Design of long-term animal bioassay for low-dose extrapolation using a multistage model

Conventional designs of animal bioassays allocate the same number of animals into control and dose groups to explore the spontaneous and induced tumor incidence rates, respectively. The purpose of such bioassays are (a) to determine whether or not the substance exhibits carcinogenic properties, and (b) if so, to estimate the human response at relatively low doses. In this study, it has been found that the optimal allocation to the experimental groups which, in some sense, minimize the error of the estimated response for low dose extrapolation is associated with the dose level and tumor risk. The number of dose levels has been investigated at the affordable experimental cost. The pattern of the administered dose, 1 MTD, 1/2 MTD, 1/4 MTD,....., etc. plus control, gives the most reasonable arrangement for the low dose extrapolation purpose. The arrangement of five dose groups may make the highest dose trivial. A four-dose design can circumvent this problem and has also one degree of freedom for testing the goodness-of-fit of the response model.^ An example using the data on liver tumors induced in mice in a lifetime study of feeding dieldrin (Walker et al., 1973) is implemented with the methodology. The results are compared with conclusions drawn from other studies. ^

Bayesian adaptive designs in early phase clinical trials

There are two practical challenges in the phase I clinical trial conduct: lack of transparency to physicians, and the late onset toxicity. In my dissertation, Bayesian approaches are used to address these two problems in clinical trial designs. The proposed simple optimal designs cast the dose finding problem as a decision making process for dose escalation and deescalation. The proposed designs minimize the incorrect decision error rate to find the maximum tolerated dose (MTD). For the late onset toxicity problem, a Bayesian adaptive dose-finding design for drug combination is proposed. The dose-toxicity relationship is modeled using the Finney model. The unobserved delayed toxicity outcomes are treated as missing data and Bayesian data augment is employed to handle the resulting missing data. Extensive simulation studies have been conducted to examine the operating characteristics of the proposed designs and demonstrated the designs' good performances in various practical scenarios.^

A simulation study of the standard design, the rolling six design, the CRM, and the modified CRM in Phase I clinical trials

The Phase I clinical trial is considered the "first in human" study in medical research to examine the toxicity of a new agent. It determines the maximum tolerable dose (MTD) of a new agent, i.e., the highest dose in which toxicity is still acceptable. Several phase I clinical trial designs have been proposed in the past 30 years. The well known standard method, so called the 3+3 design, is widely accepted by clinicians since it is the easiest to implement and it does not need a statistical calculation. Continual reassessment method (CRM), a design uses Bayesian method, has been rising in popularity in the last two decades. Several variants of the CRM design have also been suggested in numerous statistical literatures. Rolling six is a new method introduced in pediatric oncology in 2008, which claims to shorten the trial duration as compared to the 3+3 design. The goal of the present research was to simulate clinical trials and compare these phase I clinical trial designs. Patient population was created by discrete event simulation (DES) method. The characteristics of the patients were generated by several distributions with the parameters derived from a historical phase I clinical trial data review. Patients were then selected and enrolled in clinical trials, each of which uses the 3+3 design, the rolling six, or the CRM design. Five scenarios of dose-toxicity relationship were used to compare the performance of the phase I clinical trial designs. One thousand trials were simulated per phase I clinical trial design per dose-toxicity scenario. The results showed the rolling six design was not superior to the 3+3 design in terms of trial duration. The time to trial completion was comparable between the rolling six and the 3+3 design. However, they both shorten the duration as compared to the two CRM designs. Both CRMs were superior to the 3+3 design and the rolling six in accuracy of MTD estimation. The 3+3 design and rolling six tended to assign more patients to undesired lower dose levels. The toxicities were slightly greater in the CRMs.^

