Langerhans cells are critical in the development of atopic dermatitis-like inflammation and symptoms in mice

Genetic or vitamin D3-induced overexpression of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) by keratinocytes results in an atopic dermatitis (AD)-like inflammatory phenotype in mice echoing the discovery of high TSLP expression in epidermis from AD patients. Although skin dendritic cells (DC) are suspected to be involved in AD, direct evidence of a pathogenetic role for skin DC in TSLP-induced skin inflammation has not yet been demonstrated. In a mouse model of AD, i.e. mice treated with the low-calcemic vitamin D3 analogue, MC903, we show that epidermal Langerhans cells (LC)-depleted mice treated with MC903 do neither develop AD-like inflammation nor increased serum IgE as compared to vitamin D3 analogue-treated control mice. Accordingly, we show that, in mice treated with MC903 or in K14-TSLP transgenic mice, expression of maturation markers by LC is increased whereas maturation of dermal DC is not altered. Moreover, only LC are responsible for the polarization of naive CD4+ T cells to a Th2 phenotype, i.e. decrease in interferon-gamma and increase in interleukin (IL)-13 production by CD4+ T cells. This effect of LC on T-lymphocytes does not require OX40-L/CD134 and is mediated by a concomitant down-regulation of IL-12 and CD70. Although it was previously stated that TSLP up-regulates the production of thymus and activation-regulated chemokine (TARC)/chemokine (C-C motif) ligand 17 (CCL17) and macrophage-derived chemokine (MDC)/CCL22 by human LC in vitro, our work shows that production of these Th2- cell attracting chemokines is increased only in keratinocytes in response to TSLP overexpression. These results demonstrate that LC are required for the development of AD in mouse models of AD involving epidermal TSLP overexpression.

Dysregulation in retinal para-inflammation and age-related retinal degeneration in CCL2 or CCR2 deficient mice

We have shown previously that a para-inflammatory response exists at the retinal/choroidal interface in the aging eye; and this response plays an important role in maintaining retinal homeostasis under chronic stress conditions. We hypothesized that dysregulation of the para-inflammatory response may result in an overt pro-inflammatory response inducing retinal degeneration. In this study, we examined this hypothesis in mice deficient in chemokine CCL2 or its cognate receptor CCR2. CCL2- or CCR2-deficient mice developed retinal degenerative changes with age, characterized as retinal pigment epithelial (RPE) cell and photoreceptor cell death. Retinal cell death was associated with significantly more subretinal microglial accumulation and increased complement activation. In addition, monocytes from CCL2- or CCR2-deficient mice had reduced capacity for phagocytosis and chemotaxis, expressed less IL-10 but more iNOS, IL-12 and TNF-a when compared to monocytes from WT mice. Complement activation at the site of RPE cell death resulted in C3b/C3d but not C5b-9 deposition, indicating only partial activation of the complement pathway. Our results suggest that altered monocyte functions may convert the protective para-inflammatory response into an overtly harmful inflammation at the retina/choroidal interface in CCL2- or CCR2-deficient mice, leading to RPE and photoreceptor degeneration. These data support a concept whereby a protective para-inflammatory response relies upon a normally functioning innate immune system. If the innate immune system is deficient chronic stress may tip the balance towards an overt inflammatory response causing cell/tissue damage.

Immunological Interactions between 2 Common Pathogens, Th1-Inducing Protozoan Toxoplasma gondii and the Th2-Inducing Helminth Fasciola hepatica

Background: The nature of the immune response to infection is dependent on the type of infecting organism. Intracellular organisms such as Toxoplasma gondii stimulate a Th1-driven response associated with production of IL-12, IFN-gamma, nitric oxide and IgG2a antibodies and classical activation of macrophages. In contrast, extracellular helminths such as Fasciola hepatica induce Th2 responses characterised by the production of IL-4, IL-5, IL-10 and IgG1 antibodies and alternative activation of macrophages. As co-infections with these types of parasites commonly exist in the field it is relevant to examine how the various facets of the immune responses induced by each may influence or counter-regulate that of the other.

Defects in acute responses to TLR4 in Btk-deficient mice result in impaired dendritic cell-induced IFN-γ production by natural killer cells

This study defines a critical role for Btk in regulating TLR4-induced crosstalk between antigen presenting cells (APCs) and natural killer (NK) cells. Reduced levels of IL-12, IL-18 and IFN-? were observed in Btk-deficient mice and ex vivo generated macrophages and dendritic cells (DCs) following acute LPS administration, whilst enhanced IL-10 production was observed. In addition, upregulation of activation markers and antigen presentation molecules on APCs was also impaired in the absence of Btk. APCs, by virtue of their ability to produce IL-12 and IL-18, are strong inducers of NK-derived IFN-?. Co-culture experiments demonstrate that Btk-deficient DCs were unable to drive wild-type or Btk-deficient NK cells to induce IFN-? production, whereas these responses could be restored by exogenous administration of IL-12 and IL-18. Thus Btk is a critical regulator of APC-induced NK cell activation by virtue of its ability to regulate IL-12 and IL-18 production in response to acute LPS administration.

Age- and Light-Dependent Development of Localised Retinal Atrophy in CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) Mice

Previous studies have shown that CCL2/CX3CR1 deficient mice on C57BL/6N background (with rd8 mutation) have an early onset (6 weeks) of spontaneous retinal degeneration. In this study, we generated CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice on the C57BL/6J background. Retinal degeneration was not detected in CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice younger than 6 months. Patches of whitish/yellowish fundus lesions were observed in 17~60% of 12-month, and 30~100% of 18-month CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice. Fluorescein angiography revealed no choroidal neovascularisation in these mice. Patches of retinal pigment epithelium (RPE) and photoreceptor damage were detected in 30% and 50% of 12- and 18-month CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice respectively, but not in wild-type mice. All CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice exposed to extra-light (~800lux, 6 h/day, 6 months) developed patches of retinal atrophy, and only 20-25% of WT mice which underwent the same light treatment developed atrophic lesions. In addition, synaptophysin expression was detected in the outer nucler layer (ONL) of area related to photoreceptor loss in CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice. Markedly increased rhodopsin but reduced cone arrestin expression was observed in retinal outer layers in aged CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice. GABA expression was reduced in the inner retina of aged CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice. Significantly increased Müller glial and microglial activation was observed in CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice compared to age-matched WT mice. Macrophages from CCL2(-/-)CX3CR1(GFP/GFP) mice were less phagocytic, but expressed higher levels of iNOS, IL-1ß, IL-12 and TNF-a under hypoxia conditions. Our results suggest that the deletions of CCL2 and CX3CR1 predispose mice to age- and light-mediated retinal damage. The CCL2/CX3CR1 deficient mouse may thus serve as a model for age-related atrophic degeneration of the RPE, including the dry type of macular degeneration, geographic atrophy.

