Rescue of gene expression by modified REST decoy oligonucleotides in a cellular model of Huntington's disease

Transcriptional dysfunction is a prominent hallmark of Huntington's disease (HD). Several transcription factors have been implicated in the aetiology of HD progression and one of the most prominent is repressor element 1 (RE1) silencing transcription factor (REST). REST is a global repressor of neuronal gene expression and in the presence of mutant Huntingtin increased nuclear REST levels lead to elevated RE1 occupancy and a concomitant increase in target gene repression, including brain-derived neurotrophic factor. It is of great interest to devise strategies to reverse transcriptional dysregulation caused by increased nuclear REST and determine the consequences in HD. Thus far, such strategies have involved RNAi or mutant REST constructs. Decoys are double-stranded oligodeoxynucleotides corresponding to the DNA-binding element of a transcription factor and act to sequester it, thereby abrogating its transcriptional activity. Here, we report the use of a novel decoy strategy to rescue REST target gene expression in a cellular model of HD. We show that delivery of the decoy in cells expressing mutant Huntingtin leads to its specific interaction with REST, a reduction in REST occupancy of RE1s and rescue of target gene expression, including Bdnf. These data point to an alternative strategy for rebalancing the transcriptional dysregulation in HD.

The role of REST in transcriptional and epigenetic dysregulation in Huntington's disease

Huntington's disease (HD) is a devastating disorder that affects approximately 1 in 10,000 people and is accompanied by neuronal dysfunction and neurodegeneration. HD manifests as a progressive chorea, a decline in mental abilities accompanied by behavioural, emotional and psychiatric problems followed by, dementia, and ultimately, death. The molecular pathology of HD is complex but includes widespread transcriptional dysregulation. Although many transcriptional regulatory molecules have been implicated in the pathogenesis of HD, a growing body of evidence points to the pivotal role of RE1 Silencing Transcription Factor (REST). In HD, REST, translocates from the cytoplasm to the nucleus in neurons resulting in repression of key target genes such as BDNF. Since these original observations, several thousand direct target genes of REST have been identified, including numerous non-coding RNAs including both microRNAs and long non-coding RNAs, several of which are dysregulated in HD. More recently, evidence is emerging that hints at epigenetic abnormalities in HD brain. This in turn, promotes the notion that targeting the epigenetic machinery may be a useful strategy for treatment of some aspects of HD. REST also recruits a host of histone and chromatin modifying activities that can regulate the local epigenetic signature at REST target genes. Collectively, these observations present REST as a hub that coordinates transcriptional, posttranscriptional and epigenetic programmes, many of which are disrupted in HD. We identify several spokes emanating from this REST hub that may represent useful sites to redress REST dysfunction in HD.

Reward, rest, and antidepressant drug action

Purpose of the study: Reduced subjective experience of reward (anhedonia) is a key symptom of major depression. We have developed a human model of reward processing to investigate the neural correlates of anhedonia. Methods: We report the data from studies that examined reward processing using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in those vulnerable to depression. We also report the effects of antidepressant medications on our neural model of reward processing and on the resting state in healthy volunteers. Results: Our results thus far indicate that deficits in reward processing are apparent in those vulnerable to depression, and also that antidepressant medication modulates reward processing and resting state functional connectivity in parts of the brain consistent with serotonin and catecholamine transmitter pathways in healthy volunteers. Conclusions: We conclude that this type of human model of reward processing might be useful in detecting biomarkers for depression and also in illuminating why antidepressant medications may not be very effective in treating anhedonia.

Dialekter och röstigenkänning : Ett röstigenkännings-API:s förmåga att uppfatta svenska dialekters kännetecken och röstkombinationer

Allt eftersom utvecklingen går framåt inom applikationer och system så förändras också sättet på vilket vi interagerar med systemet på. Hittills har navigering och användning av applikationer och system mestadels skett med händerna och då genom mus och tangentbord. På senare tid så har navigering via touch-skärmar och rösten blivit allt mer vanligt. Då man ska styra en applikation med hjälp av rösten är det viktigt att vem som helst kan styra applikationen, oavsett vilken dialekt man har. För att kunna se hur korrekt ett röstigenkännings-API (Application Programming Interface) uppfattar svenska dialekter så initierades denna studie med dokumentstudier om dialekters kännetecken och ljudkombinationer. Dessa kännetecken och ljudkombinationer låg till grund för de ord vi valt ut till att testa API:et med. Varje dialekt fick alltså ett ord uppbyggt för att vara extra svårt för API:et att uppfatta när det uttalades av just den aktuella dialekten. Därefter utvecklades en prototyp, närmare bestämt en android-applikation som fungerade som ett verktyg i datainsamlingen. Då arbetet innehåller en prototyp och en undersökning så valdes Design and Creation Research som forskningsstrategi med datainsamlingsmetoderna dokumentstudier och observationer för att få önskat resultat. Data samlades in via observationer med prototypen som hjälpmedel och med hjälp av dokumentstudier. Det empiriska data som registrerats via observationerna och med hjälp av applikationen påvisade att vissa dialekter var lättare för API:et att uppfatta korrekt. I vissa fall var resultaten väntade då vissa ord uppbyggda av ljudkombinationer i enlighet med teorin skulle uttalas väldigt speciellt av en viss dialekt. Ibland blev det väldigt låga resultat på just dessa ord men i andra fall förvånansvärt höga. Slutsatsen vi drog av detta var att de ord vi valt ut med en baktanke om att de skulle få låga resultat för den speciella dialekten endast visade sig stämma vid två tillfällen. Det var istället det ord innehållande sje- och tje-ljud som enligt teorin var gemensamma kännetecken för alla dialekter som fick lägst resultat överlag.

