982 resultados para Citocromo P-450


Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 are hepatic enzymes that metabolize about 50% of drugs on the market, with a large overlap in their specificities. We investigated the genetic bases that contribute to the variation of CYP3A activity. We phenotyped 251 individuals from two independent studies (182 patients treated with methadone and 69 patients with clozapine) for CYP3A activity using the midazolam phenotyping test and genotyped them for CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 genetic variants, including the single nucleotide polymorphism (SNP) rs4646437C>T in intron 7 of CYP3A4. Owing to the fact that CYP enzymes require electron transfer through the P450 oxidoreductase (POR), and functional impairment has been shown for the POR*28 SNP, this polymorphism was also analysed. We show that CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 genotypes, including the SNP rs4646437C>T, do not reflect the inter-individual variability of CYP3A activity (P>0.1). In contrast, POR*28 TT genotype presents a 1.6-fold increase in CYP3A activity compared with POR*28C carriers (n = 182, P = 0.004). This finding was replicated in the second independent dataset (n = 69, P = 0.04). The SNP POR*28 seems to be a better genetic marker of the variability of total CYP3A activity in vivo than CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 genetic variants.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Clozapine, an atypical antipsychotic, depends mainly on cytochrome P4501A2 (CYP1A2) for its metabolic clearance. CYP1A2 is inducible by smoking, and lower plasma concentrations of clozapine are measured in smokers than in nonsmokers. Case reports have been published on the effects of discontinuing smoking in patients receiving clozapine, which might lead to elevated plasma concentrations and severe side effects. We present 2 cases on the consequences of smoking cessation in patients receiving this drug. In the first patient, smoking cessation resulted, within 2 weeks, in severe sedation and fatigue, with an approximately 3-fold increase of plasma clozapine concentrations. In the second patient, a very high plasma concentration of clozapine (3004 ng/mL) was measured 6 days following a 16-day stay in a general hospital, during which smoking was prohibited. In the latter patient, the replacement of omeprazole, a strong CYP1A2 inducer, by pantoprazole, a weaker CYP1A2 inducer, could have contributed, in addition to smoking cessation, to the observed strong increase of plasma clozapine concentrations. Genotyping of the 2 patients revealed that they were carriers of the AA genotype for the -164C>A polymorphism (CYP1A2*1F) in intron 1 of CYP1A2 gene, which has previously been shown to confer a high inducibility of CYP1A2 by smoking. Thus, at the initiation of clozapine treatment, smoking patients should be informed that, if they decide to stop smoking, they are encouraged to do so but must inform their prescriber beforehand. Also, because of the increased use of no-smoking policies in many hospitals, studies examining the consequences of such policies on the pharmacokinetics/pharmacodynamics of drugs metabolized by CYP1A2, taking into account different CYP1A2 genotypes, are needed.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