Killer immunoglobulin-like Receptors (KIR) haplogroups A and B track with Natural Killer Cells and Cytokine Profile in Aged Subjects: Observations from Octo/Nonagenarians in the Belfast Elderly Longitudinal Free-living Aging STudy (BELFAST)

Background: Natural Killer Cells (NK) play an important role in detection and elimination of virus-infected, damaged or cancer cells. NK cell function is guided by expression of Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIRs) and contributed to by the cytokine milieu. KIR molecules are grouped on NK cells into stimulatory and inhibitory KIR haplotypes A and B, through which NKs sense and tolerate HLA self-antigens or up-regulate the NK-cytotoxic response to cells with altered HLA self-antigens, damaged by viruses or tumours. We have previously described increased numbers of NK and NK-related subsets in association with sIL-2R cytokine serum levels in BELFAST octo/nonagenarians. We hypothesised that changes in KIR A and B haplotype gene frequencies could explain the increased cytokine profiles and NK compartments previously described in Belfast Elderly Longitudinal Free-living Aging STudy (BELFAST) octo/nonagenarians, who show evidence of ageing well.

Results: In the BELFAST study, 24% of octo/nonagenarians carried the KIR A haplotype and 76% KIR B haplotype with no differences for KIR A haplogroup frequency between male or female subjects (23% v 24%; p=0.88) or for KIR B haplogroup (77% v 76%; p=0.99). Octo/nonagenarian KIR A haplotype carriers showed increased NK numbers and percentage compared to Group B KIR subjects (p=0.003; p=0.016 respectively). There were no KIR A/ B haplogroup-associated changes for related CD57+CD8 (high or low) subsets. Using logistic regression, KIR B carriers were predicted to have higher IL-12 cytokine levels compared to KIR A carriers by about 3% (OR 1.03, confidence limits CI 0.99–1.09; p=0.027) and 14% higher levels for TGF-ß (active), a cytokine with an anti-inflammatory role, (OR 1.14, confidence limits CI 0.99–1.09; p=0.002).

Conclusion: In this observational study, BELFAST octo/nonagenarians carrying KIR A haplotype showed higher NK cell numbers and percentage compared to KIR B carriers. Conversely, KIR B haplotype carriers, with genes encoding for activating KIRs, showed a tendency for higher serum pro-inflammatory cytokines compared to KIR A carriers. While the findings in this study should be considered exploratory they may serve to stimulate debate about the immune signatures of those who appear to age slowly and who represent a model for good quality survivor-hood.© 2013 Rea et al.; licensee BioMed Central Ltd.

Perfil de citocinas no colostro em função da idade gestacional e do crescimento fetal

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Parâmetros associados a sibilância recorrente após bronquite aguda

RESUMO Introdução: a bronquiolite aguda afecta 30 a 60% das crianças saudáveis até ao terceiro aniversário. Destas, 50% evoluem para sibilância recorrente, com consequências pessoais, familiares e sociais relevantes. Objectivos: identificação de parâmetros clínicos e laboratoriais associados à sibilância recorrente em crianças saudáveis. A detecção da actividade local de quatro citocinas intervenientes nas vias imunológicas Th1 ou Th2 permitiu, gualmente, o estudo do respectivo comportamento em função dos referidos parâmetros. Material e Métodos: estudo prospectivo de coorte, efectuado no serviço de urgência pediátrica do HSFX no Inverno 2004/2005. Recrutada amostra de conveniência de 188 lactentes de idade inferior a 24 meses e diagnóstico de bronquiolite aguda. Excluídos portadores de doença crónica, ex-prematuros e os doentes sujeitos a corticoterapia nas duas semanas anteriores. A todos foi feito questionário padronizado, exame clínico e estratificação da gravidade através de índice validado. Na mucosa nasal, foram pesquisados Ag víricos e estudada a expressão génica de quatro citocinas - representativas da via Th1 (IFN-g e IL-12) ou Th2 (IL-4 e IL-13). Esta determinação foi efectuada por RT-PCR, no Laboratório de Biologia Molecular do Centro de Histocompatibilidade do Sul. Durante o seguimento, em consulta de pneumologia pediátrica até à idade de 36 meses, foram excluídos os seguintes casos: patologia anatómica ou funcional que justificasse sibilância recorrente, valores totais de IgE elevados, Phadiatop® positivo ou défice de IgG, IgA ou IgM. Os resultados foram estudados por estatística descritiva, análise univariada e multivariada. Foi considerado com significado estatístico, em todas as análises, o valor de p < 0,05. Resultados: das 188 crianças recrutadas, foram excluídas 36 (principalmente por identificação de outras causas de sibilância recorrente). Da amostra final de 152 doentes, 76 (50%) foram considerados sibilantes e 76 não sibilantes. Os seguintes parâmetros à entrada relacioram-se com a evolução para sibilância recorrente: idade inferior a 6 meses (OR: 3,8; IC95% 1,8-9,1); exposição ao fumo de tabaco na vida intrauterina (OR: 2,5; IC95% 1,2-5,2) ou após o nascimento (OR: 2,4; IC95% 1,0-5,8); atopia materna (OR: 4,0; IC95% 1,5-10,3); maior gravidade (OR: 1,2; IC95% 1,1-1,4); apirexia (OR: 4,7; IC95% 1,8-11,8); identificação de vírus (OR: 3,5; IC95% 1,4-8,7); predomínio imunitário de tipo Th2 em lactentes com idade superior a seis meses (OR:1,3; IC95% 1,0-1,7). Verificou-se predomínio Th1 na mucosa nasal das crianças com irmãos ou que frequentavam o infantário (OR: 3,1; IC95% 1,4-6,5); nas amamentadas (OR: 1,2; IC95% 1,1-1,4) e naquelas em que se identificaram Ag víricos (OR: 4,0; IC95% 1,3-11,9). O contacto com fumo de tabaco no domicílio foi o determinante mais importante de predomínio Th2 (OR: 2,3; IC95% 1,1-4,7). Discussão e Conclusões: Foram considerados factores de risco para sibilância recorrente em lactentes saudáveis: idade inferior no momento do primeiro episódio de bronquiolite; exposição passiva (antenatal ou pós-natal) ao fumo de tabaco;antecedentes maternos de atopia; primeiro episódio com maior gravidade, sem febre e com dentificação de Ag víricos nas secreções nasais. Os resultados do presente estudo reforçam as recomendações usuais de aleitamento materno, limitação de contactos sociais em lactentes e evicção tabágica durante a gravidez e após o nascimento.