Influência da temperatura e da presença de H2S no comportamento mecânico e eletroquímico do aço API 5CT grau P110 em água do mar sintética

o presente trabalho teve por objetivo estudar o comportamento de um aço de alta resistência e baixa liga (com amostras de composição aproximada de 0,4% C, 0,6% Cr e 0,4% Mo), da classe API scr PIlO, utilizado na perfuração de petróleo offshore, frente a processos de fragilização causados pelo meio. Água do mar sintética foi utilizada como meio, com intuito de padronizar, em laboratório, as condições a que o material fica submetido na prática. Buscou-se avaliar e comparar o comportamento mecânico do material pela modificação dos parâmetros: temperatura, potencial aplicado ao material, e o efeito da presença ou ausência de H2S na solução. Para isso, foram realizados ensaios de tração pelo método de baixa taxa de deformação (da ordem de 10-6S-I), obtendo-se as curvas tensão x deformação nas diferentes situações ensaiadas, comparadas com as obtidas em óleo mineral. Análises fratográficas também foram utilizadas como forma de caracterizar os processos de fragilização. Além disso, estudou-se o comportamento eletroquímico do material nas diferentes condições através de ensaios de polarização potenciostáticos. Com isso, pode-se determinar quais as condições mais danosas e de maior risco para a utilização do material e em quais delas o seu uso é seguro. O aço estudado apresentou-se susceptível a processos de fragilização e todos os parâmetros analisados mostraram-se importantes no estudo desses processos.

Determinação da pressão de colapso em tubos API 5L X56 aplicando o método R6

O presente trabalho tem como objetivo determinar a pressão de colapso de tubos API 5L X56 de parede fina com trincas longitudinais internas e externas submetidas a pressão interna. Foi utilizado o método R6 conforme a norma BS7910:1999 e a Análise por Elementos Finitos. Foram feitos ensaios de tração e de caracterização da tenacidade do material utilizado por integral J, assim como o modelamento por Elementos Finitos do tubo e a aplicação dos “Failure Assessment Diagram” FAD para determinar a pressão de colapso. Verificou-se que para trincas internas a pressão de colapso é levemente maior que em trincas externas. Isto é mais acentuado para trincas com uma profundidade maior que a metade da parede do tubo. As predições da pressão de colapso em função do tamanho da trinca do método R6 em comparação com alguns resultados experimentais mostraram uma precisão satisfatória, porem em alguns casos não conservadora.

Day of rest - Peter Fry

[Parte 2: Filme "Day of Rest"]

Estudo da susceptibilidade à corrosão sob tensão e à corrosão : fadiga do aço API X65 aspergido termicamente utilizado em componentes offshore

Aços de alta resistência mecânica, aspergidos termicamente, são os materiais mais adequados para garantir o bom desempenho de certos componentes de plataformas offshore, expostos a situações severas de carregamento em água do mar. A literatura apresenta vários estudos relativos ao efeito combinado entre esforços mecânicos e o meio agressivo, em aços de alta resistência, entretanto, poucos avaliam o desempenho desses aços aspergidos metalicamente. A susceptibilidade à corrosão sob tensão e à corrosão-fadiga, de um aço de alta resistência mecânica aspergido termicamente, empregado em componentes de plataformas offshore, foi avaliada mediante as técnicas de ensaio de tração com baixa taxa de deformação, ensaio de fadiga por flexão em três pontos e metalografia da fratura. Os ensaios foram realizados em água do mar sintética ao potencial de corrosão e à um potencial catódico, utilizando-se amostras de aço revestidas termicamente com zinco e alumínio pelo processo de aspersão com plasma spray. O comportamento de amostras ensaiadas ao ar foi usado como parâmetro para avaliação do desempenho do aço em água do mar. Os resultados obtidos indicam que o aço revestido é susceptível à corrosão sob tensão e à corrosão fadiga em água do mar, sendo que o mecanismo de fragilização envolve a ruptura prematura dos revestimentos e a participação do hidrogênio.

