Characterization of polycystin-1 in ADPKD pathogenetic mechanism : biogenesis and functional implications by genetic approaches in mouse

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est une des maladies génétiques les plus communes. ADPKD se manifeste le plus souvent au stade adulte par la présence de kystes rénaux, et bien souvent de kystes hépatiques, avec une progression très variable. ADPKD mène à une insuffisance rénale: les seuls recours sont la dialyse puis la transplantation rénale. Les mutations dispersées sur les gènes PKD1 (majoritairement; la protéine polycystine-1, PC1) et PKD2 (la protéine polycystine-2, PC2) sont responsables de l’ADPKD. Le mécanisme pathogénétique de perte de fonction (LOF) et donc d’un effet récessif cellulaire est évoqué comme causatif de l’ADPKD. LOF est en effet supporté par les modèles murins d’inactivation de gènes PKD1/PKD2, qui développent de kystes, quoique in utéro et avec une rapidité impressionnante dans les reins mais pas dans le foie. Malgré de nombreuses études in vitro, le rôle de PC1/PC2 membranaire/ciliaire reste plutôt hypothétique et contexte-dépendant. Ces études ont associé PC1/PC2 à une panoplie de voies de signalisation et ont souligné une complexité structurelle et fonctionnelle exceptionnelle, dont l’implication a été testée notamment chez les modèles de LOF. Toutefois, les observations patho-cellulaires chez l’humain dont une expression soutenue, voire augmentée, de PKD1/PC1 et l’absence de phénotypes extrarénaux particuliers remet en question l’exclusivité du mécanisme de LOF. Il était donc primordial 1) d’éclaircir le mécanisme pathogénétique, 2) de générer des outils in vivo authentiques d’ADPKD en terme d’initiation et de progression de la maladie et 3) de mieux connaitre les fonctions des PC1/PC2 indispensables pour une translation clinique adéquate. Cette thèse aborde tous ces points. Tout d’abord, nous avons démontré qu’une augmentation de PKD1 endogène sauvage, tout comme chez l’humain, est pathogénétique en générant et caractérisant en détail un modèle murin transgénique de Pkd1 (Pkd1TAG). Ce modèle reproduit non seulement les caractéristiques humaines rénales, associées aux défauts du cil primaire, mais aussi extrarénales comme les kystes hépatiques. La sévérité du phénotype corrèle avec le niveau d’expression de Pkd1 ce qui supporte fortement un modèle de dosage. Dans un deuxième temps, nous avons démontré par les études de complémentations génétiques que ces deux organes reposent sur une balance du clivage GPS de Pc1, une modification post-traductionelle typique des aGPCR, et dont l’activité et l’abondance semblent strictement contrôlées. De plus, nous avons caractérisé extensivement la biogénèse de Pc1 et de ses dérivés in vivo générés suite au clivage GPS. Nous avons identifié une toute nouvelle forme et prédominante à la membrane, la forme Pc1deN, en plus de confirmer deux fragments N- et C-terminal de Pc1 (NTF et CTF, respectivement) qui eux s’associent de manière non-covalente. Nous avons démontré de façon importante que le trafic de Pc1deN i.e., une forme NTF détachée du CTF, est toutefois dépendant de l’intégrité du fragment CTF in vivo. Par la suite, nous avons généré un premier modèle humanisant une mutation PKD1 non-sens tronquée au niveau du domaine NTF(E3043X) en la reproduisant chez une souris transgénique (Pkd1extra). Structurellement, cette mutation, qui mimique la forme Pc1deN, s’est également avérée causative de PKD. Le modèle Pkd1extra a permis entre autre de postuler l’existence d’une cross-interaction entre différentes formes de Pc1. De plus, nos deux modèles murins sont tous les deux associés à des niveaux altérés de c-Myc et Pc2, et soutiennent une implication réelle de ces derniers dans l’ADPKD tou comme une interaction fonctionnelle entre les polycystines. Finalement, nous avons démontré un chevauchement significatif entre l’ADPKD et le dommage rénal aigüe (ischémie/AKI) dont une expression augmentée de Pc1 et Pc2 mais aussi une stimulation de plusieurs facteurs cystogéniques tel que la tubérine, la β-caténine et l’oncogène c-Myc. Nos études ont donc apporté des évidences cruciales sur la contribution du gène dosage dans l’ADPKD. Nous avons développé deux modèles murins qui serviront d’outil pour l’analyse de la pathologie humaine ainsi que pour la validation préclinique ADPKD. L’identification d’une nouvelle forme de Pc1 ajoute un niveau de complexité supplémentaire expliquant en partie une capacité de régulation de plusieurs voies de signalisation par Pc1. Nos résultats nous amènent à proposer de nouvelles approches thérapeutiques: d’une part, le ciblage de CTF i.e., de style chaperonne, et d’autre part le ciblage de modulateurs intracellulaires (c-Myc, Pc2, Hif1α). Ensemble, nos travaux sont d’une importance primordiale du point de vue informatif et pratique pour un avancement vers une thérapie contre l’ADPKD. Le partage de voies communes entre AKI et ADPKD ouvre la voie aux approches thérapeutiques parallèles pour un traitement assurément beaucoup plus rapide.

