Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era

Mortality owing to liver cancer has increased in the past 20 years, and the latest estimates indicate that the global health burden of this disease will continue to grow. Most patients with hepatocellular carcinoma (HCC) are still diagnosed at intermediate or advanced disease stages, where curative approaches are often not feasible. Among the treatment options available, the molecular targeted agent sorafenib is able to significantly increase overall survival in these patients. Thereafter, up to seven large, randomized phase III clinical trials investigating other molecular therapies in the first-line and second-line settings have failed to improve on the results observed with this agent. Potential reasons for this include intertumour heterogeneity, issues with trial design and a lack of predictive biomarkers of response. During the past 5 years, substantial advances in our knowledge of the human genome have provided a comprehensive picture of commonly mutated genes in patients with HCC. This knowledge has not yet influenced clinical decision-making or current clinical practice guidelines. In this Review the authors summarize the molecular concepts of progression, discuss the potential reasons for clinical trial failure and propose new concepts of drug development, which might lead to clinical implementation of emerging targeted agents.

Similar outcome of upfront-unrelated and matched sibling stem cell transplantation in idiopathic paediatric aplastic anaemia. A study on behalf of the UK Paediatric BMT Working Party, Paediatric Diseases Working Party and Severe Aplastic Anaemia Working Party of EBMT

Abstract We explored the feasibility of unrelated donor haematopoietic stem cell transplant (HSCT) upfront without prior immunosuppressive therapy (IST) in paediatric idiopathic severe aplastic anaemia (SAA). This cohort was then compared to matched historical controls who had undergone first-line therapy with a matched sibling/family donor (MSD) HSCT (n = 87) or IST with horse antithymocyte globulin and ciclosporin (n = 58) or second-line therapy with unrelated donor HSCT post-failed IST (n = 24). The 2-year overall survival in the upfront cohort was 96 ± 4% compared to 91 ± 3% in the MSD controls (P = 0·30) and 94 ± 3% in the IST controls (P = 0·68) and 74 ± 9% in the unrelated donor HSCT post-IST failure controls (P = 0·02).The 2-year event-free survival in the upfront cohort was 92 ± 5% compared to 87 ± 4% in MSD controls (P = 0·37), 40 ± 7% in IST controls (P = 0·0001) and 74 ± 9% in the unrelated donor HSCT post-IST failure controls (n = 24) (P = 0·02). Outcomes for upfront-unrelated donor HSCT in paediatric idiopathic SAA were similar to MSD HSCT and superior to IST and unrelated donor HSCT post-IST failure. Front-line therapy with matched unrelated donor HSCT is a novel treatment approach and could be considered as first-line therapy in selected paediatric patients who lack a MSD. © 2015 John Wiley & Sons Ltd.

The ROAM/EORTC-1308 trial: Radiation versus Observation following surgical resection of Atypical Meningioma: study protocol for a randomised controlled trial.

BACKGROUND Atypical meningiomas are an intermediate grade brain tumour with a recurrence rate of 39-58 %. It is not known whether early adjuvant radiotherapy reduces the risk of tumour recurrence and whether the potential side-effects are justified. An alternative management strategy is to perform active monitoring with magnetic resonance imaging (MRI) and to treat at recurrence. There are no randomised controlled trials comparing these two approaches. METHODS/DESIGN A total of 190 patients will be recruited from neurosurgical/neuro-oncology centres across the United Kingdom, Ireland and mainland Europe. Adult patients undergoing gross total resection of intracranial atypical meningioma are eligible. Patients with multiple meningioma, optic nerve sheath meningioma, previous intracranial tumour, previous cranial radiotherapy and neurofibromatosis will be excluded. Informed consent will be obtained from patients. This is a two-stage trial (both stages will run in parallel): Stage 1 (qualitative study) is designed to maximise patient and clinician acceptability, thereby optimising recruitment and retention. Patients wishing to continue will proceed to randomisation. Stage 2 (randomisation) patients will be randomised to receive either early adjuvant radiotherapy for 6 weeks (60 Gy in 30 fractions) or active monitoring. The primary outcome measure is time to MRI evidence of tumour recurrence (progression-free survival (PFS)). Secondary outcome measures include assessing the toxicity of the radiotherapy, the quality of life, neurocognitive function, time to second line treatment, time to death (overall survival (OS)) and incremental cost per quality-adjusted life year (QALY) gained. DISCUSSION ROAM/EORTC-1308 is the first multi-centre randomised controlled trial designed to determine whether early adjuvant radiotherapy reduces the risk of tumour recurrence following complete surgical resection of atypical meningioma. The results of this study will be used to inform current neurosurgery and neuro-oncology practice worldwide. TRIAL REGISTRATION ISRCTN71502099 on 19 May 2014.

