Synaptic dysfunction, memory deficits and hippocampal atrophy due to ablation of mitochondrial fission in adult forebrain neurons.

Well-balanced mitochondrial fission and fusion processes are essential for nervous system development. Loss of function of the main mitochondrial fission mediator, dynamin-related protein 1 (Drp1), is lethal early during embryonic development or around birth, but the role of mitochondrial fission in adult neurons remains unclear. Here we show that inducible Drp1 ablation in neurons of the adult mouse forebrain results in progressive, neuronal subtype-specific alterations of mitochondrial morphology in the hippocampus that are marginally responsive to antioxidant treatment. Furthermore, DRP1 loss affects synaptic transmission and memory function. Although these changes culminate in hippocampal atrophy, they are not sufficient to cause neuronal cell death within 10 weeks of genetic Drp1 ablation. Collectively, our in vivo observations clarify the role of mitochondrial fission in neurons, demonstrating that Drp1 ablation in adult forebrain neurons compromises critical neuronal functions without causing overt neurodegeneration.

Ablation des tachycardies ventriculaires chez les patients coronariens porteurs d'un défibrillateur interne

Contexte Le développement du défibrillateur automatique interne (DAI) a considérablement amélioré la survie des patients souffrant de tachycardies ventriculaires (TV) soutenues; cependant, ce traitement n'est pas curatif mais palliatif1. En effet, il ne permet pas d'éradiquer les TV mais les interrompt par diverses thérapies (stimulation ventriculaire; chocs). Plusieurs études ont montré que l'ablation des TV par radiofréquence permet de diminuer l'incidence des chocs délivrés par le DAI et ainsi d'améliorer la qualité de vie des patients2. Objectifs Notre objectif est de déterminer les résultats de l'ablation par radiofréquence à moyen terme, dans une population de patients souffrant d'une cardiopathie ischémique avec tachycardies ventriculaires soutenues et porteurs d'un DAI. Méthode Il s'agit d'une étude clinique rétrospective monocentrique comprenant des patients avec ancien infarctus, TV soutenue et porteurs d'un DAI hospitalisés pour ablation de la TV dans le Service de cardiologie du CHUV. Les données ont été obtenues à partir des dossiers cliniques archivés (Archimède), de la banque de données DAI et ablation (programmes filemaker) du service de cardiologie ainsi que de l'interrogation des mémoires des DAI. L'analyse de ces données a été réalisée à partir de tableaux Excel. Les moyennes et médianes des données récoltées ont été calculées ; les tests de Student et de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les résultats avant et après ablation. Résultats Le collectif comprend 21 patients (19 hommes), âge moyen : 65 ± 11 ans. La fraction d'éjection du ventricule gauche est de 28±10%. La moyenne des thérapies du DAI en réponse aux TV au cours des six mois précédant l'ablation est de 65.1 ± 177.9 thérapies avec une médiane de 8 thérapies. Cette moyenne baisse à 11.5 ± 26.7 au cours des six mois qui ont suivi l'ablation et la médiane a chuté à 0 intervention du DAI. L'incidence des TV, décroit clairement après l'ablation. Cette diminution est statistiquement significative (p = 0.046). Après les six mois de suivi, 12 des 21 patients (57%) n'ont eu aucune récidive ; 4 patients (19%) ont eu une diminution du nombre de chocs. Au total, trois quarts des patients bénéficient donc de l'ablation. Conclusion Nos résultats démontrent une diminution spectaculaire et significative de l'incidence des TV post-infarctus après ablation par radiofréquence chez les porteurs de DAI.