The role of α2,3- and α2,6-sialylation

RESUMO: Os glicoconjugados que decoram a superfície celular e os lípidos e proteínas secretados ocupam o ponto de encontro onde normalmente ocorrem interacções críticas homólogas (hospedeiro-hospedeiro) e heterólogas (hospedeiro-patogénio). Apesar de ser largamente aceite que os glicanos são parte integrante do processo de imunidade, continua a não ser claro qual o papel que os glicanos, em toda a sua diversidade, tomam no quadro geral da imunidade. Os glicanos, que são frequentemente terminados por resíduos de ácido siálico, podem ser alterados por factores externos, tais como patogénios, ou por acontecimentos fisiológicos celulares específicos. Normalmente em posição terminal, as glico-estruturas que contêm ácido siálico assumem um papel fundamental numa quantidade substancial de receptores imunes envolvidos na adesividade e tráfico celular, tal como as Selectinas e as Siglecs, das quais se sabe apresentarem uma relevante função imune. À altura do início desta tese, era sabido que os ácidos siálicos expressos à superfície das células poderiam modular mecanismos importantes nas respostas imunes adaptativas. Considerando a posição de charneira que as células dendríticas (DCs) ocupam na transição da resposta imune inata para a adaptativa, antecipámos que os ácidos siálicos poderiam também modular mecanismos relevantes nas DCs humanas. As DCs têm uma função muito relevante na verificação e captura antigénica, migração para os gânglios linfáticos e apresentação antigénica aos linfócitos, uma sequência de funções que conduz, em ultima instância, à indução da resposta inata adaptativa. Considerando estas premissas, a nossa hipótese principal foi que os ácidos siálicos podem influenciar funções relevantes das DCs, tais como captura de antigénios, maturação, migração para os gânglios linfáticos e apresentação antigénica às células Para testar esta hipótese, dividimos o trabalho em quatro partes: 1) Analisámos os glicanos sialilados de superfície, expressos durante a diferenciação de monócitos humanos em DCs (moDCs). Os nossos dados mostraram que a expressão dos glicanos com ligações em O (O-glicanos) e sialilados em α2,3, assim como glicanos com ligações em N (N-glicanos) sialilados em α2,6 e α2,3 aumentou durante o processo de diferenciação das moDCs. Contribuindo para esta nova configuração glicosídica, três sialiltransferases (STs) poderão estar envolvidas: a ST6Gal-1 correlaciona-se com a expressão aumentada de N-glicanos sialilados em α2,6; a ST3Gal-1 contribui para a sialilação em α2,3 de O-glicanos, em especial de antigénios T; e a ST3Gal-4 poderá ser responsável pelo aumento de N-glicanos sialilados em α2,3. Após estímulo e consequente maturação das moDCs, ambos os níveis de expressão génica de ST6Gal-1 e ST3Gal-4 são negativamente modificados sendo, também, que a expressão de ST3Gal-1 varia consoante o estímulo. 2) Estudámos posteriormente as consequências da modulação dos ácidos siálicos de superfície nas funções das DCs. Observámos que a remoção dos ácidos siálicos de superfície diminui significativamente a capacidade de macropinocitose e endocitose mediada por receptores nas moDCs. Em contrapartida, o tratamento com sialidase aumentou significativamente a capacidade das moDCs para fagocitar Escherichia coli. Determinou-se também que este mecanismo requer a existência de ácido siálico presente nas E. coli indicando um mecanismo de interacção hospedeiro-patogénio dependente de ácido siálico em ambas as partes envolvidas. As moDCs tratadas com sialidase também apresentam um nível superior de expressão de moléculas de MHC e moléculas co-estimulatórias, sugerindo um fenótipo celular mais maduro. Recorrendo ao modelo de ratinho, utilizaram-se DCs derivadas de células da medula (BMDCs) de ratinhos deficientes em ST3Gal-1 e ST6Gal-1. Estes ensaios revelaram que quer a endocitose quer a maturação são influenciadas por modificações 37 nos glicanos sialilados em α2,3 ou α2,6. A detecção e quantificação de proteínas Nglicosiladas e sialiladas em α2,6 apontou para um potencial envolvimento de integrinas β2 nestes mecanismos. 3) O efeito da sialilação em α2,6 na migração das DCs para os gânglios linfáticos foi também analisado. Observámos que BMDCs deficientes para ST6Gal-1 apresentam uma redução de cerca de 50% nos níveis de migração das DCs para os gânglios linfáticos, tal como aferido em ensaios de inflamação in situ e estudos de transferência adoptiva de células. Uma redução dos níveis deste tipo de migração foi também observada quando BMDCs nativas foram transferidas para ratinhos receptores deficientes em ST6Gal-1. São, contudo, necessários mais ensaios de forma a identificar as moléculas envolvidas neste processo. 4) Por último, analisámos o impacto da sialilação na estimulação antigénica das DCs às células T. Assim, concluiu-se que moDCs tratadas com sialidase apresentam um nível de expressão superior de IL-12, TNF-ɑ, IL-6 e IL-10, e activação do factor de transcrição nuclear kappa B (NF-κB). As DCs tratadas com sialidase induziram uma maior proliferação nas células T, com expressão correspondente de interferão-γ. Este dado sugere que a remoção de ácidos siálicos de superfície contribui para o desenvolvimento de uma resposta pro-inflamatória do tipo 1 por células T auxiliares (resposta Th1). Considerando estes dados no seu todo, concluímos que o ácido siálico tem um papel marcante nas funções imunes das DCs. Alterações à concentração de ácido siálico à superfície das células podem alterar a endocitose/fagocitose, maturação, migração para os tecidos e gânglios linfáticos e capacidade estimulatória para com as células T. Complementando estes dados, as ligações glicosídicas de ácidos siálicos criados por ST6Gal-1 e ST3Gal-1 são funcionalmente relevantes. A modulação programada da sialilação do glicocálice, mediada por sialidases individuais ou sialiltransferases é uma possibilidade aceitável para a melhoria da fagocitose por DCs e da sua potência imunológica. Este facto tem um significado particular para imunoterapias baseadas em DCs, podendo provar-se decisivo para a sua eficiência e aplicabilidade num futuro muito próximo.-------------------------------ABSTRACT: Glycans decorating cell surface and secreted proteins and lipids occupy the junction where critical host–host and host-pathogen interactions occur. In spite of the wide acceptance that glycans are centrally implicated in immunity, exactly how glycans and their variety and variability contribute to the overall immune response remains poorly defined. Glycans, frequently terminated by sialic acid residues, may be modified by external factors such as pathogens or upon specific physiological cellular events. The terminal, privileged positions of sialic acid-modified structures makes them key, fundamental determinants for a number of immune receptors with known involvement in cellular adhesiveness and cell trafficking, such as Selectins and Siglecs, with known relevant immune functions. At the time this thesis was initiated, it was established that sialic acids expressed at cell surface could modulate important mechanisms of the adaptive immune responses. Given the key role of dendritic cells (DCs) in the transition from innate to the adaptive immune responses, we anticipated that sialic acids could also modulate important mechanisms of human DCs. DCs have a relevant role in antigen screening and uptake, migration to lymph nodes and antigen presentation to lymphocytes, ultimately triggering the adaptive immune response. Therefore, our primary hypothesis was that sialic acids may modulate DC functions, such as antigen uptake, maturation, homing to lymph nodes and antigen presentation to T cells. To test this hypothesis, we divided our work in four parts. 1) Surface sialylated glycans expressed during differentiation from human monocytes to DCs (moDCs) were analyzed. Our data showed that α2,3-sialylated O-glycans and α2,6- and α2,3-sialylated N-glycans expression increased during moDC differentiation. Three main sialyltransferases (STs) are committed with this new glycan configuration: ST6Gal- 1 correlates with the increased expression of α2,6-sialylated N-glycans; ST3Gal-1 32 contributes for the α2,3-sialylation of O-glycans, especially T antigens; and ST3Gal-4 may contribute for the increased α2,3-sialylated N-glycans. Upon moDC maturation, ST6Gal-1 and ST3Gal-4 are downregulated and ST3Gal-1 is altered in a stimulus dependent manner. 2) We subsequently analyzed the consequences of the modulation of cell surface sialic acids in DC functions. We observed that removing surface sialic acid by sialidase significantly decreased the capacity of moDCs to micropinocytose and receptormediated endocytose. In contrast, treatment with a sialidase significantly improved the capacity of moDCs to phagocytose Escherichia coli. The improved phagocytosis mechanism required E. coli sialic acids, indicating a mechanism of host–pathogen interaction dependent on sialic acid moieties. Sialidase-treated moDCs have increased expression of MHC and co-stimulatory molecules, suggesting a more mature phenotype. Experiments using mouse bone marrow-derived DCs (BMDCs) from ST3Gal-1-/- and ST6Gal-1-/- strains indicated that endocytosis and maturation are influenced by changes in either α2,3 or α2,6-sialylated glycans. The analysis of α2,6-sialylated, N-glycosylated proteins, strongly suggested the potential involvement of β2 integrins, underlying these mechanisms. 3) The effect of α2,6-sialylation in DC homing to lymph nodes was also analyzed. We observed that BMDCs deficient for ST6Gal-1 have an almost 50% reduction in DC homing, as assayed by in situ inflammation and adoptive transfer studies. A reduction in DC homing was also observed when wild type BMDCs were transferred into ST6Gal-1-/- recipient mice. Further investigations are necessary to identify the molecules involved in this process. 4) Finally, we also analyzed the impact of sialylation on DCs ability to prime T cells. Sialidase-treated moDCs show increased gene expression of IL-12, TNF-α, IL-6 and IL- 10 cytokines, and activation of the transcription factor nuclear factor-κB. Sialidase33 treated DCs induced a higher proliferative response of T cells with concomitant higher expression of interferon-γ, suggesting that the clearance of cell surface sialic acids contributes to the development of a T helper type 1 proinflammatory response. Together, our data strongly support sialic acid’s relevance in DC immune functions. Alterations of cell surface sialic acid content can alter the endocytosis/phagocytosis, maturation, migration/homing and the ability for T cell priming in human DCs. Moreover, sialic acid linkages created by ST6Gal-1 and ST3Gal-1 are functionally relevant. The engineering of cell surface sialylation, mediated by individual sialidases or sialyltransferases is a likely possibility to fine tune DC phagocytosis and immunological potency, with particular significance to DC-based therapies.

