Amiodarona : a 50 años de su descubrimiento

Fil: Peñafort, Fernando. Hospital Español de Mendoza. Departamento de Cardiología.

Análise transcriptômica de miRNAs em pacientes sob dupla terapia de antiagregação

A terapia antiagregante é comumente indicada na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. A dupla antiagregação com clopidrogrel e ácido acetilsalicílico (AAS) tem sido frequentemente adotada em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC), mas apresenta ineficácia em uma parcela significativa da população com genótipo de respondedores. Essa falha terapêutica nos leva a questionar se outros mecanismos moleculares podem estar influenciando na resposta a esses fármacos. Recentes estudos sugerem que pequenas sequências de RNA não codificantes denominadas microRNAs (miRNAs) podem estar fortemente relacionadas com resposta ao tratamento fármaco-terapêutico, controlando as proteínas envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica. Entretanto, os principais miRNAs que atuam na dinâmica da resposta medicamentosa ainda não foram bem definidos. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de miRNAs no sangue total periférico, procurando melhor esclarecer os mecanismos envolvidos na resposta aos antiagregantes plaquetários AAS e clopidogrel. Para isso, selecionou-se pacientes com DAC, os quais apresentavam diferentes respostas à dupla terapia de antiagregação determinadas pelo teste de agregação plaquetária. Baseados nos fenótipos, os perfis de expressão de miRNAs foram comparados entre os valores da taxa de agregação categorizados em tercis (T) de resposta. O grupo T1 foi constituído de pacientes respondedores, o T2 de respondedores intermediários e o T3 de não respondedores. Os perfis de miRNAs foram obtidos após sequenciamento de última geração e os dados obtidos foram analisados pelo pacote Deseq2. Os resultados mostraram 18 miRNAs diferentemente expressos entre os dois tercis extremos. Dentre esses miRNAs, 10 deles apresentaram importantes alvos relacionados com vias de ativação e agregação plaquetária quando analisados pelo software Ingenuity®. Dos 10 miRNAs, 4 deles, os quais apresentaram-se menos expressos no sequenciamento, demonstraram os mesmos perfis de expressão quando analisados pela reação em cadeia pela polimerase quantitativa (qPCR): hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR- 30a-5p e hsa-let-7g-5p. A partir das análises de predição de alvos, pôde-se observar que os quatro miRNAs, quando menos expressos simultaneamente, predizem ativação da agregação plaquetária. Além disso, os miRNAs hsa-miR- 423-5p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p mostraram correlação com o perfil lipídico dos pacientes que, por sua vez, apresentou influência nos valores de agregação compreendidos no T3 de resposta a ambos os medicamentos. Sendo assim, conclui-se que maiores taxas de agregação plaquetária podem estar indiretamente relacionadas com os padrões de expressão de hsa-miR- 423-3p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p. Sugere-se que a avaliação do perfil de expressão destes 3 miRNAs no sangue periférico de pacientes com DAC possa predizer resposta terapêutica inadequada ao AAS e ao clopidogrel

Profilaxis pre-quirúrgicas en perras, mediante el uso de cefalotina y evaluación de su eficacia basándose en índices farmacocinéticos-farmacodinámicos