Short-term heparin kinetics during catheter ablation of atrial fibrillation

CONTEXTE: L'ablation percutanée par cathéter de la fibrillation auriculaire (AC-FA) est une option de traitement pour les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) symptomatique réfractaire au traitement médicamenteux. L'AC-FA comporte un risque de complications thromboemboliques qui a été réduit par l'utilisation de l'héparine non fractionnée (HNF) intraveineuse durant la procédure. L'administration optimale de l'HNF ainsi que sa cinétique ne sont pas bien établies et nécessitent d'être déterminées avec précision. MÉTHODES ET RÉSULTATS: Cette étude a inclus 102 patients consécutifs atteints de FA symptomatique, réfractaire au traitement médicamenteux, référés pour une AC-FA. L'âge moyen était de 61 ± 10 ans. Après une ponction transseptale de la fosse ovale, une injection intraveineuse de HNF ajustée au poids (100 U / kg) a été administré. Une augmentation significative du temps de coagulation activé (ACT) a été observée passant d'une valeur de base moyenne de 100 ± 27 secondes, à 355 ± 94 secondes à 10 minutes (T10) et à 375 ± 90 secondes à 20 minutes (T20). 24 patients n'ont pas atteint la valeur visée d'ACT > 300 secondes à T10 et plus de la moitié de ce collectif est resté avec les valeurs d'ACT infrathérapeutiques à T20. Ce sous-ensemble de patients avait des caractéristiques cliniques similaires et avait reçu des doses similaires d'HNF, mais s'était plus fréquemment fait prescrire de la vitamine Kl pré-procédurale que le reste de la population de l'étude. CONCLUSION: Au cours d'une intervention standard, l'HNF montre, de manière inattendue, une cinétique d'anticoagulation lente dans une proportion significative des procédures et ceci jusqu'à 20 minutes après l'administration. Ces résultats soutiennent l'importance d'une administration d'HNF avant la ponction transseptale ou tout cathétérisme gauche avec des mesures précoces et répétées d'ACT afin d'identifier les patients avec une cinétique retardée. Ils sont en ligne avec les directives récentes proposant d'effectuer l'AC-FA sous anticoagulation thérapeutique.

Targeted ablation of gonadotropin dependent endocrine tumors in transgenic mice through their luteinizing hormone receptor (LHR)

Gonadal somatic cell and adrenocortical endocrine tumors are rare. The incidence of adrenocortical carcinomas is only 1-2/1000000 a year. However, they are aggressive, especially in adulthood and currently surgery is the only curative treatment. Cytotoxic agents are in use in advanced cancers, but side effects and multidrug resistance are often problems. Thus there is a need for novel curative treatment methods. In contrast, ovarian granulosa cell tumors and testicular Leydig cell tumors are usually benign, especially at a younger age. The aim of the present thesis was to study a novel targeted treatment method through luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) in a transgenic mouse tumor model. The cytotoxic agent was lytic peptide Hecate-CGbeta conjugate where 23 amino acid Hecate, a synthetic form of honeybee venom melittin, was conjugated to 15 amino acid fragment of human chorionic gonadotropin β subunit. Lytic peptides are known to act only on negatively charged cells, such as bacteria and cancer cells and hereby, due to hCGbeta fragment, the conjugate is able to bind directly to LHCGR bearing cancer cells, saving the healthy ones. The experiments were carried out in inhibin-alpha-Simian Virus 40-T-antigen transgenic mice that are known to express LHCGR-bearing gonadal tumors, namely Leydig and granulosa cell tumors by 100% penetrance. If the mice are gonadectomized prepubertally they form adrenocortical tumors instead. Transgenic and wild type mice were treated for three consecutive weeks with control vehicle, Hecate or Hecate-CGbeta conjugate. GnRH antagonist or estradiol was given to a group of mice with or without Hecate-CGbeta conjugate to analyze the additive role of gonadotropin blockage in adrenocortical tumor treatment efficacy. Hecate-CGbeta conjugate was able to diminish the gonadal and adrenal tumor size effectively in males. No treatment related side effects were found. Gonadotropin blockage through GnRH antagonist was the best treatment in female adrenal tumors. The mode of cell death by Hecate-CGbeta conjugate was proven to be through necrosis. LHCGR and GATA-4 were co-expressed in tumors, where the treatment down-regulated their expression simultaneously, suggesting their possible use as tumor markers. In conclusion, the present thesis showed that Hecate-CGbeta conjugate targets its action selectively through LHCGR and selectively kills the LHCGR bearing tumor cells. It works both in gonadal somatic and in ectopic LHCGR bearing adrenal tumors. These results establish a more general principle that receptors expressed ectopically in malignant cells can be exploited in targeted cytotoxic therapies without affecting the normal healthy cells.