Flagellin promotes myeloid differentiation factor 88-dependent development of Th2-type response.

Activation of dendritic cells (DC) by microbial products via Toll-like receptors (TLR) is instrumental in the induction of immunity. In particular, TLR signaling plays a major role in the instruction of Th1 responses. The development of Th2 responses has been proposed to be independent of the adapter molecule myeloid differentiation factor 88 (MyD88) involved in signal transduction by TLRs. In this study we show that flagellin, the bacterial stimulus for TLR5, drives MyD88-dependent Th2-type immunity in mice. Flagellin promotes the secretion of IL-4 and IL-13 by Ag-specific CD4(+) T cells as well as IgG1 responses. The Th2-biased responses are associated with the maturation of DCs, which are shown to express TLR5. Flagellin-mediated DC activation requires MyD88 and induces NF-kappaB-dependent transcription and the production of low levels of proinflammatory cytokines. In addition, the flagellin-specific response is characterized by the lack of secretion of the Th1-promoting cytokine IL-12 p70. In conclusion, this study suggests that flagellin and, more generally, TLR ligands can control Th2 responses in a MyD88-dependent manner.

Differential peptide binding to CD40 evokes counteractive responses.

The antigen-presenting cell-expressed CD40 is implied in the regulation of counteractive immune responses such as induction of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines interleukin (IL)-12 and IL-10, respectively. The mechanism of this duality in CD40 function remains unknown. Here, we investigated whether such duality depends on ligand binding. Based on CD40 binding, we identifed two dodecameric peptides, peptide-7 and peptide-19, from the phage peptide library. Peptide-7 induces IL-10 and increases Leishmania donovani infection in macrophages, whereas peptide-19 induces IL-12 and reduces L. donovani infection. CD40-peptide interaction analyses by surface plasmon resonance and atomic force microscopy suggest that the functional differences are not associated with the studied interaction parameters. The molecular dynamic simulation of the CD40-peptides interaction suggests that these two peptides bind to two different places on CD40. Thus, we suggest for the first time that differential binding of the ligands imparts functional duality to CD40.

TLR3 and Rig-like receptor on myeloid dendritic cells and Rig-like receptor on human NK cells are both mandatory for production of IFN-gamma in response to double-stranded RNA.

Cross-talk between NK cells and dendritic cells (DCs) is critical for the potent therapeutic response to dsRNA, but the receptors involved remained controversial. We show in this paper that two dsRNAs, polyadenylic-polyuridylic acid and polyinosinic-polycytidylic acid [poly(I:C)], similarly engaged human TLR3, whereas only poly(I:C) triggered human RIG-I and MDA5. Both dsRNA enhanced NK cell activation within PBMCs but only poly(I:C) induced IFN-gamma. Although myeloid DCs (mDCs) were required for NK cell activation, induction of cytolytic potential and IFN-gamma production did not require contact with mDCs but was dependent on type I IFN and IL-12, respectively. Poly(I:C) but not polyadenylic-polyuridylic acid synergized with mDC-derived IL-12 for IFN-gamma production by acting directly on NK cells. Finally, the requirement of both TLR3 and Rig-like receptor (RLR) on mDCs and RLRs but not TLR3 on NK cells for IFN-gamma production was demonstrated using TLR3- and Cardif-deficient mice and human RIG-I-specific activator. Thus, we report the requirement of cotriggering TLR3 and RLR on mDCs and RLRs on NK cells for a pathogen product to induce potent innate cell activation.