Réstif de la Bretonne. La transición del espacio utópico experimental al espacio reducido

La crítica tradicionalmente ha sido muy severa con Réstif de la Bretonne, a quien ha relegado a un segundo plano durante más de cien años por considerarlo un autor marginal. A principios del siglo XX es rescatado de la oscuridad gracias a las teorías freudianas pero recién en los años sesenta se estudia su obra desde otros puntos de vista. Contribuyendo a esta línea, el presente artículo intenta aportar elementos que permitan devolver a Réstif de la Bretonne el lugar que le corresponde dentro de la historia de la literatura y del pensamiento político. A lo largo del siglo XVIII el espacio adquiere un valor fundamental porque se supone que debe ser conocido y dominado para poseer las leyes del mundo entero. Dentro de este marco la novela utópica de nuestro autor titulada El Descubrimiento Austral. Novela Filosófica, textualiza posturas aparentemente disímiles acerca del espacio que convierten a Réstif en uno de los símbolos del período de transición que representa. Las ideas vertidas en esta novela nos permiten afirmar que Réstif de la Bretonne se adelanta, sin duda, a movimientos del siglo XIX como el Socialismo Utópico, el Romanticismo y el Nacionalismo.

Violencia de género : Descripción y resultados de una investigación sobre mujeres golpeadas

La Cátedra "Fundamentos, Técnicas e Instrumentos de la Exploración Psicológica II" inició en el año 2006 una Investigación titulada: Violencia: Mujer golpeada. Delimitación de estructura psíquica mediante Técnicas Proyectivas. El rastreo bibliográfico nos permitió delimitar dos líneas explicativas que giran alrededor de esta situación, a saber: a) Una correspondiente a la línea psico - socio - económica. b) La otra centrada psicoanalíticamente sobre la estructura y dinámica psíquica de las mujeres que son golpeadas (deslindando las situaciones extremas de la perversión y las que corresponden a las costumbres de tipo cultural). La primera línea no satisface nuestras expectativas, ya que nos dan razones suficientes, pero no necesarias. Se asientan en lo que hemos dado en llamar "Teoría de la escasez" (falta de recursos, de afectos y de red social), pero sabemos que no es necesario que estas "faltas" se encuentren presentes para que una mujer sea golpeada. La segunda línea explicativa en cambio, nos permitió hipotetizar que "algo de la estructura psíquica debía estar en juego." Esto nos llevó a implementar una Batería de Técnicas Proyectivas para investigar estructuras psíquicas, la cual aplicamos a un grupo de casos obtenido de población urbana, de distintas edades, clases sociales y nivel educacional. Obteniendo hasta el momento indicadores que nos hablan de una indefensión yoica. Prevaleciendo las defensas maníacas reveladas como idealización del otro, negación e identificación con el agresor

Violencia de género : Descripción y resultados de una investigación sobre mujeres golpeadas