Vt 10 ja 12 yhteysväli Forssa-Hämeenlinna-Lahti : Nykytilanteen selvittäminen

Yhteysvälille Turku–Hämeenlinna–Lahti on laadittu lukuisia selvityksiä ja eritasoisia suunnitelmia. Tässä työssä on tarkasteltu yhteysväliä Uudenmaan ja Varsinais-Suomen ELY-keskusten rajalta kantatien 54 liittymään Hollolan Soramäkeen. Työn tavoitteena on ollut selvittää tieosuuden nykytila liikenteen, maankäytön ja ympäristön osalta sekä koota suunnitellut toimenpiteet yhteen muistioon. Työssä on kartoitettu myös alustavia pikaparannustoimenpiteitä nykytilan ongelmien ratkaisemiseksi. Työ on tehty Uudenmaan ELY-keskuksen toimeksiannosta, jossa yhteyshenkilönä on ollut Viljo Miranto. Työn aikana on pidetty kuntapalaverit Ypäjän, Jokioisten, Forssan, Tammelan, Hämeenlinnan, Hämeenkosken ja Hollolan kuntien kesken. Selvitys on laadittu Sito Oy:ssä, jossa työhön ovat osallistuneet Maija Ketola, Taina Klinga, Juha Mäkinen, Laura Into, Rauno Tuominen, Reijo Pitkäranta, Juuso Virtanen ja Maija Carlstedt.

Valtatien 10 kehittäminen välillä Hattelmala (vt 3) – Velssi, Hämeenlinna : Aluevaraussuunnitelma

Valtatiet 10 ja 12 muodostavat valtakunnallisesti merkittävän itä–länsisuuntaisen poikittaisen päätieyhteyden Turusta Hämeenlinnan ja Lahden kautta Kouvolaan. Hämeenlinnan ja Lahden välillä valtatiet kuuluvat maan tärkeimpien pääteiden verkkoon. Valtatiet 10 ja 12 Hämeenlinnasta Lahteen kuuluvat EU:n päättämään kattavaan (TEN-T) verkkoon. Suunnitelmassa on käsitelty valtatien 10 (Turku–Hämeenlinna–Tuulos) kehittämistä Hämeenlinnan kaupunkiseudun kohdalla. Työ rajautuu lännessä valtateiden 3 ja 10 eritasoliittymän itäpuolelle (2+2-kaistaisen osuuden loppuun) ja idässä Velssiin. Tarkasteltavan alueen pituus on noin kahdeksan kilometriä. Aluevaraussuunnitelmassa on määritelty tiejakson kehittämisen tavoitetilanne ja tärkeimmät 1.vaiheen kehittämistoimenpiteet jatkosuunnittelun ja maankäytön suunnittelun pohjaksi. Aluevaraussuunnitelma toimii alueen kaavoituksen lähtöaineistona ja kaavoituksen yhteydessä on joitakin vaikutuksia tarkennettava. Suunnitelman varsinainen käsittely tapahtuu pääosin kaavoituksen tai yksittäisten kohteiden tiesuunnitelmien laatimisen yhteydessä. Valtatien 10 tavoitetilassa tie parannetaan nykyisessä maastokäytävässä Hattelmalasta Ruununmyllyyn 2+2-kaistaiseksi kaupunkipääväyläksi, jolla on vain eritasoliittymiä ja nopeusrajoitus 80 km/h lukuun ottamatta Vanajan eritasoliittymän ja Katisten–Viipurintien liittymien välistä osuutta, jossa nopeusrajoitus on vähintään 60 km/h, mutta mielellään 70 km/h. Ruununmyllystä itään tavoitetilana on jatkuva ohituskaistatie, jonka nopeusrajoitus on 100 km/h. Tielle tehdään Katuman, Katisten ja Kahiliston eritasoliittymät. Vanajan eritasoliittymään parannetaan. Viipurintien liittymä muutetaan suuntaisliittymäksi. Kahiliston ja Siirin välille jää kaksi tasoliittymää. Rinnakkaista katuverkkoa täydennetään. Myös Paasikiventien jatkeeseen on varauduttu. Jalankulun ja pyöräilyn yhteyksiä parannetaan ja tehdään melutorjuntaa. Tavoitetilanteen kustannusennuste on 49,8 miljoonaa euroa (MAKU2005; 137,0). Ensimmäisen vaiheen parantamistoimenpiteet kohdistuvat Katuman ja Katisten liittymiin sekä osuudelle Kahilisto–Velssi. Kaikissa kohteissa on esitetty vaihtoehtoisia ratkaisuja, joiden valintaan vaikuttavat maankäytön kehittyminen sekä saatava rahoitus.