The spatial limits of the active site in the benzylic hydroxylase enzyme of the fungus Mortierella isabellina were investigated. Several molecular probes were used in incubation experiments to determine the acceptability of each compound by this enzyme. The yields of benzylic alcohols provided information on the acceptability of the particular compound into the active site, and the enantiomeric excess values provided information on the "fit" of acceptable substrates. Measurements of the molecular models were made using Cambridge Scientific Computing Inc. CSC Chem 3D Plus modeling program. i The dimensional limits of the aromatic binding pocket of the benzylic hydroxylase were tested using suitably substituted ethyl benzenes. Both the depth (para substituted substrates) and width (ortho and meta substituted substrates) of this region were investigated, with results demonstrating absolute spatial limits in both directions in the plane of the aromatic ring of 7.3 Angstroms for the depth and 7.1 Angstroms for the width. A minimum requirement for the height of this region has also been established at 6.2 Angstroms. The region containing the active oxygen species was also investigated, using a series of alkylphenylmethanes and fused ring systems in indan, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and benzocycloheptene substrates. A maximum distance of 6.9 Angstroms (including the 1.5 Angstroms from the phenyl substituent to the active center of the heme prosthetic group of the enzyme) has been established extending directly in ii front of the aromatic binding pocket. The other dimensions in this region of the benzylic hydroxylase active site will require further investigation to establish maximum allowable values. An explanation of the stereochemical distributions in the obtained products has also been put forth that correlates well with the experimental observations.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Incubations of several polycyclic heteroaromatic compounds and two polycyclic aromatic hydrocarbons with a series of common fungi have been performed. The fungi Cunninghamella elegans ATCC 26269, Rhizopus arrhizus ATCC 11145, and Mortierella isabellina NRRL 1757 were studied in this regard. Of the aza heteroaromatics, only dibenzopyrrole gave a ring hydroxylated product following the incubation with C. elegans. From the thio heteroaromatics studied, dibenzothiophene was metabolized by all the three fungi and thioxanthone by C. elegans and M. isabellina giving sulfones and sulphoxides. Thiochromanone was metabolized stereoselectively to the corresponding sulphoxide by C. elegans. Methyl substituted thioxanthones on incubation with C. elegans produced oxidative products, arising from S -oxidation and hydroxylation at the methyl group. Of the cyclic ketones studied, only fluorenone was reduced to hydroxyfluorene and this metabolism is compared with that reported with cytochrome P-450 monooxygenases of hepatic microsomes. A series of para-substituted ethylbenzenes has been transformed stereoselectively to the 1-phenylethanols by incubation with M. isabellina. Comparisons of the enantiomeric purities obtained from products with their respective para substituent of the same steric size but different electronic properties indicate that the stereoselectivity of hydroxylation at benzylic carbon may be susceptible to electron donating or withdrawing factors in some cases, but that observation is not va lid in all the comparisons. The stereochemistry of the reaction is discussed in terms of three possible steps, ethylbenzene ---) 1-phenylethanol ---) acetophenone ---) 1-phenylethanol. This metabolic pathway could account for the inconsistencies observed in the comparisons of optical purities and electronic character of para substituents. Furthermore, formation of 2-phenylethanol (in some cases), l-(p-acetylphenyl)ethanol from p-diethylbenzene, and N-acetylation of p-ethylaniline was observed. n-Propylbenzene was also converted to optically active 1-phenylpropanol. Acetophenone, p-ethylacetophenone, and o(,~,~-trifluoroacetophenone were transformed to 1-phenylethanol, l-(p-ethylphenyl)ethanol, and 1-phenyl-2,2,2-trifluoroethanol, respectively, with high chemical and excellent optical yields. The 13 C NMR spectra of several substrates and metabolic products have been reported and assigned for the first time.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Two enzyme mechanisms were examined: the 21-dehydroxylation of corticosteroids by the anaerobe Eubacterium l en tum, and the hydroxylation of steroids by fungal cytochrome P450. Deuterium labelling techniques were used to study the enzymic dehydroxylation. Corticosteroids doubly labelled (2H) at the C-21 position were incubated with a culture of Eubacterium lentum. It was found that t he enzymic dehydroxylation proceeded with the loss of one 2H f rom C-21 per molecule of substrate. The kinetic isotope ef fect f or the reaction was found to be k~kD = 2. 28. These results suggest that enzyme/substr ate binding in this case may proceed via t he enol form of the substrate. Also , it appears that this binding is, at least in part, the rate determining step of t he reaction. The hydroxylation of steroids by fungal cytochrome P450 was examined by means of a product study. Steroids with a double bond at the A8 (9), ~( lO ), or ~ (ll) position were synthesized. These steroids were then incubated with fungal strains known to use a cytochrome P450 monooxygenase to hydroxylate at positions allylic to these doubl e bonds. The products formed in these incubations indicated that the double bonds had migrated during allylic hydroxylat ion. This suggests that a carbon centred radical or ion may be an intermediate i n the cytochrome P450 cat alytic cycle.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Please consult the paper edition of this thesis to read. It is available on the 5th Floor of the Library at Call Number: Z 9999 C54 O46 2007