Modified 3+3 design for phase I clinical trials

Phase I clinical trial is mainly designed to determine the maximum tolerated dose (MTD) of a new drug. Optimization of phase I trial design is crucial to minimize the number of enrolled patients exposed to unsafe dose levels and to provide reliable information to the later phases of clinical trials. Although it has been criticized about its inefficient MTD estimation, nowadays the traditional 3+3 method remains dominant in practice due to its simplicity and conservative estimation. There are many new designs that have been proven to generate more credible MTD estimation, such as the Continual Reassessment Method (CRM). Despite its accepted better performance, the CRM design is still not widely used in real trials. There are several factors that contribute to the difficulties of CRM adaption in practice. First, CRM is not widely accepted by the regulatory agencies such as FDA in terms of safety. It is considered to be less conservative and tend to expose more patients above the MTD level than the traditional design. Second, CRM is relatively complex and not intuitive for the clinicians to fully understand. Third, the CRM method take much more time and need statistical experts and computer programs throughout the trial. The current situation is that the clinicians still tend to follow the trial process that they are comfortable with. This situation is not likely to change in the near future. Based on this situation, we have the motivation to improve the accuracy of MTD selection while follow the procedure of the traditional design to maintain simplicity. We found that in 3+3 method, the dose transition and the MTD determination are relatively independent. Thus we proposed to separate the two stages. The dose transition rule remained the same as 3+3 method. After getting the toxicity information from the dose transition stage, we combined the isotonic transformation to ensure the monotonic increasing order before selecting the optimal MTD. To compare the operating characteristics of the proposed isotonic method and the other designs, we carried out 10,000 simulation trials under different dose setting scenarios to compare the design characteristics of the isotonic modified method with standard 3+3 method, CRM, biased coin design (BC) and k-in-a-row design (KIAW). The isotonic modified method improved MTD estimation of the standard 3+3 in 39 out of 40 scenarios. The improvement is much greater when the target is 0.3 other than 0.25. The modified design is also competitive when comparing with other selected methods. A CRM method performed better in general but was not as stable as the isotonic method throughout the different dose settings. The results demonstrated that our proposed isotonic modified method is not only easily conducted using the same procedure as 3+3 but also outperforms the conventional 3+3 design. It can also be applied to determine MTD for any given TTL. These features make the isotonic modified method of practical value in phase I clinical trials.^

Optimal, minimax, and Bayesian two-stage designs in two-dose phase II clinical trials

Background: For most cytotoxic and biologic anti-cancer agents, the response rate of the drug is commonly assumed to be non-decreasing with an increasing dose. However, an increasing dose does not always result in an appreciable increase in the response rate. This may especially be true at high doses for a biologic agent. Therefore, in a phase II trial the investigators may be interested in testing the anti-tumor activity of a drug at more than one (often two) doses, instead of only at the maximum tolerated dose (MTD). This way, when the lower dose appears equally effective, this dose can be recommended for further confirmatory testing in a phase III trial under potential long-term toxicity and cost considerations. A common approach to designing such a phase II trial has been to use an independent (e.g., Simon's two-stage) design at each dose ignoring the prior knowledge about the ordering of the response probabilities at the different doses. However, failure to account for this ordering constraint in estimating the response probabilities may result in an inefficient design. In this dissertation, we developed extensions of Simon's optimal and minimax two-stage designs, including both frequentist and Bayesian methods, for two doses that assume ordered response rates between doses. ^ Methods: Optimal and minimax two-stage designs are proposed for phase II clinical trials in settings where the true response rates at two dose levels are ordered. We borrow strength between doses using isotonic regression and control the joint and/or marginal error probabilities. Bayesian two-stage designs are also proposed under a stochastic ordering constraint. ^ Results: Compared to Simon's designs, when controlling the power and type I error at the same levels, the proposed frequentist and Bayesian designs reduce the maximum and expected sample sizes. Most of the proposed designs also increase the probability of early termination when the true response rates are poor. ^ Conclusion: Proposed frequentist and Bayesian designs are superior to Simon's designs in terms of operating characteristics (expected sample size and probability of early termination, when the response rates are poor) Thus, the proposed designs lead to more cost-efficient and ethical trials, and may consequently improve and expedite the drug discovery process. The proposed designs may be extended to designs of multiple group trials and drug combination trials.^