La Cátedra "Fundamentos, Técnicas e Instrumentos de la Exploración Psicológica II" inició en el año 2006 una Investigación titulada: Violencia: Mujer golpeada. Delimitación de estructura psíquica mediante Técnicas Proyectivas. El rastreo bibliográfico nos permitió delimitar dos líneas explicativas que giran alrededor de esta situación, a saber: a) Una correspondiente a la línea psico - socio - económica. b) La otra centrada psicoanalíticamente sobre la estructura y dinámica psíquica de las mujeres que son golpeadas (deslindando las situaciones extremas de la perversión y las que corresponden a las costumbres de tipo cultural). La primera línea no satisface nuestras expectativas, ya que nos dan razones suficientes, pero no necesarias. Se asientan en lo que hemos dado en llamar "Teoría de la escasez" (falta de recursos, de afectos y de red social), pero sabemos que no es necesario que estas "faltas" se encuentren presentes para que una mujer sea golpeada. La segunda línea explicativa en cambio, nos permitió hipotetizar que "algo de la estructura psíquica debía estar en juego." Esto nos llevó a implementar una Batería de Técnicas Proyectivas para investigar estructuras psíquicas, la cual aplicamos a un grupo de casos obtenido de población urbana, de distintas edades, clases sociales y nivel educacional. Obteniendo hasta el momento indicadores que nos hablan de una indefensión yoica. Prevaleciendo las defensas maníacas reveladas como idealización del otro, negación e identificación con el agresor

Violencia de género : Descripción y resultados de una investigación sobre mujeres golpeadas

La Cátedra "Fundamentos, Técnicas e Instrumentos de la Exploración Psicológica II" inició en el año 2006 una Investigación titulada: Violencia: Mujer golpeada. Delimitación de estructura psíquica mediante Técnicas Proyectivas. El rastreo bibliográfico nos permitió delimitar dos líneas explicativas que giran alrededor de esta situación, a saber: a) Una correspondiente a la línea psico - socio - económica. b) La otra centrada psicoanalíticamente sobre la estructura y dinámica psíquica de las mujeres que son golpeadas (deslindando las situaciones extremas de la perversión y las que corresponden a las costumbres de tipo cultural). La primera línea no satisface nuestras expectativas, ya que nos dan razones suficientes, pero no necesarias. Se asientan en lo que hemos dado en llamar "Teoría de la escasez" (falta de recursos, de afectos y de red social), pero sabemos que no es necesario que estas "faltas" se encuentren presentes para que una mujer sea golpeada. La segunda línea explicativa en cambio, nos permitió hipotetizar que "algo de la estructura psíquica debía estar en juego." Esto nos llevó a implementar una Batería de Técnicas Proyectivas para investigar estructuras psíquicas, la cual aplicamos a un grupo de casos obtenido de población urbana, de distintas edades, clases sociales y nivel educacional. Obteniendo hasta el momento indicadores que nos hablan de una indefensión yoica. Prevaleciendo las defensas maníacas reveladas como idealización del otro, negación e identificación con el agresor

Concienciación para la conservación del patrimonio urbano : los instrumentos de gestión para la recuperación del barrio madrileño de Embajadores