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettres de grâce de l'empereur CHARLES-QUINT en faveur de François de La Rochefoucauld, meurtrier du seigneur de Sainte-Marie. « Donné à Paris... 1539 ». Copie ; 2 Lettre de grâce de l'empereur CHARLES-QUINT en faveur de « Jean Batohole, homme d'arme de la compagnie escossoise... Loches, au mois de decembre, l'an de grace 1539 ». Copie ; 3 « La Responce de l'empereur [CHARLES-QUINT], aportée par monseigneur de Brissac,... touchant l'emprinse contre le Turcq, et aussi quant aux alliances de mariage et establissement de paix et amytié entre leurs deux majestés et leurs successeurs et descendans d'eulx » ; 4 Lettre de « MARIE DE LORRAINE,... au roy... De Lilebonne, ce XVme de desanbre » ; 5 Lettre du roi « HENRY » VIII au « roy tres chrestien... De Grenewiche, le XIme jour de novembre XV.C.XXVII » ; 6 Lettre du roi « HENRY » VIII au « grand maistre de France... De Oking, le XIXme jour de julet l'an XV.C.XXVI » ; 7 Lettre de « T[HOMAS WOLSEY], cardinalis eboracensis... à monseigneur le conte de Beaumont, grant maistre de France... A Westmoustier, novembre, l'an XV.C.XXVIII » ; 8 Lettre de « RENEE DE FRANCE,... à... monseigneur le grant maistre... A Ferrare, le XVe jour de juing » ; 9 Trêve de trois mois, arrêtée entre l'Empereur et le roi François Ier, et signée : « Don François de los Covos, Nycolas Perrenot, Claude Dodieu,... Au lieu de Montson,... le sezieme jour de novembre, l'an mil cinq cens trente et sept » ; 10 « Memoire » concernant les droits et prétentions de la princesse Éléonor, « adresant à monseigneur le grant maistre ». Copie ; 11 Lettre, en portugais, du roi de Portugal JEAN III, « ao muyto honrrado e magnifiquo Memoransy, gram mestre del rey de França... Em Lixboa, a oyto dias de setembro de 1530 » ; 12 Lettre de « CHARLES [duc D'ORLEANS]... à... monseigneur de La Rochepot,... De Compiegne, le derrenier jour d'octobre » ; 13 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... De St Germain en Laye, fevrier » ; 14 Lettre de « CHARLES [duc DE SAVOIE]... à... monseigneur le grant maistre... A Chambery, le XIIe d'octobre » ; 15 Lettre d'«ANTOYNE [duc DE LORRAINE]... à monseigneur le grant maistre... A Gondrecourt, le XXVIe jour de juin » ; 16 Lettre de « CHARLES », duc DE SAVOIE, au « Sr de Confignon, nostre ambassadeur... A Chambery, le deux° d'octobre » ; 17 Lettre de « BRITIZ [de Portugal]... à monseigneur le marechal de Montmorency,... A Geneve, le Xme d'aoust » ; 18 « Instructions » données au « Sr d'Izernay, vallet de chambre ordinaire du roy », par « monseigneur de Chabannes » ; 19 « Advis de cappitaines » touchant « l'emprise que Sa Majesté [Charles-Quint] entend faire contre le Turcq » ; 20 Lettre de « MICHEL ANTOYNE,... marquis DE SALUCES,... à monseigneur le grant maistre... De Carmagnolle, ce XXIIIe jour d'aoust » ; 21 Lettre du Dauphin « HENRY [II]... à monseigneur de Bottieres,... A Lyon, le XXIIIIe jour de juing » ; 22 Lettre de « BOTTERES,... à monseigneur de Montmorency,... A Thurin, le XXVIIIe jour de...» ; 23 Lettre de « l'empereur FERDINAND » au « duc de Montmorency,... De Vienne, ce XXIX de decembre 1560 » ; 24 Lettre de « MAGDALENE [DE FRANCE]... à mon cousin monseigneur le grand maistre » ; 25 Lettre de « MONTEJEHAN,... à monseigneur de Momorency,... A Genes, ce XXVe d'octobre » ; 26 Lettre de « CHARLES [duc D'ALENÇON]... à monseigneur de La Rochepot,... A Cherbourg, le XXVIIe de jenvier » ; 27 Lettre d'«ANTOYNE [duc DE LORRAINE]... à monseigneur le grant maystre » ; 28 Lettre, en italien, de « JO[HANNES], cardinalis DE SALVIATIS,... allo illustrissimo Sor el Sor maestro de Francia... Di Bologna, al ultimo di novembre M.D.XXIX » ; 29 « Lettre du mareschal D'ANNEBAULT,... à monseigneur le connestable... De Villemonble, ce lundy » ; 30 « Double de la response faicte à monseigneur le mareschal d'Annebault,... De l'Isle Adam, ce IXe jour d'avril » ; 31 Lettre d'«ANNE DE PISSELEU [duchesse D'ÉTAMPES]... à monseigneur le gran metre » ; 32 « Memoire des lectraiges, investitures, obligez et autres pieces portées à Bayonne par Macault, secretere et vallet de chambre ordinaire du roy, le jour de Pasques, XVIIme de ce present moys d'avril mil cinq cens trente » ; 33 Lettre, en italien, de « GIOVANBATISTA ARETINO,... a... Sor Giovanbatista Maccedorico,... Avignone, il 12 di giugno 1548 » ; 34 Lettre du Dauphin « HENRY [II]... à messrs le grand maistre et arcevesque de Bourges... Ce VIIIe d'avril » ; 35 « Instruction et memoire à monseigneur de Nantoillet de ce qu'il aura à dire et remonstrer au roy de par monseigneur de Lautrec. 1527, en octobre ». Signée : « ODET DE FOYX » ; 36 Ratification des traités de Madrid et de Cambrai par l'assemblée des trois états du bailliage de Montferrand. 4 novembre 1529 ; 37 « Proces verbal fait sur la ratiffication des traictés de Madric et de Cambray par les troys estats du pays et duché de Berry »