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Les patients admis aux soins intensifs (SI) souffrent de comorbidités qui affectent leur pronostic. Deux problèmes sont potentiellement associés aux sédatifs et compliquent le séjour de 35 à 50% des malades : le délirium, un état confusionnel aigu; et le coma ‘iatrogénique’, une altération de la conscience induite pharmacologiquement. L’importance de l’association entre clinique et médicaments a un intérêt pour prévenir ces syndromes cliniques morbides. Nous voulions étudier le délirium et le coma iatrogénique, les doses administrées de midazolam et de fentanyl, leurs niveaux plasmatiques, les variantes génétiques de métabolisme et de transport et les facteurs inflammatoires et ce, chez 100 patients admis aux soins intensifs. Nos données soulignent l’importance des interactions médicamenteuses dans l’incidence du coma iatrogénique, et réfutent l’association entre les benzodiazépines et le délirium. Ces résultats clarifient la pathophysiologie du délirium, corroborent le manque d’association délirium-benzodiazépines avec un marqueur biologique, c.-à-d. les niveaux sériques, et ouvrent le débat quant aux agents les plus utiles pour traiter l’anxiété et le délirium. Finalement, plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines administrées aux soins intensifs publiées récemment complètent les données de notre étude quant à la sédation en soins critiques. Un chapitre sur l’importance de la pharmacogénomique en soins intensifs et un débat publié quant au pro et con de l'utilisation des benzodiazépines aux SI, sont soumis en complément de l’étude clinique décrite ci-haut effectuée dans le cadre de cette maîtrise.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Propone una metodología de tipo experimental que llevan a cabo los alumnos de Didáctica de la Geografía de Magisterio como maestros de Geografía de EGB. Se debate finalmente y se realiza un informe sobre la unidad didáctica que va a servir de pauta a las siguientes programaciones. 369 alumnos de los ciclos medio y superior de EGB de la provincia de Álava, Jaén (1981-1987) y Granada. 850 alumnos de la Escuela Universitaria del Profesorado de EGB. Se combinan los objetivos operativos (conductistas) con los objetivos expresivos (Eisner) en programaciones. Se propone una metodología activa para la enseñanza de la Geografía y se miden a raíz de un cuestionario las categorías geográficas de localización, comprensión y clasificación. Cuestionario elaborado con preguntas abiertas y concretas, son diferentes para cada una de las categorías y para cada uno de los ciclos estudiados. Porcentajes de acierto y error. Hay una homogeneidad muy paralela entre los alumnos de las diferentes provincias. La Geografía tiene un tratamiento deficitario respecto al resto de las materias. La localización la realizan mejor los chicos de medio rural que urbano. El alumno de medio rural también comprende con mayor facilidad los fenómenos naturales. Los alumnos urbanos por el contrario suelen clasificar mejor, tienen mayor disposición a entender lo abstracto. Los alumnos que han trabajado con este tipo de metodología suelen superar los objetivos propuestos. Los objetivos oficiales sin embargo no son superados por los alumnos. Propone un plan de estudios para la EGB. También propone mayor tiempo para la Geografía, además de sacarla del 'cajón de sastre' de las Ciencias Sociales o Humanas.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Resumen tomado de la publicaci??n

