocytose dans le maintien des RTKs actifs au niveau du front de migration des cellules de bord le long de leur mouvement.

L’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de la charge virale du VPH-16 dans les maladies précancéreuses du col utérin

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16.

Développement de méthodes d’analyse directe de polluants organiques volatils à l’état de traces dans l’air et les biogaz

Il est reconnu que le benzène, le toluène, l’éthylbenzène et les isomères du xylène, composés organiques volatils (COVs) communément désignés BTEX, produisent des effets nocifs sur la santé humaine et sur les végétaux dépendamment de la durée et des niveaux d’exposition. Le benzène en particulier est classé cancérogène et une exposition à des concentrations supérieures à 64 g/m3 de benzène peut être fatale en 5–10 minutes. Par conséquent, la mesure en temps réel des BTEX dans l’air ambiant est essentielle pour détecter rapidement un danger associé à leur émission dans l’air et pour estimer les risques potentiels pour les êtres vivants et pour l’environnement. Dans cette thèse, une méthode d’analyse en temps réel des BTEX dans l’air ambiant a été développée et validée. La méthode est basée sur la technique d’échantillonnage direct de l’air couplée avec la spectrométrie de masse en tandem utilisant une source d’ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS/MS directe). La validation analytique a démontré la sensibilité (limite de détection LDM 1–2 μg/m3), la précision (coefficient de variation CV < 10%), l’exactitude (exactitude > 95%) et la sélectivité de la méthode. Des échantillons d’air ambiant provenant d’un site d’enfouissement de déchets industriels et de divers garages d’entretien automobile ont été analysés par la méthode développée. La comparaison des résultats avec ceux obtenus par la technique de chromatographie gazeuse on-line couplée avec un détecteur à ionisation de flamme (GC-FID) a donné des résultats similaires. La capacité de la méthode pour l’évaluation rapide des risques potentiels associés à une exposition aux BTEX a été prouvée à travers une étude de terrain avec analyse de risque pour la santé des travailleurs dans trois garages d’entretien automobile et par des expériences sous atmosphères simulées. Les concentrations mesurées dans l’air ambiant des garages étaient de 8,9–25 µg/m3 pour le benzène, 119–1156 µg/m3 pour le toluène, 9–70 µg/m3 pour l’éthylbenzène et 45–347 µg/m3 pour les xylènes. Une dose quotidienne environnementale totale entre 1,46 10-3 et 2,52 10-3 mg/kg/jour a été déterminée pour le benzène. Le risque de cancer lié à l’exposition environnementale totale au benzène estimé pour les travailleurs étudiés se situait entre 1,1 10-5 et 1,8 10-5. Une nouvelle méthode APCI-MS/MS a été également développée et validée pour l’analyse directe de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (D4) et le décaméthylcyclopentasiloxane (D5) dans l’air et les biogaz. Le D4 et le D5 sont des siloxanes cycliques volatils largement utilisés comme solvants dans les processus industriels et les produits de consommation à la place des COVs précurseurs d’ozone troposphérique tels que les BTEX. Leur présence ubiquitaire dans les échantillons d’air ambiant, due à l’utilisation massive, suscite un besoin d’études de toxicité. De telles études requièrent des analyses qualitatives et quantitatives de traces de ces composés. Par ailleurs, la présence de traces de ces substances dans un biogaz entrave son utilisation comme source d’énergie renouvelable en causant des dommages coûteux à l’équipement. L’analyse des siloxanes dans un biogaz s’avère donc essentielle pour déterminer si le biogaz nécessite une purification avant son utilisation pour la production d’énergie. La méthode développée dans cette étude possède une bonne sensibilité (LDM 4–6 μg/m3), une bonne précision (CV < 10%), une bonne exactitude (> 93%) et une grande sélectivité. Il a été également démontré qu’en utilisant cette méthode avec l’hexaméthyl-d18-disiloxane comme étalon interne, la détection et la quantification du D4 et du D5 dans des échantillons réels de biogaz peuvent être accomplies avec une meilleure sensibilité (LDM ~ 2 μg/m3), une grande précision (CV < 5%) et une grande exactitude (> 97%). Une variété d’échantillons de biogaz prélevés au site d’enfouissement sanitaire du Complexe Environnemental de Saint-Michel à Montréal a été analysée avec succès par cette nouvelle méthode. Les concentrations mesurées étaient de 131–1275 µg/m3 pour le D4 et 250–6226 µg/m3 pour le D5. Ces résultats représentent les premières données rapportées dans la littérature sur la concentration des siloxanes D4 et D5 dans les biogaz d’enfouissement en fonction de l’âge des déchets.