Recueil de lettres originales et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre du « cardinale d'Aragone... al Sor Camill Volta,... Di Procida, a 19 d'agosto 1588 ». En italien ; 2 Lettre de « GIOVANNI FRANCESCO, cardinale MOROSINI,... all'illmo... sigr duca di Nivers,... Di Tours, a VIII d'april M.D.LXXXIX ». En italien ; 3 Lettre du « cardinale di Pavia [IPPOLITO ROSSI]... al'illmo... sigr duca di Nivers,... Di Pavia, alli XVII di genar M.D.LXXXVIIII ». En italien ; 4 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Orliens, a XXV di april M.D.LXXXIX ». En italien ; 5 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo... sigr duca de Nivers,... Di Gian, a XXVIII di april M.D.LXXXIX ». En italien ; 6 Lettre de « GIOVANNI FRANCESCO, cardinale MOROSINI legato... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Molins, a XXVII di maggio M.D.LXXXIX ». En italien ; 7 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Molins, a XXIX di maggio M.D.LXXXIX ». En italien ; 8 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Molins, a II di giugno M.D.LXXXIX » En italien ; 9 Lettre du « cardinale MOROSINI,... all' illmo... duca di Nivers,... Di Molins, a li XIIII di giugno 1589 ». En ita lien ; 10 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Molins, a li 28 di giugno 1589 » En italien ; 11 Lettre du « cardinale MOROSINI,... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Molins, a li XXX di giugno 1589 ». En italien ; 12 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », à « la duchessa di Nevers,... Di Mantova, a 12 di marzo 1598 ». En italien ; 13 Lettre de « LEONORA [DE MEDICIS], duchessa di Mantova », à la « duchessa di Nevers,... Di Mantova, a 28 di febbraio 1598 ». En italien ; 14 Lettre de « LEONORA [DE MEDICIS], duchessa di Mantova », à « madama di Nevers,... Di Mantova, à 12 di marzo 1598 ». En italien ; 15 Lettre du « cardinale MOROSINI, legato... all' illmo sigr duca de Nivers,... Di Molins, a IIII di luglio M.D.LXXXIX ». En italien ; 16 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », à la duchessa di Nevers,... Di Mantova, li 17 di maggio 1597 ». En italien ; 17 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », à la duchessa di Nevers,... Di Mantova, li 24 di luglio 1597 ». En italien ; 18 Lettre de « VINCENT Ier, duca DI MANTOVA », à la « duchessa di Nevers,... Di Mantova, a XI di giugno 1597 ». En italien ; 19 Lettre d'ALPHONSE II, « duca DI FERRARA », au duc « di Nivers,... Di Ferrara, a 9 di febbraio 1594 ». En italien ; 20 « Copia della lettera del Sr cardinale GASTRUCCI, prefetto della signatura, al sigr cardinal Gondy,... Di Roma, li XV di novembre 1589 ». En italien ; 21 « Copia della lettera del Sr cardinal DI COSENZA, daario, al Sr cardinal Gondy,... Di Roma, alli XVI di novembre 1589 ». En italien ; 22 Fin d'une lettre de « GIOVANNI-MARIA MANELLI,... Di Roma, li XVIII di novembre 1589 ». En italien. Copie ; 23 Lettre du Sr « CAMILLO VOLTA,... all' Illmo... sigor luca di Nevers,... Di Roma, li XIII di gennaro dell' MD]LXXXVII ». En italien ; 24 Lettre du Sr « CAMILLO VOLTA « au duc de Nevers. Di Roma, il di XXVII di gennaro dell' XXXVII ». En talien ; 25 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », au duc de « Nevers,... Di Mantova, a 8 di genaro 1594 ». En italien ; 26 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », au duc de Nevers. « Di Mantova, a 3 di genaro 1594 ». En italien ; 27 Lettre du Sr « CAMILLO VOLTA » au duc de Nevers. « Di Roma, il di IX di febraio dell' XXXVII ». En italien ; 28 Lettre de « RANUCCIO FARNESE » au duc de Nevers. « Di Roma, li 28 di marzo 1594 ». En italien ; 29 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA », au duc « di Nevers,... Di Mantova, li 15 di ottobre 1594 ». En italien ; 30 Lettre du Sr « CAMILLO VOLTA » au duc de Nevers. « Di Roma, l'ultimo di ottobre 1588 ». En italien ; 31 « Coppie de la lectre de M. le legat il cardinale CAETANO,... all' illmo... Sr cardinal di Vandosmo,... Di Digion, a XVII di decembre 1589 ». En italien ; 32 Résumé de correspondances diplomatiques adressées au duc de Nevers par ses agents d'Anvers, le 8 mars ; de Turin, les 9, 12 et 14 mars; et de Savoie, le 16 mars 1590. En italien ; 33 Lettre, avec chiffre, du Sr « HERCOLE RONDINELLI » au duc de Nevers. « Di Parigi, il di XImo di 9bre 1590 ». En italien ; 34 Lettre du Sr « CESARE CEPPO,... all'illmo... sigor duca di Nevers,... Di Mantova, il di 9 di gennaro 1593 ». En italien ; 35 Lettre de « FABIO GONZAGA,... all' illmo... Sr duca di Navers,... Di Mantova, alli XI febrajo 1593 ». En italien ; 36 Certificat par lequel « HIERONIMO AGOCCHI » donne à « Luigi Najorez, sacerdote dell' ordine di S. Francesco », acte de sa renonciation au parti du roi de Navarre, et de la promesse qu'il fait de vivre désormais suivant les règles de son ordre. « In Han, li 3 d'aprile 1593 ». En italien. Copie ; 37 Lettre de « HIERONIMO AGOCCHI,... all' illmo Sre... Pietro Aldobrandini,... In Han, li 4 d'aprile 1593 ». En italien ; 38 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... sigr duca de Nevers,... Di Mantova, a 2 di gennaro 1594 ». En italien ; 39 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... sigor duca di Nevers,... Di Mantova, a 7 di gennaro 1594 ». En italien ; 40 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... sigor duca di Nevers,... Di Mantova, a 15 di gennaro 1594 ». En italien ; 41 Lettre du Sr « CESARE CEPPO,... all'illmo... sigor duca di Nevers,... Di Mantova, il di 16 genaro 1594 ». En italien ; 42 Lettre de « JACOMO DA L'ARMI,... all' illmo Sor... duca di Niversse,... Di Bologna, a 17 di gennaro 1594 ». En italien ; 43 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Di Mantova, a 17 di gennaro 1594 ». En italien ; 44 Lettre du Sr « LUIGI FIUME » au duc de Nevers. « Di Roma, a 22 di gennaro 1594 ». En italien ; 45 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Di Mantova, a 22 di gennaro 1594 ». En italien ; 46 Lettre du Sr « GIUFFREDO LOMELLINI,... all' illmo sigre duca di Nivers,... Di Roma, a 22 di gennaro del 1594 ». En italien ; 47 Lettre du duc DE NEVERS au Sr « Loinelino, chierico di camera... Di Scarparia, il 28 del [15]94 ». En italien. Copie ; 48 Lettre du duc DE NEVERS. « Da Fiorenzuola, alli 28 di gennaro 1594 ». En italien. Copie ; 49 Lettre de « GIROLAMO GONDY,... all' illmo... Sr duca di Nevers,... Di Fiorenza, 29 di genayo 1594 ». En italien ; 50 Lettre de LOUIS DE GONZAGUE, duc DE NEVERS. « Di Bollogna, il 29 di l'anno 1594 ». En italien. Copie ; 51 Lettre du duc DE NEVERS. « Di Bologna, il 30 del anno [15]94 ». En italien. Copie ; 52 Lettre du duc DE NEVERS. « Di Mantova, il 