La réponse inflammatoire à l’exercice chez les patients atteints de fibrose kystique et sa modulation par la réadaptation.

L’inflammation joue un rôle central dans la fibrose kystique (FK) et dans sa progression. Actuellement peu de connaissances sont disponibles sur l’impact de l’exercice sur la cascade inflammatoire. Dès lors, nous avons effectué une étude exploratrice, prospective, non contrôlée, non randomisée chez 10 sujets atteints d’une FK cliniquement stable, afin de déterminer la réponse inflammatoire à l’exercice aigu, tant au niveau local que systémique, et la modulation de celle-ci suite à un programme de réadaptation individualisé et non supervisé d’une durée de 4 semaines. Nos résultats montrent que l’état inflammatoire basal est augmenté chez les sujets FK sédentaires. D’autre part, l’exercice aigu augmente le stress inflammatoire au niveau systémique et bronchique. La réadaptation a permis de diminuer l’état inflammatoire de base au niveau bronchique et a également diminué le stress inflammatoire induit par l’exercice aigu. Dans le sérum, nous avons constaté une augmentation des métalloprotéases neutrophiliques 8 et 9, ainsi que d’IL-8 après la réadaptation et une diminution de MCP-1 et de CRP. Le questionnaire CQFR montre que ces changements étaient parallèles à l’amélioration de la forme physique. En conclusion, nous pensons que l’exercice est sécuritaire chez les patients FK et qu’il est nécessaire, car il permet de diminuer l’inflammation au niveau bronchique et probablement sérique.

Three works on religious themes : psalmus 150, string quartet on the life of Saint John Paul II and symphony “The Redemption”

Dans cette dissertation, je présente trois pièces sur des thèmes religieux composées au cours de ma maîtrise, ainsi que leur analyse : Psalmus 150 pour chœur de jeunes à trois voix, chœur d'adultes à huit voix et orgue ou piano ; Quatuor à Cordes sur la vie de Saint Jean-Paul II ; et la Symphonie « La Rédemption » pour orchestre et chœur. Malgré les particularités de chacune, elles présentent des aspects communs. L'idée principale des compositions fut d'éviter la rupture avec la tradition tout en apportant des nouvelles idées aux pièces, et de souligner l'importance de ma recherche sur la beauté. À cet égard, certaines techniques contemporaines, ainsi que les sonorités médiévales des quintes et octaves parallèles, furent utilisées en accord avec un langage tonal / modal qui demeure la base des trois compositions. Le chant Grégorien fut aussi une importante caractéristique de ces compositions. Pour mieux comprendre les analyses des œuvres, deux techniques seront expliquées, la douce toile de dissonances linéaires et l'harmonie d'accords parfaits majeurs. L'analyse de chaque pièce est divisée en deux parties. La première est une vision générale et la deuxième est plus détaillée. À la fin, les connaissances acquises par la composition des ces œuvres seront résumées et l'importance intemporelle de la beauté sera réaffirmée.

