Bridging Knowledge Gaps in the Management of Acute Coronary Syndromes

Contexte L’occlusion d’une artère du cœur cause un syndrome coronarien aigu (SCA) soit avec une élévation du segment ST (IAMEST) ou sans élévation du segment ST (1). Le traitement des patients avec un IAMEST requiert soit une intervention coronarienne d’urgence (ICP primaire) ou une thérapie fibrinolytique (FL). La thérapie FL peut être administrée soit dans un contexte pré-hospitalier (PHL) ou à l’hôpital. Une prise en charge précoce des patients avec SCA peut être améliorée par un simple indice de risque. Objectifs Les objectifs de cette thèse étaient de : 1) comparer l’ICP primaire et la thérapie FL (2); décrire plusieurs systèmes internationaux de PHL; (3) développer et valider un indice de risque simplifié pour une stratification précoce des patients avec SCA. Méthodes Nous complétons des méta-analyses, de type hiérarchique Bayésiennes portant sur l’effet de la randomisation, d’études randomisées et observationnelles; complétons également un sondage sur des systèmes internationaux de PHL; développons et validons un nouvel indice de risque pour ACS (le C-ACS). Résultats Dans les études observationnelles, l’ICP primaire, comparée à la thérapie FL, est associée à une plus grande réduction de la mortalité à court-terme; mais ce sans bénéfices concluants à long terme. La FL pré-hospitalière peut être administrée par des professionnels de la santé possédant diverses expertises. Le C-ACS a des bonnes propriétés discriminatoires et pourrait être utilisé dans la stratification des patients avec SCA. Conclusion Nous avons comblé plusieurs lacunes importantes au niveau de la connaissance actuelle. Cette thèse de doctorat contribuera à améliorer l’accès à des soins de qualité élevée pour les patients ayant un SCA.

Morbidity characteristics related to cardiovascular outcomes in French Canadian Families of the Saguenay-Lac-Saint-Jean region of Quebec

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double.

Hypertension et régulation de l'expression moléculaire de l'angiotensinogène par la ribonucléoprotéine hétérogène nucléaire K

