Oncolytic Adenoviruses with Radiation Therapy for Treatment of Prostate Cancer

Prostate cancer is the most common cancer in males. Although many patients with localized disease can be cured with surgery and radiotherapy, advanced disease and especially castration resistant metastatic disease remains incurable, with a median life expectancy of less than 18 months. Oncolytic adenoviruses (Ads) are a new promising treatment against cancer due to their innate capacity to kill cancer cells. Viral replication in tumor cells leads to oncolysis and production of a multiplicity of new virions that are capable of further destroying cancerous tissue. Oncolytic Ads can be modified for tumor targeted infection and replication and be armed with therapeutic transgenes to maximize the oncolytic effect. Worldwide, clinical trials with oncolytic Ads have demonstrated good safety while the antitumor efficacy remains to be improved. Importantly, the best responses have been reported when oncolytic adenoviruses have been combined with standard cancer treatments, such as chemotherapy and radiation. Further, a challenge in many virotherapy approaches has been the monitoring of virus replication in vivo. Reporter genes have been extensively used as transgenes to evaluate the biodistribution of the virus and activity of specific promoters. However, these techniques are often limited to preclinical evaluation and not amenable to human use. The aim of the thesis was to find and develop new oncolytic Ads with maximum efficacy against metastatic, castration resistant prostate cancer and study them in vitro and in vivo combined to different forms of radiation therapy. Using combination therapy, we were aiming for better antitumor efficacy with reduced side effects. Capsid modified Ads for enhanced transduction were studied. Serotype 3 targeted chimera, Ad5/3, was found to have enhanced infectivity for prostate cancer and was used for developing new viruses for the study. Correlation between Ad-encoded marker peptide secretion and simultaneous viral replication was evaluated and the effects of radiotherapy on viral replication were studied in detail. We found that the repair of double strand breaks caused by ionizing radiation was inhibited by adenoviral proteins and led to autophagic cell death. Both subcutaneous models and intrapulmonary tumor models mimicking metastatic, aggressive disease were used in vivo. Virus efficacy was evaluated by intratumoral injections. Also, intravenous administration was evaluated to study the effectiveness in metastatic disease. Oncolytic adenovirus treatment led to significant tumor growth control and increased the survival rate of the mice. These results were further improved when oncolytic Ads were combined with radiation therapy. Oncolytic Ads expressing human sodium/iodide transporter (hNIS) as a transgene were evaluated for their oncolytic potency and for the functionality of hNIS in vitro and in vivo. Monitoring of viral replication was also assessed using different imaging modalities relative to clinical use. SPECT imaging of tumor-bearing mice was evaluated and combined with simultaneous CT-scanning to obtain important anatomical information on biodistribution, also in a three-dimensional form. It was shown that hNIS-expressing adenoviruses could harbour a bi-functional transgene allowing for localization and imaging of viral replication. Targeted radiotherapy was applied by systemic radioiodide administration and resulted in iodide accumulation into Ad-infected tumor. The combination treatment showed significantly enhanced antitumor efficacy in mice bearing prostate cancer tumors. In summary, the results presented above aim to provide new treatment modalities for castration resistant prostate cancer. Molecular insights were provided for better understanding of the benefits of combined radiation therapy and oncolytic adenoviruses, which will hopefully facilitate the translation of the approach into clinical use for humans.

Kirjallisuuskatsaus: Eturauhassyövän androgeeniresponsiiviset in vivo -mallit; Kokeellinen osa: Bioluminesenssiin perustuvan ortotooppisen eturauhassyöpämallin optimointi