30 gennaro [15]94 ». En italien. Copie ; 53 Lettre de « GIROLAMO GONDY,... all' illmo... Sr ducca de Nivers,... Di Fiorenza, il di primo di febrayo 1594 ». En italien ; 54-55 Deux lettres du duc DE NEVERS. « Di Milano, a di 2 di febrajo 1594 ». En italien. Copie ; 56 Minute de lettre du duc DE NEVERS « al Sr Luigi Fiume,... Di Ferrara, il 3 di febrajo [15]94 ». En italien ; 57 « Nobili Veneziani dell' eccmo senato ch' incontrorno l'illmo et eccmo Sor duca de Nivers colle piate della serma Sria, li 6 febrajo 1594 » ; 58 Lettre du Sr « TOMASO BOZZI » au duc de Nevers. « Di Roma, alli 9 di febrajo 1594 ». En italien ; 59 Noms des gentilshommes vénitiens qui ont tenu compagnie au duc de Nevers pendant son séjour à Venise, du 6 au 13 février 1594. En italien ; 60 Lettre de « GIROLAMO GONDY,... all' illmo... Sr ducca di Nevers,... Di Fiorenza, 12 di febraio 1594 ». En italien ; 61 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Di Mantova, a 16 di febraio 1594 ». En italien ; 62 Lettre de « HERCOLE GONZAGA,... all' illmo... sigor duca di Nivers,... Di Correggio, li XXI febraio 1594 ». En italien ; 63 Lettre de « GIROLAMO GONDY,... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Fiorenza, 21 di febrayo 1594 ». En italien ; 64 Lettre de « MARGHERITA, duchessa DI SABIONETTA,... all' illmo sigr... duca di Nivers,... Di Gazuolo, a 27 febraro 1594 ». En italien ; 65 Lettre de LOUIS DE GONZAGUE, duc DE NEVERS. « Di Mantova, il 27 febraro 1594 ». En italien. Copie ; 66 Lettre du Sr « SACROMORO MALATESTA » au duc de Nevers. « Di Vinezia, il di 28 febrajo del [15]94 ». En italien ; 67 Lettre du duc DE NEVERS « à Mr Lomelini,... Di Mantova, il ultimo febrajo [15]94 ». En italien. Copie ; 68 « Nativita delli figliuoli dello sermo et potentissimo Massimiliano II,... imperator de' Romani... et d'Maria infanta natta regina di Spagna ». Disposé en tableau ; 69 Lettre du Sr « PIERRE VIDAL » au duc de Nevers. « De Venize, ce XIe mars 1594 » ; 70 Lettre de LOUIS DE GONZAGUE, duc DE NEVERS, « au pape [Clément VIII]... Di Peschiano, il 21 marzo 1594 ». En italien. Copie ; 71 Lettre du « conte DE VILLACHIARA » au duc de Nevers. « Di Venetia, li 3 di aprile 1594 ». En italien ; 72 Lettre du Sr « GALEAZZO FREGOSO,... all' illmo... sigr duca di Nivers,... Di Venetia, li 3 di aprile 1594 ». En italien ; 73 Résumés de lettres adressées au duc de Nevers par le Sr CAMILLO « VOLTA ». Du 24 février au 20 avril 1594. En italien ; 74 Résumé d'une lettre du duc de Parme, RANUCE Ier FARNESE, au duc de Ferrare, du 20 mars 1594. En italien ; 75 Résumés de lettres adressées au duc de Nevers par les Srs « conte DI VILLACHIARA (a di 3 aprile 1594, in Venetia), GORGONIO GALEA (alli 15 aprile 1594, in Mantova), SOLDO (a di 18 marzo 1594, in Brescia), GALEAZZO FREGOSO (a di 14 aprile 1594, in Verona) ». En italien ; 76 Lettre du Sr « JULLIO CARRETTO,... all' illmo... Sr duca di Nivers,... Di Roma, li 12 di novembre 1594 ». En italien ; 77 Lettre du « P. THOMASO GOZZI,... all' illmo... sigr ducha de Nivers,... Febvrier [15]94 ». En italien ; 78 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Martova,... all' illma Sra... madama la duchessa di Nevers,... Di San Quintino, alli 29 di decembre 1597 ». En italien ; 79 Lettre de « SCIPIONE [GONZAGA], patriarca di Gierusalemme... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Di Roma, a 12 di gennaro 1587 ». En italien ; 80 Lettre du Sr « VINCENZIO BADALOCCHIO,... all' illmo... Sor duca di Nivers,... In Roma, il di XIIII di giugno M.D.XCI ». En italien ; 81 Lettre de « VINCENZIO BADALOCCHIO,... all' illmo... duca di Nivers,... In Roma, il di primo di giugno M.D.XCI ». En italien ; 82 Lettre de « VINCENZIO BADALOCCHIO,... all' illmo... sigr duca di Nivers,... In Roma, il di XVIII d'agosto M.D.XCI ». En italien ; 83 Lettre de « VINCENZIO BADALOCCHIO » au duc de Nevers. « In Roma, il di III di maggio M.D.XCI ». En italien ; 84 Lettre de « VINCENZIO BADALOCCHIO,... all' illmo... signor duca di Nivers,... In Roma, il di XXI di giugno M.D.XCI ». En italien ; 85 Lettre de « VINCENZIO BADALOCCHIO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... In Roma, il di XXIIII d'agosto M.D.XCI ». En italien ; 86 Lettre de FILIPPO SEGA, « vescovo di Piacenza... al molto magco sigre Balbani a Lion... Di Parigi, li 7 di gennaro 1591 ». En italien ; 87 Lettre adressée au duc de Nevers. « Di Roma questo di, 20 de maggio 1591 ». En italien. Copie ; 88 Lettre, avec chiffre, de FILIPPO SEGA, « vescovo di Piacenza... all' illmo... Sor cardinale Caetano,... Di Parigi, li 9 di gennaro 1591 ». En italien ; 89 Lettre de « SCIPIONE, cardinale GONZAGA,... all' illmo... sigor duca di Nevers,... Di Roma, à 30 di decembre 1591 ». En italien ; 90 Minute de lettre de LOUIS DE GONZAGUE, duc DE NEVERS, à sa nièce la duchesse de Mantoue. « Di Parigi, il 18 di maggio 1591 ». En italien ; 91 Minute de lettre de LOUIS DE GONZAGUE, duc DE NEVERS, à son neveu Vincent Ier, duc de Mantoue. « 1595, 3 giugno ». En italien ; 92 Lettre de « LEONORA [DE MEDICIS], duchessa DI MANTOVA,... all' illma sigra mia, madama la duchessa di Nevers,... Di Mantova, a 6 di maggio 1596 ». En italien ; 93 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... all' illma... sigra duchessa di Nevers,... Di Parigi, li 2 di settembre 1596 ». En italien ; 94 Lettre du Sr « FEDERICO PICO » à la « duchessa di Nevers,... Della Mirandola, a di XXI ottobre 1596 ». En italien ; 95 État des impôts ordinaires et extraordinaires du Milanais vers la fin du XVIe siècle. En italien ; 96 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... alla illma sigra... duchessa di Nevers,... Di Macone, alli 17 di settembre 1598 ». En italien ; 97 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... alla illma... sigra duchessa di Nevers,... Di Vervino, alli 10 di maggio 1598 ». En italien ; 98 Lettre de « FABIO GONZAGA,... all' illma... sigra duchessa di Nevers,... Di Casale, a 15 di febrajo 1598 ». En italien ; 99 Lettre de « FRANCESCO [GONZAGA], vescovo di Mantova... al molto magco Sr Filippo Persei,... Di Parigi, alli 27 di agosto 1598 ». En italien ; 100 Lettre de « FRANCESCO GONZAGA, vescovo di Mantova... alla illma... sigra duchessa di Nivers,... Di Vervins, a 27 di febrajo 1598 ». En italien ; 101 Lettre de « GIOVANNI FRANCESCO LUZZARA,... alla illma Sra mia... madama la duchessa di Nevers,... Di Mantova,... il 12 marzo 1598 ». En italien ; 102 Lettre de VINCENT Ier, « duca DI MANTOVA,... alla illma... sigra duchessa di Nevers,... Di Mantova, a 20 di marzo 1599 ». En italien ; 103 Lettre « all' illmo... Sr duca di Nevernoys et Retelloys,... Di Lione, alli XXIII novembre M.D.LXXXXIX ». En italien