La problématique de l'opposabilité aux tiers des droits des créanciers aux contrats conclus à des fins de garantie et portant sur des biens mobiliers

La Loi modifiant le Code civil et d'autres dispositions législatives relativement à la publicité des droits personnels et réels mobiliers et à la constitution d'hypothèques mobilières sans dépossession, L.Q. 1998, ch. 5 a assujetti à la publicité pour fins d'opposabilité aux tiers la fiducie à titre onéreux constituée pour garantir l'exécution d'une obligation, les droits du crédit-bailleur et, dans certains cas, les droits des vendeurs à tempérament et avec faculté de rachat et du locateur à long terme. L'interprétation de certaines de ces dispositions législatives a suscité une vive controverse jurisprudentielle portant sur la requalification des contrats et l'effet de la publicité dans le contexte où le vendeur à tempérament et le locateur à long terme ont fait défaut de publier leurs droits en temps utile et avant la faillite de leur débiteur. Le présent mémoire étudie cette problématique en procédant à l'analyse des jugements pertinents, et plus particulièrement des arrêts de la Cour suprême dans Lefebvre (Syndic de); Tremblay (Syndic de), [2004] 3 R.C.S. 326 et Ouellet (Syndic de), [2004] 3 R.C.S. 348. Également, ce mémoire traite de l'amendement apporté par le législateur à la définition de « créancier garanti» de la Loi sur la faillite et l'insolvabilité, qui a tenté, sans succès, d'harmoniser cette notion avec celle du Code civil. Ainsi, il sera démontré que la situation juridique des contrats conclus à des fins de garantie s'est complexifiée au fil des ans.

Processus cérébraux adaptés aux systèmes tutoriels intelligents

Le module de l'apprenant est l'une des composantes les plus importantes d’un Système Tutoriel Intelligent (STI). L'extension du modèle de l'apprenant n'a pas cessé de progresser. Malgré la définition d’un profil cognitif et l’intégration d’un profil émotionnel, le module de l’apprenant demeure non exhaustif. Plusieurs senseurs physiologiques sont utilisés pour raffiner la reconnaissance des états cognitif et émotionnel de l’apprenant mais l’emploi simultané de tous ces senseurs l’encombre. De plus, ils ne sont pas toujours adaptés aux apprenants dont les capacités sont réduites. Par ailleurs, la plupart des stratégies pédagogiques exécutées par le module du tuteur ne sont pas conçues à la base d’une collecte dynamique de données en temps réel, cela diminue donc de leur efficacité. L’objectif de notre recherche est d’explorer l’activité électrique cérébrale et de l’utiliser comme un nouveau canal de communication entre le STI et l’apprenant. Pour ce faire nous proposons de concevoir, d’implémenter et d’évaluer le système multi agents NORA. Grâce aux agents de NORA, il est possible d’interpréter et d’influencer l’activité électrique cérébrale de l’apprenant pour un meilleur apprentissage. Ainsi, NORA enrichit le module apprenant d’un profile cérébral et le module tuteur de quelques nouvelles stratégies neuropédagogiques efficaces. L’intégration de NORA à un STI donne naissance à une nouvelle génération de systèmes tutoriels : les STI Cérébro-sensibles (ou STICS) destinés à aider un plus grand nombre d’apprenants à interagir avec l’ordinateur pour apprendre à gérer leurs émotions, maintenir la concentration et maximiser les conditions favorable à l’apprentissage.