La cefalotina (CFL) es una cefalosporina indicada para la profilaxis prequirúrgica en caninos, principalmente en cirugías programadas, donde la asepsia puede realizarse de manera exhaustiva. Las recomendaciones clínicas actuales establecen que el antimicrobiano debería ser administrado entre 30 y 60 minutos antes de la incisión quirúrgica, con el fin de alcanzar concentraciones tisulares adecuadas. Además, en los procedimientos quirúrgicos que se extiendan más de dos semividas de eliminación del antimicrobiano, se debería administrar otra dosis para garantizar concentraciones bactericidas en los tejidos. El análisis farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) para betalactámicos, establece un indicador de eficacia t>CIM, entre el 50 y 80 % del intervalo de dosis, para lograr una adecuada eficacia antimicrobiana. No existen estudios farmacocinéticos de CFL en perros sometidos a cirugía que consideren por un lado el análisis FC/FD y por otro lado el hecho de que tanto la anestesia como el procedimiento quirúrgico podrían modificar la distribución y/o la eliminación del antimicrobiano. El objetivo de este trabajo fue evaluar la farmacocinética de la CFL en caninos sometidos a ovariohisterectomía (G2) y compararlo con un grupo control no sometido a ovariohisterectomía (G1); por otro lado determinar la CIM de este antimicrobiano frente a cepas autóctonas de Staphylococcus spp. a fin de establecer los parámetros de eficacia antimicrobiana t>CIM que permitan fundamentar pautas posológicas. Se dividió el trabajo en tres etapas. En la etapa I se estudió la farmacocinética de la CFL en perras tras administración intravenosa a dosis única de 25 mg/kg; en la misma se compararon los perfiles concentración – tiempo de CFL en G1 y G2. Las concentraciones del antimicrobiano se cuantificaron en muestras de suero y piel, y además para el G2 en tejido subcutáneo, músculo y peritoneo. En la etapa II se realizó el estudio farmacodinámico basado en los aislamientos dérmicos de Staphylococcus spp. procedentes de animales sanos y la determinación de su correspondiente CIM. Finalmente, en la etapa III se realizó el cálculo de los parámetros FC/FD para la CFL en suero y tejidos, junto a la propuesta posológica en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos...

¿Sigue la Agencia Europea del Medicamento sus propias reglas? Cuento con moraleja

Antecedentes/Objetivos: Los sesgos de género en los ensayos clínicos (EC) se demostraron ya en los 90. Objetivo: analizar el cumplimiento del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) de anticonceptivos y fármacos para la disfunción eréctil (FDE) realizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) respecto a sus recomendaciones de elaboración. Métodos: Análisis del contenido sobre eficacia, seguridad, farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) del EPAR de 3 anticonceptivos y 3 FDE, y de sus fichas técnicas. Fuente de información: Base de datos de EMA. Descriptores: “erectile dysfunction” y “contraception”. Criterios exclusión: fármacos no autorizados, genéricos, que presenten el mismo informe. Resultados: Los EPAR de FDE no aportan datos del nº de EC de seguridad de Viagra, ni de las fases de 3 de los 11 EC de Levitra. Faltan datos sobre fases de 2 de los 6 EC de eficacia de Viagra. Ni datos de absorción de Cialis y Levitra sobre biodisponibilidad absoluta y relativa (salvo en 2º EPAR de Levitra). No datos de interacción alimentaria de Cialis. El EPAR del anticonceptivo Zoely no aporta información de las fases de 4 de los 8 EC sobre seguridad. Eficacia bien descrita, excepto Zoely (no refleja datos de EC dosis-respuesta, respecto a evidencia preliminar de eficacia, y de plan y dosis recomendada). En FD: Faltan datos de Zoely y EllaOne sobre concentración plasmática y efecto, comparación placebo o medicamento de referencia, EC para tipos concretos de efectos adversos, e interacciones con medicamentos. En Zoely no coincide la dosis estudiada con la autorizada. No datos de las fases de los EC de FC de EVRA y EllaOne, ni de 1/6 EC de Zoely. Hay datos de interacciones alimentarias en todos los anticonceptivos, pero no de absorción, respecto biodisponibilidad absoluta ni relativa. La información de eliminación es reflejada, excepto en el aclaramiento y vida media de Zoely. El nº de EC de las interacciones con otros fármacos fue < en los anticonceptivos respeto a los FDE. Las reacciones adversas (RAM) en los EPAR son más frecuentes en anticonceptivos (Evra: 80%, EllaOne: 79%, Zoely: 75%) que en FDE (Viagra: 65%, Cialis: 66,7%, Levitra: 64,3%). Hay RAM en los EPAR que no aparecen en su ficha técnica (EVRA: 4, EllaOne: 10, Zoely: 3, 2º EPAR Cialis: 6, 2º EPAR Levitra: 1). Conclusiones: La EMA no sigue sus propias guías de elaboración del EPAR al recomendar la aprobación de la comercialización de FDE y anticonceptivos a la Comisión Europea con falta de datos relevantes sobre seguridad, FC y FD. Las diferencias observadas en los EPAR entre ambos tipos de fármacos, sugieren sesgos de género en la información sobre seguridad y FC.