La tesis trata la evolución de la conciencia de la conservación de los centros históricos y de los instrumentos de gestión utilizados en las políticas de rehabilitación del casco antiguo de Madrid, desde las primeras experiencias de los años ‘80 hasta el perfeccionamiento del complejo mecanismo contemporáneo. El proceso de rehabilitación ha demostrado ser extremadamente coherente en cuanto a los objetivos y en cuanto al tema de los instrumentos ha seguido la tendencia de diversificar y flexibilizar. En Madrid se ha utilizado el concepto de rehabilitación en sentido integral, abarca una amplia gama de acciones que implican por una parte, intervenciones directas sobre los edificios y por otra, la valorización del espacio público, de los edificios representativos, la introducción de dotaciones y también un componente social. El tema se analizará desde la perspectiva del barrio de Embajadores, un área muy especial del casco antiguo de la ciudad. Desde 1998 hasta la actualidad allí funciona el Área de Rehabilitación Integral con el nombre de Lavapiés. El barrio de Embajadores representa un caso de extrema complejidad dada su tradición, que mantiene hasta el momento, de barrio popular que ha tenido como consecuencia negativa un grave estado de deterioro de los edificios y de sus estructuras urbanas. Además, presenta una composición socio-cultural muy heterogénea ya que siempre ha alojado oleadas de inmigrantes que llegaban a la capital tanto de las provincias como del extranjero. Los ‘80 marcan en Madrid el inicio de la preocupación por la rehabilitación urbana y de los primeros intentos de definir unos mecanismos. Durante este período el barrio de Embajadores es escenario de los primeros proyectos piloto de rehabilitación. Se sientan las bases del sistema de subvenciones, que empujará hacia un modelo de rehabilitación generalizada. A principios de los años ‘90, la insatisfacción dejada por de los resultados obtenidos, la Administración decide reorganizar la estrategia y se procede a la rehabilitación integral por áreas, concentrando los esfuerzos geográfica y temporalmente. La idea ya se había utilizado diez años antes, pero sin encontrar nunca la voluntad política de aplicarla. En comparación con el casco antiguo, el barrio de Embajadores se dejó para el final del proceso para verificar los métodos en zonas más restringidas en cuanto a superficie y con menos problemas. Desde 1998 hasta hoy, período en que funciona el Área de Rehabilitación Integral de Lavapiés, los distintos tipos de actuaciones, de producción arquitectónica, urbanística y sociocultural, han mostrado su eficacia, de forma que los cambios que aportaron al barrio son evidentes para todos. Mientras que las Áreas de Rehabilitación del centro una vez alcanzados los objetivos, se preparan para su clausura, a nivel administrativo se están definiendo nuevas direcciones y nuevos objetivos para el casco antiguo: subastas para incentivar intervenciones de mejoramiento energético y del nivel de sostenibilidad de los edificios madrileños. La primera parte de la tesis establece las premisas presentando algunos puntos relevantes relativos al desarrollo histórico de los documentos y normativas más importantes que tendrán eco en el proceso de concienciación de la cultura de la conservación del patrimonio urbano de los centros históricos. Después, se habla de la experiencia de rehabilitación urbana en Europa, en España en general y en Madrid en particular, con referencia a los modelos de enfoque, al marco legislativo y a las experiencias relacionadas con el casco antiguo, y en definitiva a la creación de la conciencia de la rehabilitación y conservación de los centros de las ciudades. La segunda parte se centra en el caso de estudio, el barrio de Embajadores. En primer lugar, se presenta en detalle el barrio: ubicación, datos característicos, edificios representativos y flujos que generan, trama urbana, datos sobre la formación histórica, tipologías y características de construcción de los edificios y, para finalizar, algún dato demográfico para introducir la compleja problemática social. Más adelante se exponen las primeras experiencias de rehabilitación: dos proyectos piloto de intervención sobre las viviendas realizados en los años ‘80, uno privado y el otro público. La parte central del trabajo trata sobre la fase intensiva de rehabilitación, proceso puesto en marcha en el año ’98 y que corresponde al período en el que Embajadores es Área de Rehabilitación Integral. Se presentan y analizan los objetivos de la rehabilitación y luego los instrumentos de orden administrativo, normativo y legal que regulan las actuaciones en el barrio. Sucesivamente se afronta la rehabilitación de la parte residencial, en régimen privado y público, que fue el modelo principal que la Administración llevó a cabo. Se presenta todo el proceso, desde la decisión sobre el tipo de rehabilitación, las subvenciones y las soluciones técnicas adoptadas así como la rehabilitación de casos especiales de edificios, que por sus características, el alto nivel de degradación o porque ocupados por inquilinos con dificultades económicas, se realizó con intervención pública. Las enormes dificultades derivadas de la complicada gestión y de las incongruencias de las normativas también se analizan en este trabajo. El autor presenta un dosier de una veintena de trabajos llevados a cobo en el Barrio de Embajadores a lo largo de más de 15 años de experiencia profesional propia. Se intenta, en primer lugar, evaluar la actuación pública en comparación con la privada en cuanto a los modelos propuestos, a las problemáticas que generan y a los resultados obtenidos. Una segunda línea de argumentación se refiere a la relación que se establece entre los instrumentos que se promueven y los que obligan a la conservación y a la rehabilitación de los edificios. Quizás el elemento más interesante, por su conocida innovación, de la experiencia de la obligación de conservación a cargo de los propietarios y la introducción de