Rotulando comportamientos : El lenguaje de los criterios y el papel de los militantes en un Movimiento Social

Esta ponencia realiza un análisis preliminar de los procesos de construcción, imposición y discusión de criterios de organización en un Movimiento de Trabajadores Desocupados (MTD). Me propongo argumentar que mediante el análisis de este proceso interactivo se puede acceder tanto a las prácticas con las que se instituyen las fronteras del MTD como organización, como a la creación de un canon legítimo del comportamiento que se utiliza para producir y evaluar aquello que es rotulado como "compromiso militante"

En los zapatos de otros : La construcción de subjetividad colectiva en un movimiento de trabadores desocupados

La consolidación del modelo neoliberal en la Argentina de los años noventa, generó un fuerte impacto en los sectores subalternos y en sus formas históricas de dar sentido. Al mismo tiempo se abrieron espacios de disputa por la construcción de sentido y de acción colectiva con posibilidad de resignificar experiencias históricas, tal como es el caso de los movimientos desocupados. Estas nuevas formas de organización y participación política con anclaje barrial, caracterizadas por acciones de protesta mediante la modalidad de cortes de ruta, fueron paulatinamente constituyéndose en espacios de disputa del orden social relevantes hasta la actualidad. A razón de esto último, la siguiente investigación propone un análisis sobre los aspectos subjetivos de experiencias colectivas de trabajo de militantes y participantes de base al interior del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, 2009. Fundamentalmente, busca analizar cómo se constituyen y relacionan ambas subjetividades a partir de sus experiencias de trabajo colectivas y cotidianas, con el propósito de entender el proceso de conformación de subjetividad colectiva. En tal dirección, recorre el universo de representaciones, imaginarios, visión de futuro y proyecto colectivo puesto en locución en las prácticas colectivas del movimiento de desocupados en estudio. La presente investigación busca dar cuenta de los elementos de mediación subjetiva puestos en juego en experiencias de trabajo colectivo a razón de considerar la centralidad de la demanda laboral en la conformación de los movimientos desocupados. De este modo, el análisis contempla el contexto de crisis y transformación de la Argentina neoliberal en las últimas década, permitiéndonos pensar no sólo la relación entre orden social, subjetividad y acción dentro de la perspectiva de un movimiento social en concreto sino, también, abriendo preguntas de interés para otros estudios abocados a la misma problemática

La organización territorial del movimiento de trabajadores desocupados Aníbal Verón del barrio Malvinas de la ciudad de La Plata

Este trabajo sintetiza los resultados de un estudio de campo realizado en la Organización Territorial del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón del Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, entre el mes de Marzo del año 2003 (momento en el cual la Organización Territorial comienza sus actividades en el barrio y se incorpora, paulatinamente, al Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón) y los primeros meses del año 2005, cuando esta Organización conforma, junto a otras, el Frente Popular Darío Santillán. Los principales temas aquí desarrollados están relacionados, en principio, con la novedosa forma de participación político-comunitaria que insertó esta Organización Territorial en un barrio como Malvinas donde predominaban, desde hacía más de veinte años, formas de participación político-comunitarias de tipo clientelar. Otro de los temas aquí abordados está relacionado con los vínculos existentes entre la Organización Territorial y el Movimiento Regional. En esta trama vincular, se observó un desfasaje entre los criterios y acuerdos propuestos por el movimiento y las prácticas político-comunitarias llevadas adelante por la organización y los vecinos del barrio. Por último, en esta investigación también son centrales los distintos tipos de actores que interpretaban al movimiento de diferente manera. Aquí se observaron diversas formas de actuar, participar y comprometerse. En aquel momento, esto me llevó a proponer el armado de una tipología de participación de la que se desprende que la participación de los integrantes de la Organización Territorial del MTD Aníbal Verón del Barrio Malvinas, entre el año 2003 y 2005 era directa, inestable y complementaria. Lo que hacía que se fuera modificando con el propio devenir de la organización en movimiento. Es un trabajo más bien empírico y se nutrió por un lado, de datos obtenidos de entrevistas y observaciones realizadas para dos proyectos de extensión en los cuales participé y por otro, del trabajo de campo realizado entre el mes de Junio del año 2003 y Marzo del año 2005. El trabajo de campo constó de observaciones participantes y no participantes y, de entrevistas a los integrantes de la organización territorial. Entre el mes de octubre del año 2003 y el mes de enero del año 2004 realicé veinte entrevistas en profundidad. Para su realización se tomaron cuotas por sexo y edad hasta agotar información