On Space-Time Trade-Off for Montgomery Multipliers over Finite Fields

La multiplication dans le corps de Galois à 2^m éléments (i.e. GF(2^m)) est une opérations très importante pour les applications de la théorie des correcteurs et de la cryptographie. Dans ce mémoire, nous nous intéressons aux réalisations parallèles de multiplicateurs dans GF(2^m) lorsque ce dernier est généré par des trinômes irréductibles. Notre point de départ est le multiplicateur de Montgomery qui calcule A(x)B(x)x^(-u) efficacement, étant donné A(x), B(x) in GF(2^m) pour u choisi judicieusement. Nous étudions ensuite l'algorithme diviser pour régner PCHS qui permet de partitionner les multiplicandes d'un produit dans GF(2^m) lorsque m est impair. Nous l'appliquons pour la partitionnement de A(x) et de B(x) dans la multiplication de Montgomery A(x)B(x)x^(-u) pour GF(2^m) même si m est pair. Basé sur cette nouvelle approche, nous construisons un multiplicateur dans GF(2^m) généré par des trinôme irréductibles. Une nouvelle astuce de réutilisation des résultats intermédiaires nous permet d'éliminer plusieurs portes XOR redondantes. Les complexités de temps (i.e. le délais) et d'espace (i.e. le nombre de portes logiques) du nouveau multiplicateur sont ensuite analysées: 1. Le nouveau multiplicateur demande environ 25% moins de portes logiques que les multiplicateurs de Montgomery et de Mastrovito lorsque GF(2^m) est généré par des trinômes irréductible et m est suffisamment grand. Le nombre de portes du nouveau multiplicateur est presque identique à celui du multiplicateur de Karatsuba proposé par Elia. 2. Le délai de calcul du nouveau multiplicateur excède celui des meilleurs multiplicateurs d'au plus deux évaluations de portes XOR. 3. Nous determinons le délai et le nombre de portes logiques du nouveau multiplicateur sur les deux corps de Galois recommandés par le National Institute of Standards and Technology (NIST). Nous montrons que notre multiplicateurs contient 15% moins de portes logiques que les multiplicateurs de Montgomery et de Mastrovito au coût d'un délai d'au plus une porte XOR supplémentaire. De plus, notre multiplicateur a un délai d'une porte XOR moindre que celui du multiplicateur d'Elia au coût d'une augmentation de moins de 1% du nombre total de portes logiques.

Logiciel de génération de nombres aléatoires dans OpenCL

clRNG et clProbdist sont deux interfaces de programmation (APIs) que nous avons développées pour la génération de nombres aléatoires uniformes et non uniformes sur des dispositifs de calculs parallèles en utilisant l’environnement OpenCL. La première interface permet de créer au niveau d’un ordinateur central (hôte) des objets de type stream considérés comme des générateurs virtuels parallèles qui peuvent être utilisés aussi bien sur l’hôte que sur les dispositifs parallèles (unités de traitement graphique, CPU multinoyaux, etc.) pour la génération de séquences de nombres aléatoires. La seconde interface permet aussi de générer au niveau de ces unités des variables aléatoires selon différentes lois de probabilité continues et discrètes. Dans ce mémoire, nous allons rappeler des notions de base sur les générateurs de nombres aléatoires, décrire les systèmes hétérogènes ainsi que les techniques de génération parallèle de nombres aléatoires. Nous présenterons aussi les différents modèles composant l’architecture de l’environnement OpenCL et détaillerons les structures des APIs développées. Nous distinguons pour clRNG les fonctions qui permettent la création des streams, les fonctions qui génèrent les variables aléatoires uniformes ainsi que celles qui manipulent les états des streams. clProbDist contient les fonctions de génération de variables aléatoires non uniformes selon la technique d’inversion ainsi que les fonctions qui permettent de retourner différentes statistiques des lois de distribution implémentées. Nous évaluerons ces interfaces de programmation avec deux simulations qui implémentent un exemple simplifié d’un modèle d’inventaire et un exemple d’une option financière. Enfin, nous fournirons les résultats d’expérimentation sur les performances des générateurs implémentés.