Recueil de pièces originales et de copies concernant l'histoire des années 1585 à 1591.

Contient : 1 Lettre du duc DE MANTOUE au duc de Nevers. « Di Casale, a XV di maggio 1590 ». En italien ; 2-5 Lettres de « SCIPIONE, cardinale GONZAGA », au duc de Nevers. 1590. En italien. Chiffre ; 6 Lettre de J.-V. DE GONZAGUE, cardinal, au duc de Nevers. « Di Roma, alli 14 di aprile 1590 ». En italien ; 7-8 Lettres du cardinal SCIPION DE GONZAGUE au duc de Nevers. 1590. En italien. Chiffre et déchiffrement ; 9 Lettre du cardinal « CAETANO » au cardinal « Montalto,... Di Parigi, a 23 di febra ro 1590 ». En italien ; 10 Lettre de SCIPION, cardinal DE GONZAGUE, au duc de Nevers. « Di Roma, a 24 di marzo 1590 ». En italien. Chiffre, dont une petite partie seulement est déchiffrée ; 11 Lettre de « FABIO GONZAGA » au duc de Nevers. Mantoue, 11 avril 1590. En italien ; 12-16 Lettres de SCIPION, cardinal DE GONZAGUE, au duc de Nevers. 1590. Chiffre. En italien ; 17-18 Billets de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. Novembre et décembre 1591. Chiffre et déchiffrement. En italien ; 19-20 Lettres du duc DE MANTOUE au duc de Nevers. Marmiruolo et Mantoue, juillet et mars 1590. Chiffre et déchiffrement. En italien ; 21 Lettre de SCIPION, cardinal DE GONZAGUE, au duc de Nevers. « Di Roma, a 8 di maggio 1590 ». En italien ; 22 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Cuy, presso Esperné, 1591, il 2 decembre ». En italien. Chiffre et déchiffrement ; 23 Lettre de « CAMILLO VOLTA » au duc de Nevers. « Di Roma, li 5 di settembre 1585 ». Chiffre et déchiffrement. En italien ; 24 Lettre, en italien, sans signature, ni date, ni adresse. Commence par : « Illmo et eccmo sigre ! E cosa, come dice V. Eccza, di gran consideratione l'andata del principe Matthias in Fiandra... » et finit par : «... mal possono star insieme lungo sonno et largo imperio ». Copie inachevée. Vers 1578 ; 25-27 Lettres de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. De Villiers près Chalon, Sedan, Langres, décembre et novembre 1591. Chiffre et déchiffrement. En italien ; 28-33 Lettres du Sr « HIERONIMO GRIMALDI » au duc de Nevers. Gênes, janvier-avril 1590. En italien ; 34 Lettre d' « ALFONSO GALVAGHI, presidente di Casale », au duc de Nevers. « Di Casale, alli IX di aprile 1590 ». En italien ; 35-37 Lettres de « GIUSEPPE ARNOLFINI,... luchese mercanti in Lione », au duc de Nevers. Lyon, janviermars 1590. En italien ; 38-41 Lettres du duc DE NEVERS au duc de Mantoue, son neveu, et au cardinal Scipion de Gonzague. Janvier, mars et avril 1590. En italien. Chiffre et déchiffrement. Copies ; 42 Lettre de « FULVIO GONZAGA » au duc de Nevers. Mantoue, 12 avril 1590. En italien ; 43 Chiffre. Une note de la main du duc Nevers, placée en haut du feuillet 104, où se trouve ce chiffre, porte : « Con la lettera di 16 febraro 1590. R. 9 aprille 1590. Da Parigi » ; 44 Déchiffrement des passages chiffrés de la lettre contenue aux fol. 17-18 du présent ms., lettre rappelée dans la note qui précède. En italien ; 45 Lettre de « MARIO VOLTA » au duc de Nevers. Mantoue, 28 février 1590. En italien ; 46 Lettre de « FABIO GONZAGA » au duc de Nevers. « Di Mantova, a 17 di marzo 1590 ». En italien ; 47 Lettre du duc DE NEVERS au cardinal Scipion de Gonzague. Decize, 28 février 1590. En italien. Chiffre. Copie ; 48 Courte note, en italien ; 49 Lettre de FRANÇOIS DE GONZAGUE, évêque de Cefalu, au duc de Nevers. Rome, 21 avril 1590. En italien ; 50 Lettre de « FABIO GONZAGA » au duc de Nevers. Casal, 12 juin 1590. En italien ; 51-63 Lettres du duc DE NEVERS ; 51 à la duchesse douairière de Mantoue, Éléonore d'Autriche. Nevers, 27 mai 1590. En italien. Minute ; 52-53 au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 27 mars et 27 avril 1590. En italien. Minutes. Le commencement de la seconde manque ; 54-55 au duc de Mantoue. Nevers, 5 janvier et 9 juillet 1590. En italien. Minutes. Chiffre accompagné, pour la première, du déchiffrement ; 56-57 au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 29 juillet et 6 août 1590. En italien. Minutes ; 58-60 au duc de Mantoue. Nevers, mai et juillet 1590. En italien. Minutes ; 61 au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 28 juillet 1590. En italien. Minute ; 62-63 au duc et à la duchesse de Mantoue. Nevers, août et mai 1590. En italien. Minutes ; 64 Nouvelles d'Italie adressées au duc de Nevers par GIUSEPPE ARNOLFINI. Juillet 1590. Les lieux d'origine sont Venise, Barcelonnette, Fozzano, Turin. En italien ; 65 Lettre du duc DE NEVERS au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 17 mai 1590. En italien. Copie ; 66 Requête adressée au duc de Nevers par le Sr DE PLUVOT, au nom des habitants de Vezelay, pour une prolongation de trêve. 1590 ; 67-69 Lettres du duc DE NEVERS au cardinal Scipion de Gonzague et au duc de Mantoue. 1590. En italien. Copies. Chiffre, avec déchiffrement. La fin de la première lettre manque ; 70 Lettre de « GIUSEPPE ARNOLFINI » au duc de Nevers. « Da S. Amour, a 24 giugnio 1590 ». En italien ; 71 Nouvelles datées d'Anvers, 11 juillet 1590. En italien ; 72 Lettre d' « ASCANIO ANDREASI » au duc de Nevers. Casal, 9 avril 1590. En italien ; 73 Lettre, signée : « ASCANIO ANDREASI » et « D. LEONORA PICA DELLA MIRANDOLA ANDREASI », au duc de Nevers. Casal, 9 avril 1590. En italien ; 74 Lettre du duc DE NEVERS au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 14 mai 1590. En italien. Copie ; 75 Nouvelles d'Italie, de Suisse, de Brabant et d'Angleterre, adressées par ARNOLFINI au duc de Nevers. Ces nouvelles, datées de Turin, Rome, Bâle, Zurich, Anvers et Londres, sont du 6 au 31 mars 1590. En italien ; 76 Lettre, signée : « Il protonotario CAPILUPI », adressée par l'intermédiaire de « Guiffredo Arnolfini, a Lione », au duc de Nevers par le destinataire, Scipion, cardinal de Gonzague. « Di Casa, il 12 di maggio 1590 ». En italien ; 77-82 Cinq lettres du duc DE NEVERS et une de son fils ; 77 au cardinal Scipion de Gonzague. Decize, 19 mars 1590. En italien. Copie. Le commencement manque ; 78 « au seigneur Christaphoro Balbani ». Nevers, 27 avril 1590. Copie ; 79 au SrAscanio Andreasi. Avril 1590. En italien. Minute ; 80 au Sr « Ascanio Andreasi ». Nevers, 30 avril 1590. En italien. Minute ; 81 au Sr « presidente Salvagna ». En italien. Minute ; 82 au duc de Mantoue. Decize, 19 mars 1590. En italien. Copie ; 83 Lettre, en italien, adressée au duc de Nevers par « li BONVISI » ; 84-85 Nouvelles datées de Gênes, Nuremberg, Bade, Bâle, Turin, Venise et Turin. Juin et avril 1590. En italien ; 86-87 Lettres de « GIUSEPPE ARNOLFINI » au duc de Nevers. Lyon, 21 février et 20 mars 1590. En italien ; 88 Nouvelles datées de Turin, 11 et 16 juin 1590. En italien ; 89 Lettre de « C. PIETR' ANTONIO DE' BENEDETTI » au duc de Nevers. « Di Casale, alli 8 di giugno 1590 ». En italien ; 90 Lettre de « CARLO CONTI, vescovo d'Ancona », à son frère, « Lotthario Conti ». 24 décembre 1590. En italien ; 91 Lettre de GIUSEPPE ARNOLFINI au duc de Nevers. Lyon, 14 mars 1590. En italien ; 92-95 Lettres du duc DE NEVERS ; 92 au duc de Mantoue. Nevers, 17 avril 1590. En italien. Chiffre. Minute ; 93 au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 9 juillet 1590. En italien. Chiffre ; 94 au duc de Mantoue. Nevers, 27 juillet 1590. En italien. Copie. Chiffre ; 95 au cardinal Scipion de Gonzague. Nevers, 18 mai 1590. En italien. Copie