La organización territorial del movimiento de trabajadores desocupados Aníbal Verón del barrio Malvinas de la ciudad de La Plata

Este trabajo sintetiza los resultados de un estudio de campo realizado en la Organización Territorial del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón del Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, entre el mes de Marzo del año 2003 (momento en el cual la Organización Territorial comienza sus actividades en el barrio y se incorpora, paulatinamente, al Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón) y los primeros meses del año 2005, cuando esta Organización conforma, junto a otras, el Frente Popular Darío Santillán. Los principales temas aquí desarrollados están relacionados, en principio, con la novedosa forma de participación político-comunitaria que insertó esta Organización Territorial en un barrio como Malvinas donde predominaban, desde hacía más de veinte años, formas de participación político-comunitarias de tipo clientelar. Otro de los temas aquí abordados está relacionado con los vínculos existentes entre la Organización Territorial y el Movimiento Regional. En esta trama vincular, se observó un desfasaje entre los criterios y acuerdos propuestos por el movimiento y las prácticas político-comunitarias llevadas adelante por la organización y los vecinos del barrio. Por último, en esta investigación también son centrales los distintos tipos de actores que interpretaban al movimiento de diferente manera. Aquí se observaron diversas formas de actuar, participar y comprometerse. En aquel momento, esto me llevó a proponer el armado de una tipología de participación de la que se desprende que la participación de los integrantes de la Organización Territorial del MTD Aníbal Verón del Barrio Malvinas, entre el año 2003 y 2005 era directa, inestable y complementaria. Lo que hacía que se fuera modificando con el propio devenir de la organización en movimiento. Es un trabajo más bien empírico y se nutrió por un lado, de datos obtenidos de entrevistas y observaciones realizadas para dos proyectos de extensión en los cuales participé y por otro, del trabajo de campo realizado entre el mes de Junio del año 2003 y Marzo del año 2005. El trabajo de campo constó de observaciones participantes y no participantes y, de entrevistas a los integrantes de la organización territorial. Entre el mes de octubre del año 2003 y el mes de enero del año 2004 realicé veinte entrevistas en profundidad. Para su realización se tomaron cuotas por sexo y edad hasta agotar información

En los zapatos de otros : La construcción de subjetividad colectiva en un movimiento de trabadores desocupados