una revisión periódica del estado de los edificios (ITE), que conduce a su mantenimiento permanente a lo largo del tiempo. El ultimo instrumento aparecido y de por si el más novedoso se refiere a la política de rehabilitación energética iniciada en los últimos años por el Ayuntamiento de Madrid. ABSTRACT Starting from the early experiences of the ‘80s and tackling the complex and improved contemporary techniques of development, the present thesis focuses on raising awareness of the conservation of urban heritage and deals with the evolution of rehabilitation policies adopted in the historical center of Madrid. The rehabilitation process has proven to be extremely coherent in terms of its objectives and, consequently, the subject of the instruments has forged ahead a trend of diversification and flexibility. Madrid has used the concept of rehabilitation in a comprehensive manner, encompassing a wide range of actions, which involved on the one hand, direct interventions on buildings and on the other, the appreciation of the public space with its representative edifices and endowments. Confident that the social components have not been neglected during the rehabilitation proceedings, the topic will be analysed in relation to the neighbourhood of Embajadores, an authentic area of the old town. From 1998 onwards, this quarter serves as a Comprehensive Rehabilitation Area under the name of Lavapies. Considering the tradition and popularity of the district, Embajadores represents a challenging case for rehabilitation projects, aiming to improve the severe state of deterioration of buildings and urban structures. Having a heterogeneous sociocultural dynamic, the neighbourhood has always hosted waves of immigrants who come to the capital both from other provinces and abroad. The 1980s in Madrid marked the beginning of concerns with urban regeneration and the first attempts to define feasible restoration techniques. During this period, the district of Embajadores has benefited from various pilot projects. The financial investments have significant effects on the overall environment, so the model of general rehabilitation has been encouraged throughout the years. In the early 90s, left by the dissatisfaction of the results obtained, the authorities proposed to reorganise the strategy and proceed to the full rehabilitation of areas, concentrating efforts geographically and temporally. The idea had already been used ten years before, but never encountered the political force to be implemented. Compared to the old town, the Embajadores neighbourhood has been left for the end of the process, which focused on verifying the methods in more restricted areas that caused fewer disruptions. For the Comprehensive Rehabilitation Area of Lavapies, the various types of administrative implementations from architectural to urban and socio-cultural productions have proved effective. The improvements experienced by the neighbourhood from 1998 are obvious to all. However, while the areas of rehabilitation of the city centre have achieved their objectives and prepare for closure, the administration is still generating new directions and new targets for the ancient surroundings: auctions to encourage the improvement of energy interventions and the sustainability level for the buildings of Madrid. Therefore, the first part of the thesis establishes the premises and introduces some relevant points concerning the entire city. It describes the historical development of urban projects, indicating the events that will echo in the rehabilitation process. This paper then turns to discuss the experience of urban regeneration in Spain, emphasising the case of Madrid with reference to models of approach, legislative frameworks and appreciation of the old structures. The second part reveals an in depth case study of the district of Embajadores. At first, the thesis provides insights into the neighbourhood: location, general data on representative buildings and propagated trends, urban, historical data on training, building typologies and characteristics. The section introduces some demographic data to complete the portrait of the elaborate social problems encountered in this district, also outlining the first experiences of rehabilitation: two pilot projects on housing intervention made in the 80s, one private and one public. The central part of the thesis deals with the intensive phase of rehabilitation developments launched in the year '98 when Embajadores joined the Comprehensive Rehabilitation Area. It analyses the goals of rehabilitation and the instruments of administrative, regulatory and governing legal proceedings of the neighbourhood. The following chapter addresses the privately and publicly founded plan of residential rehabilitation that constituted the main model conducted by the authorities. It describes the entire process: deciding the type of restoration, subsidies and technical solutions as well as the degree of rehabilitation for special buildings, which either have a high level of degradation or require public intervention when tenants face financial difficulties. The administrative difficulties caused by the enormous bureaucratic machinery and the inconsistencies in regulations are also discussed in this paper. Thus, a just evaluation of the public and private performances regarding the proposed models of rehabilitation, along with the problems they generate and the results obtained is desired throughout the thesis. A second line of argument concerns the relationship established between the instruments that are promoted and requiring conservation and the building restoration. Perhaps the most interesting and innovative element of the new rehabilitation policies is the owners' obligation to preserve their properties and the introduction of a periodic review for the state of the buildings (ITE). These thorough and meticulous regulations lead to an ongoing maintenance of constructions, preventing them from severe or sudden deteriorations.