Desenvolvimento de ensaios de corrosão-fadiga para juntas soldadas de aço API 5L X60

Este trabalho tem por objetivo desenvolver um equipamento de ensaios para avaliar a vida de juntas soldadas, provenientes de tubulações para extração de petróleo, submetidas à corrosão-fadiga. Para atingir este objetivo foi estudado em que condições de corrosãofadiga uma tubulação esta exposta em alto mar sendo então definidos os parâmetros mais relevantes para serem reproduzidos em laboratório em corpos de prova menores. Nesta etapa foram definidos quais seriam os parâmetros de ensaio que o equipamento deveria atender. O equipamento foi construído para ensaiar uma junta soldada circunferencial por flexão a quatro pontos através de um sistema hidráulico com controle de carga com uma freqüência de 0,2 Hz e razão de carregamento, R=0,1. Para validar o equipamento foi usado um corpo de prova instrumentado com extensômetros resistivos para comparar o a carga calculada com a experimental e determinar se o nível de carregamento se mantêm constante ao longo dos ensaios. Foi levantada uma curva de fadiga com o equipamento desenvolvido e comparada com uma curva de fadiga feita ao ar do mesmo material em uma máquina servo hidráulica MTS.

Why the ‘Rest’ doesn’t need foreign finance

The Rest will be able to catch up and grow faster than the West only if it goes against a “received truth”, namely that capital-rich countries should transfer their capital to capital-poor countries. This intuitive truth is the mantra that the West cites to justify its occupation of the markets of developing countries with its finance and its multinationals. Classical Developmentalism successfully criticized the unequal exchange involved in trade liberalization, but it didn’t succeed in criticizing foreign finance. This task has been recently achieved by New Developmentalism and its developmental macroeconomics, which shows that countries will invest and grow more if they don’t run current account deficits, even when these deficits are financed by foreign direct investment

Tábula: uma framework para o desenvolvimento de aplicações REST

O desenvolvimento de aplicações web nos nossos dias é uma área importante, devido à disseminação do acesso à Internet e à utilização do browser como uma aplicação cliente universal. A aplicação web típica em HTML está sendo desafiada por tecnologias que permitem interfaces ricas que comunicam com um backend através de serviços. As ferramentas existentes para criar aplicações web ainda não adoptaram esta abordagem e o suporte existente é omissa em oferecer programadores ferramentas dinâmicas e fáceis de usar. Web Services tradicionais baseados em SOAP e Representacional State Transfer (REST) são alternativas para a comunicação entre o frontend e no backend. O REST ganhou recentemente visibilidade e a sua menor dificuldade de aprendizagem parece adequada para muitas aplicações. No entanto, a falta de normas leva a implementar serviços REST de muitas formas diferentes, mesmo na mesma plataforma, não existindo um acordo comum sobre como descrevê-los. Nesta dissertação, propomos uma nova framework para o desenvolvimento rápido de aplicações baseadas em REST. Para esse efeito, especificações e serviços de administração são apresentadas a fim de resolver os problemas de configuração de uma camada de serviços baseada em REST. Além disso, é apresentada uma nova abordagem para processar os pedidos, permitindo também a aplicação dos princípios AOP. Finalmente, é apresentada a implementação de uma framework que suporte estas especificações. Neste âmbito, temos por objectivo expor as potencialidades dinâmicas desta framework, tendo em vista a maximização da produtividade do programador na criação de aplicações baseadas em REST, minimizando o reinício do servidor e suportando dinamicamente uma ampla gama de mudanças.

A feasibility study for modelling tie strength with the facebook API

This thesis examines the concept of tie strength and investigates how it can be determined on the fly in the Facebook Social Network Service (SNS) by a system constructed using the standard developer API. We analyze and compare two different models: the first one is an adaptation of previous literature (Gilbert & Karahalios, 2009), the second model is built from scratch and based on a dataset obtained from an online survey. This survey took the form of a Facebook application that collected subjective ratings of the strength of 1642 ties (friendships) from 85 different participants. The new tie strength model was built based on this dataset by using a multiple regression method. We saw that the new model performed slightly better than the original adapted model, plus it had the advantage of being easier to implement. In conclusion, this thesis has shown that tie strength models capable of serving as useful friendship predictors are easily implementable in a Facebook application via standard API calls. In addition to a new tie strength model, the methodology adopted in this work permitted observation of the weights of each predictive variable used in the model, increasing the visibility of the factors that affects peoples’ relationships in online social networks.

Preliminary Study of the Gastric Acidity in Thoroughbred Horses at Rest after Enteral Administration of Esomeprazole Magnesium (Nexium)

The regulation of gastric secretion is of crucial importance to the equilibrium of the gastroenteric system. Despite the large number of factors involved in the causes of peptic illnesses, pH = 4 is considered the threshold between physiologic and deleterious effects of stomach acid secretion. With the aim of maintaining pH greater than 4, proton-pump inhibitors, such as esomeprazole magnesium (NEXIUM), have shown excellent results in the control of acid secretion. Aimed at examining the action of this drug in the control of pH levels of gastric secretion in thoroughbreds, a single dose of 40 or 80 mg of esomeprazole magnesium was administered daily, and pH was determined serially for 5 consecutive days. The results obtained corroborated the efficacy of esomeprazole magnesium in the control of gastric pH at both doses tested, with 100% of the mean pH being greater than 5. Moreover, no statistical difference was noted between the two doses tested.