Chlorpheniramine facilitates inhibitory avoidance in teleosts submitted to telencephalic ablation

The present study investigated the involvement of H(1) histaminegic receptor on the acquisition of inhibitory avoidance in Carassius auratus submitted to telencephalic ablation. The fish were submitted to telencephalic ablation 5 days before the experiment. The inhibitory avoidance procedure included 1 day for habituation, 3 days for training composed of 3 trials each (1st day: T1, T2, T3; 2nd day: 2T1, 2T2, 2T3; 3rd day: 3T1, 3T2, 3T3) and 1 day for test. On training days, the fish were placed in a white compartment, after 30 s the door was opened. When the fish crossed to a black compartment, a weight was dropped (aversive stimuli). Immediately after the third trial, on training days, the fish received, intraperitoneally, one of the pharmacological treatments (saline (N = 20), 8 (N = 12) or 16 (N = 13) µg/g chlorpheniramine, CPA). On the test day, the time to cross to the black compartment was determined. The latency of the saline group increased significantly only on the 3rd trial of the 2nd training day (mean ± SEM, T1 (50.40 ± 11.69), 2T3 (226.05 ± 25.01); ANOVA: P = 0.0249, Dunn test: P < 0.05). The group that received 8 µg/g CPA showed increased latencies from the 2nd training day until the test day (T1 (53.08 ± 17.17), 2T2 (197.75 ± 35.02), test (220.08 ± 30.98); ANOVA: P = 0.0022, Dunn test: P < 0.05)). These results indicate that CPA had a facilitating effect on memory. We suggest that the fish submitted to telencephalic ablation were able to learn due to the local circuits of the mesencephalon and/or diencephalon and that CPA interferes in these circuits, probably due an anxiolytic-like effect.

L-histidine reduces inhibitory avoidance in Carassius auratus submitted to cerebellar ablation

The effect of post-training treatment with L-histidine (LH) on the memory consolidation of inhibitory avoidance was investigated in Carassius auratus submitted to cerebellar ablation. The inhibitory avoidance procedure included 3 days: one habituation day, one training day (5 trials, T1-T5) and one test day. On the training day, each fish was placed individually in a white compartment separated from a black compartment by a sliding door. When the fish crossed into the black compartment, a weight was dropped in front of it (aversive stimulus) and the time to cross was recorded. Saline or LH (100 mg/kg) was injected intraperitoneally 10 min after the trials. Data were log10 transformed and analyzed by ANOVA and the Student-Newman-Keuls test (P < 0.05). In T5, all groups [ablation/LH (N = 15; 189.60 ± 32.52), ablation/saline (N = 14; 204.29 ± 28.95), sham/LH (N = 14; 232.36 ± 28.15), and sham/saline (N = 15; 249.07 ± 25.82)] had similar latencies that were significantly higher than T1 latencies [ablation/LH (89.33 ± 20.41), ablation/saline (97.00 ± 25.16), sham/LH (73.86 ± 18.42), and sham/saline (56.71 ± 17.59)], suggesting acquisition of inhibitory avoidance. For the test, there was a significant reduction in latencies of ablation/LH (61.53 ± 17.70) and sham/saline (52.79 ± 25.37) groups compared to the ablation/saline (213.64 ± 29.57) and sham/LH (199.43 ± 24.48) groups, showing that cerebellum ablation facilitated retention of inhibitory avoidance and LH reversed the effect of ablation. The results support other evidence that LH impairs memory consolidation and/or reduces the interpretation of aversion value.