L'ésotérisme de la dramaturgie platonicienne : un regard sur le Banquet et le Phédon

Le présent mémoire se penche sur la dramaturgie que mettent en scène le Banquet et le Phédon de Platon. Dans le cas du premier dialogue, une étude de l'épilogue et du discours d'Alcibiade, assortie de parallèles ponctuels dans la République et la Lettre VII, permet de déceler un exemple de la rétention d'information platonicienne, telle que comprise sous l'égide des écoles platoniciennes de Tübingen et de Milan, de même qu'une attestation de l'existence de doctrines non-écrites qualitativement supérieures à celles que renferment les dialogues. L'épilogue du Banquet fait ensuite, à la lumière des conclusions susmentionnées, l'objet d'une interprétation qui distingue trois niveaux de lecture des dialogues platoniciens : l'extériorité, l'intériorité et l'oralité philosophique, symbolisées respectivement par le poète comique Aristophane, le poète tragique Agathon et le poète philosophique Socrate. Il va de soi que ce dernier renvoie sémantiquement au philosophe par excellence, titre que Platon endosse volontiers. L'essai exégétique touchant le Phédon se concentre pour sa part sur la dernière volonté de Socrate. Celle-ci survient au dénouement de la partie la plus « dramaturgique » du dialogue, c'est-à-dire après les discours proprement philosophiques sur l'immortalité de l'âme. En ciblant ces moments, de même que l'introduction, nous distinguons l'adjonction des tons tragique et comique, illustrant par là un procédé inhabituel dont le but, ultimement, est de soustraire le dialogue au registre tragique afin d'éviter la propagation d'émotions contraires à la philosophie. En exploitant l'oxymore comique-tragique sur un plan mimétique, nous montrerons que la dernière volonté de Socrate véhicule un dessein parénétique.

Prévention de la maladie de Lyme : facteurs sociaux et priorisation des interventions