La consolidación del modelo neoliberal en la Argentina de los años noventa, generó un fuerte impacto en los sectores subalternos y en sus formas históricas de dar sentido. Al mismo tiempo se abrieron espacios de disputa por la construcción de sentido y de acción colectiva con posibilidad de resignificar experiencias históricas, tal como es el caso de los movimientos desocupados. Estas nuevas formas de organización y participación política con anclaje barrial, caracterizadas por acciones de protesta mediante la modalidad de cortes de ruta, fueron paulatinamente constituyéndose en espacios de disputa del orden social relevantes hasta la actualidad. A razón de esto último, la siguiente investigación propone un análisis sobre los aspectos subjetivos de experiencias colectivas de trabajo de militantes y participantes de base al interior del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, 2009. Fundamentalmente, busca analizar cómo se constituyen y relacionan ambas subjetividades a partir de sus experiencias de trabajo colectivas y cotidianas, con el propósito de entender el proceso de conformación de subjetividad colectiva. En tal dirección, recorre el universo de representaciones, imaginarios, visión de futuro y proyecto colectivo puesto en locución en las prácticas colectivas del movimiento de desocupados en estudio. La presente investigación busca dar cuenta de los elementos de mediación subjetiva puestos en juego en experiencias de trabajo colectivo a razón de considerar la centralidad de la demanda laboral en la conformación de los movimientos desocupados. De este modo, el análisis contempla el contexto de crisis y transformación de la Argentina neoliberal en las últimas década, permitiéndonos pensar no sólo la relación entre orden social, subjetividad y acción dentro de la perspectiva de un movimiento social en concreto sino, también, abriendo preguntas de interés para otros estudios abocados a la misma problemática

Rotulando comportamientos : El lenguaje de los criterios y el papel de los militantes en un Movimiento Social

Esta ponencia realiza un análisis preliminar de los procesos de construcción, imposición y discusión de criterios de organización en un Movimiento de Trabajadores Desocupados (MTD). Me propongo argumentar que mediante el análisis de este proceso interactivo se puede acceder tanto a las prácticas con las que se instituyen las fronteras del MTD como organización, como a la creación de un canon legítimo del comportamiento que se utiliza para producir y evaluar aquello que es rotulado como "compromiso militante"

La organización territorial del movimiento de trabajadores desocupados Aníbal Verón del barrio Malvinas de la ciudad de La Plata

Este trabajo sintetiza los resultados de un estudio de campo realizado en la Organización Territorial del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón del Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, entre el mes de Marzo del año 2003 (momento en el cual la Organización Territorial comienza sus actividades en el barrio y se incorpora, paulatinamente, al Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón) y los primeros meses del año 2005, cuando esta Organización conforma, junto a otras, el Frente Popular Darío Santillán. Los principales temas aquí desarrollados están relacionados, en principio, con la novedosa forma de participación político-comunitaria que insertó esta Organización Territorial en un barrio como Malvinas donde predominaban, desde hacía más de veinte años, formas de participación político-comunitarias de tipo clientelar. Otro de los temas aquí abordados está relacionado con los vínculos existentes entre la Organización Territorial y el Movimiento Regional. En esta trama vincular, se observó un desfasaje entre los criterios y acuerdos propuestos por el movimiento y las prácticas político-comunitarias llevadas adelante por la organización y los vecinos del barrio. Por último, en esta investigación también son centrales los distintos tipos de actores que interpretaban al movimiento de diferente manera. Aquí se observaron diversas formas de actuar, participar y comprometerse. En aquel momento, esto me llevó a proponer el armado de una tipología de participación de la que se desprende que la participación de los integrantes de la Organización Territorial del MTD Aníbal Verón del Barrio Malvinas, entre el año 2003 y 2005 era directa, inestable y complementaria. Lo que hacía que se fuera modificando con el propio devenir de la organización en movimiento. Es un trabajo más bien empírico y se nutrió por un lado, de datos obtenidos de entrevistas y observaciones realizadas para dos proyectos de extensión en los cuales participé y por otro, del trabajo de campo realizado entre el mes de Junio del año 2003 y Marzo del año 2005. El trabajo de campo constó de observaciones participantes y no participantes y, de entrevistas a los integrantes de la organización territorial. Entre el mes de octubre del año 2003 y el mes de enero del año 2004 realicé veinte entrevistas en profundidad. Para su realización se tomaron cuotas por sexo y edad hasta agotar información

Rotulando comportamientos : El lenguaje de los criterios y el papel de los militantes en un Movimiento Social

