Relationships between sirolimus dosing, concentration and outcomes in renal transplant recipients

Aim To explore relationships between sirolimus dosing, concentration and clinical outcomes. Methods Data were collected from 25 kidney transplant recipients (14 M/11 F), median 278 days after transplantation. Outcomes of interest were white blood cell (WBC) count, platelet (PLT) count, and haematocrit (HCT). A naive pooled data analysis was performed with outcomes dichotomized (Mann-Whitney U-tests). Results Several patients experienced at least one episode when WBC (n = 9), PLT (n = 12), or HCT (n = 21) fell below the lower limits of the normal range. WBC and HCT were significantly lower (P < 0.05) when sirolimus dose was greater than 10 mg day(-1), and sirolimus concentration greater than 12 mu g l(-1). No relationship was shown for PLT and dichotomized sirolimus dose or concentration. Conclusions Given this relationship between sirolimus concentration and effect, linked population pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling using data from more renal transplant recipients should now be used to quantify the time course of these relationships to optimize dosing and minimize risk of these adverse outcomes.

Spectroscopic characterization of copper(II) binding to the immunosuppressive drug mycophenolic acid

Mycophenolic acid (MPA) is a drug that has found widespread use as an immunosuppressive agent which limits rejection of transplanted organs. Optimal use of this drug is hampered by gastrointestinal side effects which can range in severity. One mechanism by which MPA causes gastropathy may involve a direct interaction between the drug and gastric phospholipids. To combat this interaction we have investigated the potential of MPA to coordinate Cu(II), a metal which has been used to inhibit gastropathy associated with use of the NSAID indomethacin. Using a range of spectroscopic techniques we show that Cu(II) is coordinated to two MPA molecules via carboxylates and, at low pH, water ligands. The copper complex formed is stable in solution as assessed by mass spectrometry and H-1 NMR diffusion experiments. Competition studies with glycine and albumin indicate that the copper-MPA complex will release Cu(II) to amino acids and proteins thereby allowing free MPA to be transported to its site of action. Transfer to serum albumin proceeds via a Cu(MPA)(albumin) ternary complex. These results raise the possibility that copper complexes of MPA may be useful in a therapeutic situation.

Impacto de los Niveles de Tacrolimus en el Rechazo al Injerto y la Tasa de Filtración Glomerular en Pacientes con Trasplante Hepático realizado en la FCI-IC entre 2009 y 2014

Introducción: El tacrolimus es el medicamento de elección para evitar el rechazo al injerto hepático. Su dosis se ajusta a partir de los niveles séricos que se toman periódicamente para asegurar rango terapéutico. Además, niveles elevados se asocian con disfunción renal postrasplante. Sin embargo, no hay consenso frente a los niveles adecuados para pacientes con trasplante hepático. Objetivo: Determinar la relación entre los niveles de tacrolimus y la presencia de rechazo agudo al injerto hepático en pacientes con trasplante hepático realizado en la Fundación Cardioinfantil – Instituto de Cardiología (FCI-IC). Determinar la relación entre los niveles de tacrolimus y la TFG en pacientes con trasplante hepático realizado en la FCI-IC. Métodos: Estudio observacional tipo cohorte histórica en pacientes adultos con trasplante hepático realizado en la FCI-IC entre 2009-2014. Resultados: No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre los niveles de tacrolimus y la presencia de rechazo agudo, en sus diferentes definiciones (OR=1,02, p=0,14 y OR=1,01, p=0,29) incluso al ajustar por otras covariables (OR=1,03, p=0,10 y OR=1,02, p=0,25). No fue posible corroborar el diagnóstico con biopsia porque no todos la tenían. Si bien la relación entre los niveles de tacrolimus y la TFG fue estadísticamente significativa (p≤0,001), tiene bajo impacto clínico, pues la TFG disminuyó menos de un punto por cada incremento en 1 ng/ml en los niveles de tacrolimus. Conclusiones: Se necesitan más estudios para establecer la relación entre la exposición a tacrolimus y estos desenlaces para definir si es seguro disminuir su dosis con el fin de reducir los eventos adversos.

Malattie immunomediate del cane e del gatto: aspetti diagnostici e terapeutici

La presente tesi di dottorato affronta alcune delle più comuni malattie immunomediate del cane e del gatto. Il manoscritto è incentrato sugli aspetti diagnostici e terapeutici in corso di: anemia emolitica immunomediata (Immune-mediated hemolytic anemia, IMHA), trombocitopenia immunomediata (Immune-mediated thrombocytopenia, ITP) e poliartrite immunomediata (Immune-mediated polyarthritis, IMP). Il capitolo 1 costituisce un’introduzione all’argomento delle malattie immunologiche; vengono sottolineati alcuni aspetti patogenetici delle singole malattie immunomediate e riassunte le difficoltà diagnostiche e terapeutiche. Il capitolo 2 riporta uno studio riguardante una popolazione di gatti con diagnosi, o sospetto diagnostico, di IMHA che evidenziava una discrepanza tra i test diagnostici per il virus della leucemia felina (Feline Leukemia Virus, FeLV). La positività FeLV al test point of care, non confermata dalla PCR del DNA provirale, lascia spazio a diverse interpretazioni. Il capitolo 3 mostra i dati relativi al confronto tra tre diversi protocolli immunosoppressivi (glucocorticoidi, glucocorticoidi+ciclosporina, glucocorticoidi+micofenolato mofetile) in una popolazione di cani con IMHA non associativa. Il confronto verteva, principalmente, sulla risposta ematologica dei pazienti, che non si è dimostrata differente tra i tre gruppi terapeutici. Il capitolo 4 riporta una revisione della letteratura riguardante l’ITP del cane e del gatto. Si tratta di una malattia eterogenea in cui le manifestazioni cliniche appaiono variabili: alcuni pazienti sono asintomatici, altri presentano dei sanguinamenti spontanei. La mancanza di criteri diagnostici standardizzati, porta il clinico a considerare l’ITP una diagnosi “ad esclusione”. Le strategie terapeutiche non si basano purtroppo su linee guida condivise, pertanto il target della terapia rimane, ad oggi, sconosciuto. Nel capitolo 5 viene posta l’attenzione su alcuni interrogativi diagnostici e terapeutici che riguardano l’IMP del cane e del gatto. La sintomatologia clinica, caratterizzata da zoppia, febbre e riluttanza al movimento, talvolta può essere subdola. Anche in questa malattia, non vi sono evidenze scientifiche circa il regime immunosoppressivo più corretto ed indicato.