La maladie de Lyme est la maladie vectorielle la plus fréquente dans les pays tempérés et est en émergence dans plusieurs régions du monde. Plusieurs stratégies de prévention existent et comprennent des interventions qui visent les individus, comme le port de vêtements protecteurs, et d’autres qui sont implantées au niveau collectif, dont des interventions de contrôle des tiques dans l’environnement. L’efficacité de ces stratégies peut être influencée par divers facteurs, dont des facteurs sociaux tels que les connaissances, les perceptions et les comportements de la population ciblée. Elles peuvent également avoir des impacts parallèles non désirés, par exemple sur l’environnement et l’économie, et ces derniers peuvent s’opposer aux bénéfices des interventions jusqu’à remettre en cause la pertinence de leur mise en œuvre. Aussi, ces facteurs sociaux et les impacts des interventions sont susceptibles de varier selon la population ciblée et en fonction du contexte épidémiologique et social. L’objectif de cette thèse était donc d’étudier les principaux facteurs sociaux et enjeux d’importance à considérer pour évaluer l’efficacité et prioriser des interventions de prévention pour la maladie de Lyme dans deux populations exposées à des contextes différents, notamment en ce qui concerne leur situation épidémiologique, soient au Québec, où l’incidence de la maladie de Lyme est faible mais en émergence, et en Suisse, où elle est élevée et endémique depuis plus de trois décennies. L’approche choisie et le devis général de l’étude sont basés sur deux modèles théoriques principaux, soient le modèle des croyances relatives à la santé et celui de l’aide à la décision multicritère. Dans un premier temps, les facteurs associés à la perception du risque pour la maladie de Lyme, c’est-à-dire l’évaluation cognitive d’une personne face au risque auquel elle fait face, ont été étudiés. Les résultats suggèrent que les facteurs significatifs sont différents dans les deux régions à l’étude. Ensuite, l’impact des connaissances, de l’exposition, et des perceptions sur l’adoption de comportements préventifs individuels et sur l’acceptabilité des interventions de contrôle des tiques (acaricides, modifications de l’habitat, contrôle des cervidés) a été comparé. Les résultats suggèrent que l’impact des facteurs varierait en fonction du type du comportement et des interventions, mais que la perception de l’efficacité est un facteur commun fortement associé à ces deux aspects, et pourrait être un facteur-clé à cibler lors de campagnes de communication. Les résultats montrent également que les enjeux relatifs aux interventions de contrôle des tiques tels que perçus par la population générale seraient communs dans les deux contextes de l’étude, et partagés par les intervenants impliqués dans la prévention de la maladie de Lyme. Finalement, un modèle d’analyse multicritère a été développé à l’aide d’une approche participative pour le contexte du Québec puis adapté pour le contexte suisse et a permis d’évaluer et de prioriser les interventions préventives selon les différentes perspectives des intervenants. Les rangements produits par les modèles au Québec et en Suisse ont priorisé les interventions qui ciblent principalement les populations humaines, devant les interventions de contrôle des tiques. L’application de l’aide à la décision multicritère dans le contexte de la prévention de la maladie de Lyme a permis de développer un modèle décisionnel polyvalent et adaptable à différents contextes, dont la situation épidémiologique. Ces travaux démontrent que cette approche peut intégrer de façon rigoureuse et transparente les multiples perspectives des intervenants et les enjeux de la prévention relatifs à la santé publique, à la santé animale et environnementale, aux impacts sociaux, ainsi qu’aux considérations économiques, opérationnelles et stratégiques. L’utilisation de ces modèles en santé publique favoriserait l’adoption d’une approche « Une seule santé » pour la prévention de la maladie de Lyme et des zoonoses en général. Mots-clés : maladie de Lyme, prévention, facteurs sociaux, perception du risque, comportements préventifs, acceptabilité, priorisation des interventions, contrôle des tiques, aide à la décision multicritère, analyse multicritère, Québec, Suisse, « Une seule santé »

Perfil de mercado de Corea del Sur

El proyecto Perfil de Mercado en Corea del Sur, es un material de apoyo que facilitará a los exportadores la toma de decisiones gracias a una descripción detallada de cada uno de los productos que registran dentro del ranking de los 50 más importados por Corea del Sur y posteriormente, los 25 más exportados desde Colombia hacia el país objeto de estudio. Este documento, expone el panorama del macro entorno de cada una de las provincias de Corea del Sur y analiza las generalidades, estadísticas y aspectos logísticos de los productos más importados por el país, teniendo en cuenta las actividades de transporte, distribución y almacenamiento para cada uno de ellos. Adicionalmente, se presentan estadísticas históricas desde el año 2008 que permiten conocer el valor de las importaciones por producto y los 25 principales países que proveen a Corea del Sur para cada uno, así como su participación frente al resto del mundo. Finalmente, se profundiza en las 25 posiciones arancelarias con mayores niveles de exportación colombiana hacia Corea del Sur como país de destino, especificando además de los datos ya expresados, sus principales competidores y los documentos o procedimientos requeridos para la exportación.