Chlorpheniramine impairs functional recovery in Carassius auratus after telencephalic ablation

We determined the effect of an H1 receptor antagonist on the functional recovery of Carassius auratus submitted to telencephalic ablation. Five days after surgery the fish underwent a spatial-choice learning paradigm test. The fish, weighing 6-12 g, were divided into four groups: telencephalic ablation (A) or sham lesion (S) and saline (SAL) or chlorpheniramine (CPA, ip, 16 mg/kg). For eight consecutive days each animal was trained individually in sessions separated by 24 h (alternate days). Training trials (T1-T8) consisted of finding the food in one of the feeders, which were randomly blocked for each subject. Animals received an intraperitoneal injection of SAL or CPA 10 min after the training trials. The time spent by the animals in each group to find the food (latency) was analyzed separately at T1 and T8 by the Kruskal-Wallis test, followed by the Student Newman-Keuls test. At T1 the latencies (mean ± SEM) of the A-SAL (586.3 ± 13.6) and A-CPA (600 ± 0) groups were significantly longer than those of the S-SAL (226.14 ± 61.15) and S-CPA (356.33 ± 68.8) groups. At T8, the latencies of the A-CPA group (510.11 ± 62.2) remained higher than those of the other groups, all of which showed significantly shorter latencies (A-SAL = 301.91 ± 78.32; S-CPA = 191.58 ± 73.03; S-SAL = 90.28 ± 41) compared with T1. These results support evidence that training can lead to functional recovery of spatial-choice learning in telencephalonless fish and also that the antagonist of the H1 receptor impairs it.

An improved in vivo method for atrioventricular node ablation via thoracotomy

The atrioventricular (AV) node is permanently damaged in approximately 3% of congenital heart surgery operations, requiring implantation of a permanent pacemaker. Improvements in pacemaker design and in alternative treatment modalities require an effective in vivo model of complete heart block (CHB) before testing can be performed in humans. Such a model should enable accurate, reliable, and detectable induction of the surgical pathology. Through our laboratory’s efforts in developing a tissue engineering therapy for CHB, we describe here an improved in vivo model for inducing chronic AV block. The method employs a right thoracotomy in the adult rabbit, from which the right atrial appendage may be retracted to expose an access channel for the AV node. A novel injection device was designed, which both physically restricts needle depth and provides electrical information via electrocardiogram interface. This combination of features provides real-time guidance to the researcher for confirming contact with the AV node, and documents its ablation upon formalin injection. While all animals tested could be induced to acute AV block, those with ECG guidance were more likely to maintain chronic heart block >12 h. Our model enables the researcher to reproduce both CHB and the associated peripheral fibrosis that would be present in an open congenital heart surgery, and which would inevitably impact the design and utility of a tissue engineered AV node replacement.

Contact force-guided catheter ablation for the treatment of atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized, controlled trials

Contact force (CF) sensing technology allows real-time monitoring during catheter ablation for atrial fibrillation (AF). However, the effect of CF sensing technology on procedural parameters and clinical outcomes still needs clarification. Because of the inconsistent results thus far in this area, we performed a meta-analysis to determine whether CF sensing technology can improve procedural parameters and clinical outcomes for the treatment of AF. Studies examining the benefits of CF sensing technology were identified in English-language articles by searching the MEDLINE, Web of Science, and Cochrane Library databases (inception to May 2015). Ten randomized, controlled trials involving 1834 patients (1263 males, 571 females) were included in the meta-analysis (681 in the CF group, 1153 in the control group). Overall, the ablation time was significantly decreased by 7.34 min (95%CI=-12.21 to -2.46; P=0.003, Z test) in the CF group compared with the control group. CF sensing technology was associated with significantly improved freedom from AF after 12 months (OR=1.55, 95%CI=1.20 to 1.99; P=0.0007) and complications were significantly lower in the CF group than in the control group (OR=0.50, 95%CI=0.29 to 0.87; P=0.01). However, fluoroscopy time analysis showed no significantly decreased trend associated with CF-guided catheter ablation (weighted mean difference: -2.59; 95%CI=-9.06 to 3.88; P=0.43). The present meta-analysis shows improvement in ablation time and freedom from AF after 12 months in AF patients treated with CF-guided catheter ablation. However, CF-guided catheter ablation does not decrease fluoroscopy time.