Bases morfológicas e fisiológicas das vias de administração, absorção, metabolização e excreção de fármacos

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

Definição de uma lista com relevância para o ambulatório

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

Terapêutica antiretroviral e metabolismo lipídico

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

Niveles de biológicos: eficacia e inmunogenicidad del tratamiento para enfermedad inflamatoria intestinal

Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna. La fecha de publicación es la fecha de lectura

Comportamiento biológico y farmacocinético de dos formulaciones comerciales de ivermectina 3,15% en bovinos

Resumen Se realizó una prueba de establo para evaluar la eficacia residual de ivermectina 3,15% y los niveles plasmáticos en animales tratados con Ivomec GOLD® y con una formulación genérica frente a desafíos larvarios de Rhipicephalus (B.) microplus. En ambas formulaciones la eficacia residual presentó una gran dispersión en los días sin caída de garrapatas teleoginas post tratamiento. Descontando el ciclo parasitario la residualidad se presentó en un rango de 35 a 63 días. El análisis estadístico de los resultados de ambas formulaciones estudiadas a través de la mediana, demostró una residualidad de 52 días frente a larvas infestantes de R. (B) microplus. Los parámetros farmacocinéticos presentaron valores medios de: área bajo la curva (ABC) 1795±188 y 1351±118, picos plasmáticos (Tmax) a los 13,4±4,1 y 15,0±3,6 días post inoculación con concentración máxima (Cmax) de 65,4±1,5 y 41,1±0,3 ppb para la formulación de Ivomec GOLD® y la genérica respectivamente. Concentraciones inferiores a 10 ppb pueden representar el umbral por debajo del cual se logró desarrollar el ciclo parasitario hasta obtener garrapatas teleoginas. Los resultados obtenidos permitirán tener un mejor conocimiento para evaluar el comportamiento de las formulaciones en pruebas de establo y de campo tanto en el estudio de la eficacia, la residualidad y en el tiempo de espera para la faena.

In vitro-in vivo Pharmacokinetic correlation model for quality assurance of antiretroviral drugs

Introduction: The In vitro-in vivo pharmacokinetic correlation models (IVIVC) are a fundamental part of the drug discovery and development process. The ability to accurately predict the in vivo pharmacokinetic profile of a drug based on in vitro observations can have several applications during a successful development process. Objective: To develop a comprehensive model to predict the in vivo absorption of antiretroviral drugs based on permeability studies, in vitro and in vivo solubility and demonstrate its correlation with the pharmacokinetic profile in humans. Methods: Analytical tools to test the biopharmaceutical properties of stavudine, lamivudine y zidovudine were developed. The kinetics of dissolution, permeability in caco-2 cells and pharmacokinetics of absorption in rabbits and healthy volunteers were evaluated. Results: The cumulative areas under the curve (AUC) obtained in the permeability study with Caco-2 cells, the dissolution study and the pharmacokinetics in rabbits correlated with the cumulative AUC values in humans. These results demonstrated a direct relation between in vitro data and absorption, both in humans and in the in vivo model. Conclusions: The analytical methods and procedures applied to the development of an IVIVC model showed a strong correlation among themselves. These IVIVC models are proposed as alternative and cost/effective methods to evaluate the biopharmaceutical properties that determine the bioavailability of a drug and their application includes the development process, quality assurance, bioequivalence studies and pharmacosurveillance.