Le diabète est une maladie chronique dont la principale caractéristique est un niveau plasmatique élevé de glucose, qui est causé soit par un défaut dans la production d’insuline, l’action de l’insuline, ou les deux à la fois. Plusieurs études ont démontré que l’hyperglycémie chronique peut mener à la dysfonction et même la défaillance de plusieurs organes, dont le coeur, le système vasculaire, les yeux et les reins, se traduisant par des infarctus du myocarde, des accidents cérébro-vasculaires et des complications rétinales et rénales, respectivement. La néphropathie diabétique (DN) est la principale cause de déficience rénale et affecte près de 25-40% des patients diabétiques. La DN est invariablement associée à un risque élevé d’accident cérébrovasculaire et de dysfonction cardivasculaire. L’angiotensinogène (Agt) est l’unique précurseur de tous les types d’angiotensines. En plus du système rénine-angiotensine (RAS) sytémique, le rein possède son propre système intrarénal et exprime tous les composants du RAS. L’Agt est fortement exprimé dans les cellules du tubule proximal rénal (RPTC) et y est converti en angiotensine II (AngII), le peptide biologiquement actif du RAS. Les patients diabétiques présentent de hauts niveaux d’AngII et une augmentation de l’expression des gènes du RAS, suggérant que l’activation du RAS intrarénal joue un rôle important dans la progression de la DN. Les mécanismes qui contrôlent la régulation du niveau rénal d’Agt par l’hyperglycémie et l’insuline demeurent mal compris. Le but global de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression du gène Agt chez la souris Akita (un modèle murin de diabète de type 1). Dans cette optique, la première partie de la thèse se concentre sur deux facteurs de transcription de la famille des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes (hnRNP). Chan et collaborateurs ont déjà identifié 2 protéines nucléaires hnRNP F et hnRNP K, de 48kD et 70kD respectivement. HnRNP F et hnRNP K forment un hétérodimère et se lient à l’élément de réponse à l’insuline (IRE) présent dans le promoteur du gène Agt du rat et inhibent la transcription du gène Agt in vitro. Afin de déterminer si hnRNP F / K sont responsables de l’inhibition de l’expression rénale de Agt par l’insuline in vivo, nous avons étudié des souris Akita males traités ou non avec des implants d’insuline pour une période de 4 semaines. Des souris non-Akita males ont été employées comme contrôles. Les souris Akita développent de l’hypertension et de l’hypertrophie rénale. Le traitement à l’insuline rétablit les niveaux de glucose plasmatiques et la pression systolique (SBP), et atténue l’hypertrophie rénale, l’albuminurie (ratio albumine/créatinine urinaire, ACR) et les niveaux urinaires d’Agt et AngII chez les souris Akita. De plus, le traitement à l’insuline inhibe l’expression rénale du gène Agt, tout en augmentant l’expression des gènes hnRNP F, hnRNP K et ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine-2). Dans des RPTC in vitro, l’insuline inhibe Agt, mais stimule l’expression de hnRNP F et hnRNP K en présence de hautes concentrations de glucose, et ce via la voie de signalisation MAPK p44/42 (protéine kinase activée par un mitogène). La transfection avec des petits ARN interférents (siRNA) contre hnRNP F et hnRNP K prévient l’inhibition de l’expression d’Agt par l’insuline dans les RPTC. Cette étude démontre bien que l’insuline prévient l’hypertension et atténue les dommages rénaux observés chez les souris Akita diabétiques, en partie grâce à la suppression de la transcription rénale de Agt, via une augmentation de l’expression de hnRNP F et hnRNP K. La seconde partie de cette thèse change de focus et se tourne vers le facteur Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Nrf2 est un facteur de transcription qui contrôle les gènes de la réponse antioxydante cellulaire en réponse au stress oxydant ou aux électrophiles. Le but de cette étude est d’examiner l’impact de la surexpression de la catalase (Cat) dans les RPTC sur l’expression du gène Agt via Nrf2 et sur le développement de l’hypertension et des dommages rénaux résultants chez les souris diabétiques Akita transgéniques (Tg). Nos études ont démontré que la surexpression de Cat dans les souris Akita Cat-Tg normalise la SBP, atténue les dommages rénaux et inhibe l’expression des gènes Nrf2 et Agt dans les RPTC. In vitro, le glucose élevé (HG) et l’oltipraz (un activateur de Nrf2) stimulent l’expression de Nrf2 et Agt, et cet effet peut être bloqué par la trigonelline (inhibiteur de Nrf2), des siRNA contre Nrf2, des antioxydants ou des inhibiteurs pharmacologiques NF-κB et MAPK p38. La suppression de sites de réponse à Nrf2 présents dans le promoteur du gène Agt du rat abolit la stimulation par l’oltipraz. Finalement, des souris males adultes non-transgéniques traitées avec l’oltipraz montrent une augmentation de l’expression de Nrf2 et Agt dans leurs RPTC et cette augmentation peut être normalisée par la trigonelline. Ces données permettent d’identifier un nouveau mécanisme d’action de Nrf2, par la stimulation du gène Agt intrarénal et l’activation du RAS, qui induisent l’hypertension et les dommages rénaux par le glucose élevé et les espèces réactives de l’oxygène chez les souris diabétiques. Nos conclusions permettent de démontrer que l’insuline induit l’expression de hnRNP F et hnRNP K, qui jouent ensuite un rôle protecteur en prévenant l’hypertension. La surexpression de la catalase dans les RPTC vient quant à elle atténuer l’activation de Nrf2 et ainsi réduit la SBP chez les souris Akita.

L'expression de nestine est associée à l'entrée des cardiomyocytes de rats néonataux dans le cycle cellulaire.