Interactions of maize bushy stunt phytoplasma with the leafhopper vector, Dalbulus maidis (Delong and Wolcott) (Hemiptera: Cicadellidae) and associated microbiota

Phytoplasmas are bacteria with a persistent propagative transmission by insect vectors that generates direct and indirect interactions among them. In order to understand these interactions for maize bushy stunt phytoplasma (MBSP) and the leafhopper vector Dalbulus maidis (Hemiptera: Cicadellidae), two research lines were addressed. The first one aimed to determine the indirect effects of maize infection by MBSP on some biological and behavioral parameters of the vector, whereas a second line investigated direct interactions of the phytoplasma with D. maidis during its movement through the vector body following acquisition from plants, and associated microbiota. Indirect effects were investigated in choice experiments in which alighting and oviposition preferences by D. maidis were compared on healthy vs. MBSP-infected plants with variable incubation time (diseased plants with early and advanced symptoms, or still asymptomatic). Likewise, indirect effect of MBSP on the D. maidis biology was determined in two life table experiments in which the vector was reared on healthy vs. MBSP-infected plants expressing advanced disease symptoms or still asymptomatic. Choice experiments showed that alighting and oviposition preferences of D. maidis on MBSP-infected plants compared to healthy plants depend on the pathogen incubation period in the plant. The leafhopper preferred MBSP-infected plants over healthy ones during the asymptomatic phase of the disease, but rejected infected plants with advanced symptoms. The vector was able to acquire MBSP from asymptomatic infected plants shortly (3 days) after inoculation, but transmission efficiency increased when acquisition occurred at later stages of the pathogen incubation period (≥14 days) in the source plants and the test plants showed disease symptoms faster. These results suggest that MBSP modulates D. maidis preference for asymptomatic infected plants in the early stages of the crop, allowing rapid spread of this pathogen. Maize infection by the phytoplasma had a neutral effect on most life table parameters of D. maidis; a lower net reproductivity rate (Ro) was observed in the cohort reared on MBSP-infected plants with advanced symptoms, which was compensated to some extent by a higher sexual ratio. MBSP acquisition by all vector nymphal stadia was confirmed by PCR, and the pathogen as detected in both male and female reproductive organs. Concerning direct MBSP-vector interactions, transmission electron microscopy analyses showed phytoplasma-like cells in the midgut lumen, microvilli and epithelial cells, suggesting that MBSP enters the epithelium midgut through the microvilli wall. Within the epithelial cells, mitochondria and bacteria-like cells (possibly endosymbionts) were observed together with masses of phythoplasma-like cells. In the hemocoel, phytoplasma-like cells grouped into a matrix were also observed in association with bacteria-like cells similar to those observed in the midgut epithelium. Similar associations were found in the salivary gland. Interestingly, in-situ hybridization (FISH) technique revealed a variation in diversity and abundance of the microbiota in intestine and salivary glands of D. maidis adults over time after MBSP acquisition from plants. Sulcia sp., Cardinium sp. and eubacteria increased their abundance over time, whereas Rickettsia sp. decreased. The frequent association of the vector microbiota with the phytoplasma in some tissues of D. maidis suggests that endosymbiotic bacteria may play some role in MBSP-vector interactions.