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Introducción: Todos los trabajadores del área de la salud están en riesgo de padecer un accidente biológico. No obstante los estudiantes de estas aéreas, pueden presentar más riesgo porque apenas están en formación y no tienen la práctica o experiencia suficiente. Existen varios artículos que han estudiado la incidencia y prevalencia de accidentes biológicos en los trabajadores del área de la salud, Sin embargo, sobre esta problemática de la población estudiantil del área de la salud, se encuentra menos literatura. Por lo tanto con esta revisión sistemática se busca analizar y actualizar este tema. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura científica de artículos publicados en los últimos 14 años, en relación con la prevalencia de accidentes biológicos en estudiantes de medicina, odontología, enfermería y residentes del área de la salud a nivel mundial. Se llevó a cabo la búsqueda en la base de datos de Pubmed, encontrando un total de 100 artículos, escritos en inglés, francés, español o portugués. Resultados: Las prevalencias encontradas sobre accidentes biológicos en estudiantes fueron las siguientes: en países europeos a nivel de enfermería los valores oscilan entre 10.2 % a 32%, en medicina fueron del 16%-58.8%, y en odontología del 21 %. En países asiáticos, se encontró que en enfermería el porcentaje varía de 49%-96 %, en medicina van del 35% -68%, y en odontología varia de 68.a 75.4%. En Norte América, en medicina las cifras fluctúan alrededor del 11-72.7 % y en odontología giran alrededor del 19.1%. Finalmente respecto a Suramérica la prevalencia fue de 31.2 a 46.7% en medicina, y del 40% en enfermería. Conclusiones: Por lo anterior se pudo concluir que, la prevalencia de accidentes biológicos en los estudiantes del área de la salud es elevada y varía según el continente en el que se encuentren.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Investigar las relaciones, los logros llevados a cabo por las escuelas españolas durante seis años con respecto a la departamentalización en segunda etapa de EGB. Observar qué han tenido que hacer los centros para departamentalizarse. Diez escuelas nacionales y privadas. Introduce el tema de la departamentalización. Elabora detectores de las exigencias del proceso de departamentalización. Visita diez escuelas y recoge los datos. Sintetiza esos datos para llegar a establecer las conclusiones. Cuestionario ad hoc. Organigramas, cuadros de datos cualitativos. Todas las escuelas han reorganizado al profesorado, han puesto en funcionamiento equipos docentes, han organizado frecuentes reuniones de departamentos y equipos docentes, los docentes han asistido a cursillos y han reestructurado el programa, el horario y la forma de evaluación y promoción del alumno. Siete de ellas han puesto en funcionamiento departamentos. Todas han optado por agrupamientos flexibles. Cuatro han incorporado material didáctico y tres han reestructurado el espacio escolar. Cuatro han creado nuevas zonas de trabajo especializado o común. El proceso de departamentalización exige muchos cambios. Algunos son la reorganización del profesorado, la constitución y reuniones periódicas de departamentos y equipos docentes, la formación continua del profesorado, la reestructuración del programa y del horario, la contratación e incorporación del profesorado y otros. Ante tantas, y algunas costosas, exigencias del proceso, el autor se pregunta si será realmente posible llegar a realizarlo correctamente en el plazo dado.

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Resumen tomado de la revista

Relevância:

80.00% 80.00%

Publicador:

Resumo:

Dar una visión muy general de la mujer y de su situación vista através de la historia y en la actualidad bajo distintos aspectos. En primer lugar, tratar las diferencias psico-somáticas entre el hombre y la mujer. Ver las características semejantes, los opuestos o los complementarios que se dan en el plano biológico y psicológico entre ambos sexos. En un segundo momento, dar la visión de la cual ha sido la situación de la mujer a través de las distintas etapas históricas en la sociedad occidental y, por último, analizar la situación actual de la mujer centrado sobre todo en la polémica a cerca del trabajo femenino y su compatibilidad con el hogar. La mujer no es inferior al hombre, sino distinta por naturaleza. No debe renunciar a su feminidad. El hombre y la mujer son dos realidades originarias, autónomas pero mutuamente referidas en condiciones del existir humano. El trabajo de la mujer ha sido de peonaje, apenas valorado. La mujer como ser humano ha de integrarse activamente en la sociedad a través de sus capacidades individuales. Tiene que tener un equilibrio entre feminidad y libertad, pues ésta será la clave de su auténtica promoción femenina. La mujer tiene que tomar conciencia de lo que es; tomar parte activa en la vida pública; la de adaptarse al nuevo estilo de familia y de hacer compatibles las tareas del hogar con las obligaciones profesionales. Para ello necesita una educación adecuada y una formación intelectual para adquirir el desarrollo de la personalidad, la inserción en el mundo social y la formación de los hijos.