L’infarctus du myocarde est une des conséquences possibles de l’ischémie cardiaque; il se traduit par la mort des cardiomyocytes se situant en aval du blocus coronaire, puis par la formation d’une cicatrice formée essentiellement de dépôts de matrices extracellulaires sécrétées par les myofibroblastes. Nestine est une protéine filamenteuse intermédiaire de classe VI couramment associée à la prolifération et à la migration cellulaire. Chez l’homme et les rongeurs, à la suite d’un infarctus du myocarde, une sous-population de cardiomyocytes localisée à la zone infarcie/péri-infarcie exprimait la forme striée de nestine. Le but principal de cette étude était de déterminer la source cellulaire des cardiomyocytes nestine (+) observée dans le cœur infarci ainsi que le mécanisme de signalisation cellulaire sous-jacent impliqué dans l’expression de nestine. L’utilisation de souris transgénique a révélé que l’augmentation des cardiomyocytes nestine (+) dans le cœur infarci des souris n’était pas attribuable à la différenciation de cellules souches/progénitrices nestine (+) en cardiomyocytes nestine (+). Le traitement des cardiomyocytes ventriculaires de rats néonataux avec l’activateur des protéines kinases C PDBu et l’inhibition concomitante des voies p38 MAPK a mené à l’augmentation du nombre de ces cellules exprimant nestine. De plus, une population importante de cardiomyocytes ventriculaires de rats néonataux a incorporé la bromodéxoxyuridine, signe d’une capacité à réentrer dans le cycle cellulaire et à synthétiser de l’ADN. Sur la base de ces observations, l’apparition de cardiomyocytes nestine (+) dans le cœur infarci des rongeurs et des hommes pourrait possiblement refléter une sous-population de cardiomyocytes en prolifération tentant de régénérer le cœur infarci.

Standardisation de la littérature médicale aux fins de la sélection des risques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Assurance maladies critiques : conception d'un avenant de sévérité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Protection pharmacologique par les récepteurs A₂� de l'adénosine : cardioprotection et réduction des dommages amygdaliens

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Protection des organes cibles dans l'hypertension à l'aide d'un antagoniste des récepteurs AT1 (losartan) versus un beta-bloqueur (atenolol)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Impact de la non-adhésion aux statines sur la survenue d'événements coronariens en prévention primaire dans un contexte réel d'utilisation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Standardisation de la littérature médicale aux fins de la sélection des risques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Assurance maladies critiques : conception d'un avenant de sévérité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Protection pharmacologique par les récepteurs A₂� de l'adénosine : cardioprotection et réduction des dommages amygdaliens

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Protection des organes cibles dans l'hypertension à l'aide d'un antagoniste des récepteurs AT1 (losartan) versus un beta-bloqueur (atenolol)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Impact de la non-adhésion aux statines sur la survenue d'événements coronariens en prévention primaire dans un contexte réel d'utilisation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Improving risk stratification in non-ST-segment elevation myocardial infarction with combined assessment of GRACE and CRUSADE risk scores

BACKGROUND: Risk assessment is fundamental in the management of acute coronary syndromes (ACS), enabling estimation of prognosis. AIMS: To evaluate whether the combined use of GRACE and CRUSADE risk stratification schemes in patients with myocardial infarction outperforms each of the scores individually in terms of mortality and haemorrhagic risk prediction. METHODS: Observational retrospective single-centre cohort study including 566 consecutive patients admitted for non-ST-segment elevation myocardial infarction. The CRUSADE model increased GRACE discriminatory performance in predicting all-cause mortality, ascertained by Cox regression, demonstrating CRUSADE independent and additive predictive value, which was sustained throughout follow-up. The cohort was divided into four different subgroups: G1 (GRACE<141; CRUSADE<41); G2 (GRACE<141; CRUSADE≥41); G3 (GRACE≥141; CRUSADE<41); G4 (GRACE≥141; CRUSADE≥41). RESULTS: Outcomes and variables estimating clinical severity, such as admission Killip-Kimbal class and left ventricular systolic dysfunction, deteriorated progressively throughout the subgroups (G1 to G4). Survival analysis differentiated three risk strata (G1, lowest risk; G2 and G3, intermediate risk; G4, highest risk). The GRACE+CRUSADE model revealed higher prognostic performance (area under the curve [AUC] 0.76) than GRACE alone (AUC 0.70) for mortality prediction, further confirmed by the integrated discrimination improvement index. Moreover, GRACE+CRUSADE combined risk assessment seemed to be valuable in delineating bleeding risk in this setting, identifying G4 as a very high-risk subgroup (hazard ratio 3.5; P<0.001). CONCLUSIONS: Combined risk stratification with GRACE and CRUSADE scores can improve the individual discriminatory power of GRACE and CRUSADE models in the prediction of all-cause mortality and bleeding. This combined assessment is a practical approach that is potentially advantageous in treatment decision-making.