Avaliação de resposta a Vinorelbina-Estramustina em segunda linha terapêutica, em doentes com carcinoma da próstata hormono-refratário previamente tratados com Docetaxel

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

The place of DPP-4 inhibitors in the treatment algorithm of diabetes type 2 : a systematic review of cost-effectiveness studies

Tese de mestrado, Epidemiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2015

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Designing Regularizers and Architectures for Recurrent Neural Networks

Cette thèse contribue a la recherche vers l'intelligence artificielle en utilisant des méthodes connexionnistes. Les réseaux de neurones récurrents sont un ensemble de modèles séquentiels de plus en plus populaires capable en principe d'apprendre des algorithmes arbitraires. Ces modèles effectuent un apprentissage en profondeur, un type d'apprentissage machine. Sa généralité et son succès empirique en font un sujet intéressant pour la recherche et un outil prometteur pour la création de l'intelligence artificielle plus générale. Le premier chapitre de cette thèse donne un bref aperçu des sujets de fonds: l'intelligence artificielle, l'apprentissage machine, l'apprentissage en profondeur et les réseaux de neurones récurrents. Les trois chapitres suivants couvrent ces sujets de manière de plus en plus spécifiques. Enfin, nous présentons quelques contributions apportées aux réseaux de neurones récurrents. Le chapitre \ref{arxiv1} présente nos travaux de régularisation des réseaux de neurones récurrents. La régularisation vise à améliorer la capacité de généralisation du modèle, et joue un role clé dans la performance de plusieurs applications des réseaux de neurones récurrents, en particulier en reconnaissance vocale. Notre approche donne l'état de l'art sur TIMIT, un benchmark standard pour cette tâche. Le chapitre \ref{cpgp} présente une seconde ligne de travail, toujours en cours, qui explore une nouvelle architecture pour les réseaux de neurones récurrents. Les réseaux de neurones récurrents maintiennent un état caché qui représente leurs observations antérieures. L'idée de ce travail est de coder certaines dynamiques abstraites dans l'état caché, donnant au réseau une manière naturelle d'encoder des tendances cohérentes de l'état de son environnement. Notre travail est fondé sur un modèle existant; nous décrivons ce travail et nos contributions avec notamment une expérience préliminaire.

Designing Regularizers and Architectures for Recurrent Neural Networks

Cette thèse contribue a la recherche vers l'intelligence artificielle en utilisant des méthodes connexionnistes. Les réseaux de neurones récurrents sont un ensemble de modèles séquentiels de plus en plus populaires capable en principe d'apprendre des algorithmes arbitraires. Ces modèles effectuent un apprentissage en profondeur, un type d'apprentissage machine. Sa généralité et son succès empirique en font un sujet intéressant pour la recherche et un outil prometteur pour la création de l'intelligence artificielle plus générale. Le premier chapitre de cette thèse donne un bref aperçu des sujets de fonds: l'intelligence artificielle, l'apprentissage machine, l'apprentissage en profondeur et les réseaux de neurones récurrents. Les trois chapitres suivants couvrent ces sujets de manière de plus en plus spécifiques. Enfin, nous présentons quelques contributions apportées aux réseaux de neurones récurrents. Le chapitre \ref{arxiv1} présente nos travaux de régularisation des réseaux de neurones récurrents. La régularisation vise à améliorer la capacité de généralisation du modèle, et joue un role clé dans la performance de plusieurs applications des réseaux de neurones récurrents, en particulier en reconnaissance vocale. Notre approche donne l'état de l'art sur TIMIT, un benchmark standard pour cette tâche. Le chapitre \ref{cpgp} présente une seconde ligne de travail, toujours en cours, qui explore une nouvelle architecture pour les réseaux de neurones récurrents. Les réseaux de neurones récurrents maintiennent un état caché qui représente leurs observations antérieures. L'idée de ce travail est de coder certaines dynamiques abstraites dans l'état caché, donnant au réseau une manière naturelle d'encoder des tendances cohérentes de l'état de son environnement. Notre travail est fondé sur un modèle existant; nous décrivons ce travail et nos contributions avec notamment une expérience préliminaire.

A contract of marriage between Wit and Wisdom

Caption title of ms.: The mariage of witt and wisdome.