Utilización de antimicrobianos en las infecciones odontogénicas en niños y adolescentes: análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD)

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de los tratamientos más utilizados en infecciones odontogénicas en niños y adolescentes aplicando criterios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). Se han simulado las curvas de concentración plasmática libre-tiempo a partir de parámetros farmacocinéticos medios de amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, cefuroxima axetilo, espiramicina, clindamicina, azitromicina y metronidazol. Para los antibióticos con actividad dependiente del tiempo, se ha calculado el tiempo durante el cual las concentraciones permanecen por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM90) de los microorganismos (T>CIM). Para los antimicrobianos con actividad dependiente de la concentración, se ha calculado el cociente entre el área bajo la curva y la CIM90 (ABC/CIM90). Con amoxicilina-ácido clavulánico (80 mg/kg/día) se han obtenido índices de eficacia adecuados frente a los microorganismos estudiados (T > CIM > 40%), excepto paraVeillonella spp. Clindamicina (40 mg/kg/día) también ha presentado índices PK/PD adecuados frente a la mayoría de los patógenos, excepto Lactobacillus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Peptostreptococcus resistente a penicilina y Eikenella corrodens. Con dosis altas de amoxicilina los resultados no han sido satisfactorios frente a varias especies bacterianas. Con azitromicina y metronidazol no se han alcanzado valores adecuados frente a la mayoría de patógenos (ABC/CIM90 < 25). En conclusión, el tratamiento empírico más adecuado en infecciones odontogénicas en niños y adolescentes es amoxicilina-ácido clavulánico en altas dosis de amoxicilina, aunque se puede utilizar como alternativa clindamicina. Sería conveniente confirmar estos resultados mediante ensayos clínicos, para cuyo diseño y evaluación podría ser de gran utilidad la aplicación de estudios PK/PD.

Implicações da polifarmácia em odontologia

O objeto começa sugerindo um caso para análise, lembrando que o dentista deve conhecer cada vez mais os medicamentos e as suas repercussões na cavidade oral. Segue ressaltando que polifarmácia é muito comum em idosos, mas que também inclui indivíduos relativamente jovens. Observa que há um aumento crescente de pacientes com comprometimento sistêmico à procura de atendimento odontológico. Enfatiza que o consumo simultâneo de vários medicamentos pode determinar facilmente interação medicamentosa, que pode ser prejudicial ou não, e que muitas vezes aumenta a incidência de efeitos adversos. Termina apresentando exemplos de uma série de interações medicamentosas, algumas com benefício, outras com prejuízo para o paciente e lembra quetais interações podem ocorrer em alguma etapa da farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) ou no mecanismo de ação (por atuação em receptores ou enzimas, por exemplo) ou ainda quando os medicamentos administrados agem de modo independente um do outro, mas alteram a mesma função. Unidade 4 do módulo 7 que compõe o Curso de Especialização em Saúde da Família.

Cocaína e crack: conceitos básicos

Texto que compõe a unidade 1 do módulo 4 “Cocaína e Crack” do Curso de Capacitação em Dependência Química, produzido pela UNA-SUS/UFMA. Aborda alguns conceitos básicos sobre a cocaína e o crack, as formas de uso, a farmacocinética e farmacodinâmica, os fatores de risco, a correlação da neurobiologia com a clínica do dependente de cocaína, bem como os déficits neurocognitivos associados ao uso de crack e da cocaína.

Uso de medicamentos em idosos

'Uso de medicamentos em idosos' é o Módulo 12 do Curso de Especialização em Saúde da Pessoa Idosa da UNA-SUS/UERJ. Dividido em 03 unidades, o Módulo aborda o uso de medicamentos no envelhecimento e a prática clínica com questões relacionadas à farmacocinética e farmacodinâmica, a questão da polifarmácia e a da automedicação e as políticas públicas relacionadas ao acesso a medicamentos no Brasil.

Uso de medicamentos no envelhecimento e a prática clínica

'Uso de medicamentos no envelhecimento e a prática clínica' é a primeira unidade do Módulo 12 do Curso de Especialização em Saúde da Pessoa Idosa da UNA-SUS/UERJ "Uso de medicamentos em idosos". Nesta unidade abordaremos questões relacionadas a Farmacocinética e a Farmacodinâmica da pessoa idosa.