Esta ponencia realiza un análisis preliminar de los procesos de construcción, imposición y discusión de criterios de organización en un Movimiento de Trabajadores Desocupados (MTD). Me propongo argumentar que mediante el análisis de este proceso interactivo se puede acceder tanto a las prácticas con las que se instituyen las fronteras del MTD como organización, como a la creación de un canon legítimo del comportamiento que se utiliza para producir y evaluar aquello que es rotulado como "compromiso militante"

En los zapatos de otros : La construcción de subjetividad colectiva en un movimiento de trabadores desocupados

La consolidación del modelo neoliberal en la Argentina de los años noventa, generó un fuerte impacto en los sectores subalternos y en sus formas históricas de dar sentido. Al mismo tiempo se abrieron espacios de disputa por la construcción de sentido y de acción colectiva con posibilidad de resignificar experiencias históricas, tal como es el caso de los movimientos desocupados. Estas nuevas formas de organización y participación política con anclaje barrial, caracterizadas por acciones de protesta mediante la modalidad de cortes de ruta, fueron paulatinamente constituyéndose en espacios de disputa del orden social relevantes hasta la actualidad. A razón de esto último, la siguiente investigación propone un análisis sobre los aspectos subjetivos de experiencias colectivas de trabajo de militantes y participantes de base al interior del Movimiento de Trabajadores Desocupados Aníbal Verón Barrio Malvinas de la ciudad de La Plata, 2009. Fundamentalmente, busca analizar cómo se constituyen y relacionan ambas subjetividades a partir de sus experiencias de trabajo colectivas y cotidianas, con el propósito de entender el proceso de conformación de subjetividad colectiva. En tal dirección, recorre el universo de representaciones, imaginarios, visión de futuro y proyecto colectivo puesto en locución en las prácticas colectivas del movimiento de desocupados en estudio. La presente investigación busca dar cuenta de los elementos de mediación subjetiva puestos en juego en experiencias de trabajo colectivo a razón de considerar la centralidad de la demanda laboral en la conformación de los movimientos desocupados. De este modo, el análisis contempla el contexto de crisis y transformación de la Argentina neoliberal en las últimas década, permitiéndonos pensar no sólo la relación entre orden social, subjetividad y acción dentro de la perspectiva de un movimiento social en concreto sino, también, abriendo preguntas de interés para otros estudios abocados a la misma problemática

Physical properties and geochemical pore-water analysis of sediment core GeoB16423-1

Several studies indicate that the 2011 Tohoku-Oki earthquake (Mw 9.0) off the Pacific coast of Japan has induced slip to the trench and triggered landslides in the Japan Trench. In order to better understand these processes, detailed mapping and shallow-coring landslides at the trench as well as Integrated Ocean Drilling Program (IODP) deep drilling to recover the plate boundary décollement (Japan Trench Fast Earthquake Drilling Project, JFAST) have been conducted. In this study we report sediment core data from the rapid response R/V SONNE cruise (SO219A) to the Japan Trench, evidencing a Mass Transport Deposit (MTD) in the uppermost section later drilled at this JFAST-site during IODP Expedition 343. A 8.7 m long gravity core (GeoB16423-1) recovered from ~7,000 m water depth reveals a 8 m sequence of semi-consolidated mud clast breccias embedded in a distorted chaotic sediment matrix. The MTD is covered by a thin veneer of 50 cm hemipelagic, bioturbated diatomaceous mud. This stratigraphic boundary can be clearly distinguished by using physical properties data from Multi Sensor Core Logging and from fall-cone penetrometer shear strength measurements. The geochemical analysis of the pore-water shows undisturbed linear profiles measured from the seafloor downcore across the stratigraphic contact between overlying younger background-sediment and MTD below. This indicates that the investigated section has not been affected by a recent sediment destabilization in the course of the giant Tohoku-Oki earthquake event. Instead, we report an older landslide which occurred between 700 and 10,000 years ago, implying that submarine mass movements are dominant processes along the Japan Trench. However, they occur on local sites and not during each megathrust earthquake.