Vt 4 (E75) välillä Heinola – Jyväskylä – Oulu – Haaparanta : Palvelutasolähtöinen kehittämisselvitys

Työssä tarkasteltiin noin 600 kilometriä pitkää valtatien 4 yhteysväliä Lusista Haaparantaan. Selvitys toteutettiin yhteysvälin ELYkeskusten ja Liikenneviraston yhteistyönä laajassa vuorovaikutuksessa keskeisten sidosryhmien ja käyttäjätahojen edustajien kanssa. Selvitystyö on osa niin sanotun uuden liikennepolitiikan soveltamista ja uusien periaatteiden mukaista tarkastelua. Perusperiaatteena on nostaa esiin keskeisimmät käyttäjätarpeet nyt ja tulevaisuudessa, johtaa niiden perusteella palvelutasotavoitteet, määrittää palvelutasopuutteet ja tuottaa laajaa keinovalikoimaa hyödyntävä kehittämispolku puutteiden poistamiseksi. Työn painopisteenä oli muodostaa keskeisten toimijoiden yhteinen käsitys kehittämispolusta, jolla vastataan valtatieltä 4 edellytettäviin palvelutasovaatimuksiin. Nämä määritettiin tarkastelemalla yhteysvälin roolia osana liikennejärjestelmää ja rajaamalla käyttäjäryhmät, joiden palvelutasovaatimuksiin voidaan vastata ainoastaan tai tehokkaimmin valtatietä 4 kehittämällä. Yhteysvälillä korostuvat pitkän matkan kuljetusten ja päivittäisen työmatkaliikenteen tarpeet. Turvallisuuden ohella nousi aiempaa vahvemmin esiin matka-ajan ennakoitavuuden merkitys. Selkeimmät palvelutasopuutteet kohdentuvat kaupunkiseutujen vilkkaille työmatkaliikenteen osuuksille. Valtatieltä 4 edellytettävä palvelutaso turvataan pitkäjänteisesti toteuttamalla investoinnit olemassa olevien hankepriorisointien pohjalta. Kiireellisimpiä ovat kaupunkiseutujen vilkkaiden työssäkäyntiosuuksien hankkeet (Kirri – Tikkakoski, Äänekosken kohta, Oulun kohta, Kello – Räinänperä ja Pohjois-Ii – Maksniemi). Vuoteen 2030 tähtäävä toimenpideohjelma luo pohjan suunnitelmavalmiuden kehittämiselle ja hankkeiden ohjelmoinnille. Kehittämishankkeiden ohella tehdään jatkuvasti pieniä maankäytön ja toimintaympäristön muutosten edellyttämiä parantamistoimenpiteitä sekä hyödynnetään uusia älyliikenteen ratkaisuja. Lisäksi työssä nousi korostetusti esiin olemassa olevan väylän kunnossapidon ja sen yhtenäisyyden tärkeys sekä eri toimijoiden välisen yhteistyön merkitys liikennepalveluiden kehittämisessä. Työ tuotti uutta tietoa toimenpiteiden tarpeesta ja niiden merkityksestä matka- ja kuljetusketjujen palvelutason turvaamiseksi. Palvelutasolähtöinen tarkastelu ei muuttanut merkittävästi aiempien kehittämishankkeiden sisältöä tai kiireellisyysjärjestystä, mutta tuo esiin entistä parempia hankeperusteita sekä ohjaa jatkosuunnittelua ja hankepriorisointia.