Perfil de mercado de las provincias de Canadá a 2012

El proyecto Perfiles de Mercado de las Provincias de Canadá a 2012 busca actualizar las cifras del comercio bilateral presentes en el proyecto que lleva el mismo nombre y que adicionalmente cuenta con estadísticas, variaciones, perfiles demográficos, políticos y económicos de cada una de las provincias canadienses. Los análisis realizados y las conclusiones derivadas de este proyecto fueron suministrados luego de una priorización de los 10 principales productos demandados por cada provincia y a su vez los 10 principales productos exportados por Colombia a cada una de las provincias. Asimismo, verificando coincidencias entre la oferta y la demanda de bienes entre las provincias y Colombia. El potencial que los exportadores encontrarán en este archivo ha sido determinado en base en los productos más comercializados entre los dos países. La información proveída es considerada como una herramienta muy útil tanto para exportadores, empresarios y diferentes agentes de mercado que deseen empezar a hacer negocios con Canadá. Este documento contiene la introducción de cada provincia de Canadá así como los productos que más se destacan en el comercio bilateral y las oportunidades que sobresalen luego de la entrada en vigencia del TLC entre las partes. Adicionalmente, un ranking de los productos que a opinión de los autores (basados en la cifra comercializada de cada uno de los productos entre los países), tienen más oportunidades de entrar fácilmente al mercado canadiense, sea por acción de su bajo arancel o por acción de la demanda por parte de las provincias.

Perfil Logístico de Colombia – Sector textil y confecciones

El sector textil en los últimos 10 años se ha caracterizado por pertenecer a uno de los rubros superiores frente a la economía nacional por lo cual actualmente se está enfrentando a economías emergentes como la china y a mercados como el americano con costos muchos más competentes. Este proyecto, describirá de manera específica el perfil logístico del sector textil en Colombia, el cual debido al auge que ha tenido en los últimos años es importante destacar la relevancia de la logística para llevar a cabo sus objetivos y también al ser uno de los sectores manufactureros de mayor importancia para el desarrollo económico nacional, representando una industria altamente integrada y presentar un flujo de constante de productos; se pretende identificar las oportunidades de mejora en la logística, para lograr mayor eficiencia y efectividad en el sistema de transporte de mercancías del sector. A su vez, este proyecto representará una caracterización enfocada en los países más representativos del sector en términos de exportaciones, importaciones, balanza comercial, productividad y competitividad cuya variable principal es el PIB de cada país. La investigación se complementará con un enfoque desde el punto de vista nacional teniendo en cuenta la cadena de suministro del sector.

El invento de los derechos de aduana deducibles

Esta obra trata de forma innovadora sobre el descubrimiento de una nueva tecnología aduanera: los derechos de aduana deducibles. El punto de partida es una radiografía de la problemática de la mundialización económica y financiera que constituye un desafío para todos los gobiernos. El comercio internacional es libre, sin derechos de aduana. Sin embargo, los costos sociales, fiscales, medioambientales y de producción son inequitativos. En este contexto, el FIREF ha creado una herramienta que permite tratar las asimetrías económicas planetarias: un derecho de aduana de nueva generación.

Mémoire sur l’évolution de la condition féminine de 1945 à nos jours : Etude comparative d’après les ouvrages de: - Le Deuxième sexe de Simone de Beauvoir - Fausse route d’Elisabeth Badinter

Ce mémoire n’a pas la prétention d’aborder la totalité des combats menés par ces deux personnalités, Simone de Beauvoir et Elisabeth Badinter, pour la libération des femmes. Cependant, il permet de mettre en évidence, voire en parallèles les actions essentielles de deux femmes de générations différentes. Avec une même sensibilité et une pugnacité sans faille malgré les difficultés et  critiques rencontrées, elles ont permis à l’ensemble des hommes et surtout des femmes de prendre conscience des inégalités à combattre pour un meilleur « vivre ensemble ».

Les petites économies d'Amérique Latine et des Caraïbes: croissance, ouverture commerciale et relations inter-régionales

Inclut la bibliographie

Lei dos genéricos e concorrência na indústria farmacêutica brasileira: estudo de casos sobre a atuação das empresas transnacionais

Pós-graduação em Economia - FCLAR

Haitï: évolution économique de l'année 2004 et les perspectives pour 2005

Inclut la bibliographie