Eturauhassyöpä on yksi yleisimmistä syövistä länsimaissa. Eturauhassyöpä on yleensä hitaasti kehittyvä tauti. Edetessään se voi kuitenkin muuntua aggressiivisemmaksi ja aiheuttaa metastaaseja, jotka ovat pääasiallisena syynä taudin kuolleisuuteen. Androgeenit ovat merkittäviä tekijöitä eturauhassyövän patogeneesissä ja eturauhassyöpäkudos on useimmiten riippuvainen androgeeneista. Tämän vuoksi hoidon tavoitteena on estää niiden eritys kirurgisella tai kemiallisella kastraatiolla ja/tai estää androgeenien vaikutus antiandrogeeneilla. Eturauhassyöpää sekä sen hoitoon tarkoitettuja uusia lääkehoitomahdollisuuksia tutkitaan kiivaasti. Eturauhassyövän tutkimiseen on kehitetty lukematon määrä erilaisia in vivo -malleja. Koska eturauhassyöpä on yleensä androgeeneille herkkä, kuvaavat androgeeniresponsiiviset eläinmallit ihmisen tautia parhaiten. Eturauhassyövän mallintamiseen in vivo voidaan käyttää eri eläinlajeja, mutta hiiri on ylivoimaisesti käytetyin mallieläin. Immuunipuutteisiin hiiriin voidaan aiheuttaa kasvaimia inokuloimalla ihmisen kasvainsoluja tai osia ihmisen kasvaimista. Ortotooppisesti eturauhaseen inokuloitavat kasvainmallit mallintavat eturauhassyövässä esiintyvää syöpäsolujen ja stroomasolujen välistä epänormaalia vuorovaikutusta. Muuntogeeniset hiirimallit ovat yhä yleisempiä eturauhassyövän tutkimuksessa. Muuntogeenisilla malleilla voidaan mallintaa taudin kehittymistä ja sen etenemistä kokonaisuudessaan parhaiten. Eturauhasessa olevaa kasvainta ja sen kasvua on vaikea seurata ilman prostataspesifisen antigeenin (PSA) pitoisuuden mittausta tai erityisiä kuvantamistekniikoita. Tällaisia menetelmiä, kuten optista kuvantamista, käytetään yhä enemmän hyödyksi erilaisissa eturauhassyövän in vivo -malleissa. Tutkielman kokeellisen osan tavoitteena oli optimoida bioluminesenssiin perustuva optinen kuvantamismenetelmä androgeeniresponsiivisessa LNCaP-luc2-solulinjassa ortotooppisessa eturauhassyöpämallissa. Bioluminesenssikuvantaminen perustuu kasvainsolujen ilmentämän lusiferaasin katalysoimaan reaktioon, jossa entsyymin substraatti, lusiferiini, hapettuu ja tuottaa näkyvää valoa. Lisäksi tavoitteena oli tutkia lääkehoitojen ja kastraation vasteita mallissa. Bioluminesenssiin perustuvalla kuvantamisella oli mahdollista seurata eturauhaskasvainten kasvua noninvasiivisesti, reaaliaikaisesti ja toistuvasti. Bioluminesenssikuvantamisen avulla kasvainten kvantitointi oli nopeampaa kuin ultraäänikuvantamisen avulla, ja kasvainten kasvua oli myös mahdollista seurata useammin kuin seerumin PSA-mittausten avulla. Bioluminesenssikuvantamisen todettiin korreloivan paremmin PSA-pitoisuuden kanssa kuin kasvaimen todelliseen kokoon lopetushetkellä. Seerumin PSA-pitoisuus korreloi kuitenkin bioluminesenssimittausta paremmin eturauhaskasvaimen kokoon tässä kokeessa. Kasvainten oletettua suurempaa kokoa voidaan pitää todennäköisimpänä syynä sille, ettei lääkehoitojen tai kastraation todettu vaikuttavan kasvainten kasvuun bioluminesenssikuvantamisella mitattuna. Bioluminesenssikuvantaminen ei sovellu suurille eikä nekroottisille kasvaimille, sillä kuvantamismenetelmä toimii vain elävillä soluilla. Bioluminesenssikuvantamisen hyödyntämisen kannalta oleellista tässä mallissa on myös lusiferiini-injektion onnistuminen. Jatkotutkimuksia tarvitaan edelleen mallin validoimiseksi mm. lääkehoitojen vasteiden osoittamiseksi.

Two levels of MCT1 and CD147 expression in the equine red blood cells and muscle

Monocarboxylate transporters (MCTs), especially the isoforms MCT1 - MCT4, cotransport lactate and protons across the cell membranes. They are thus essential for pH regulation and homeostasis in glycolytic cells such as red blood cells (RBCs), and skeletal muscle cells during intense exercise. In 70% of the Standardbred horses the lactate transport activity (TA) in RBCs is high and transport is mediated mainly by MCTs. In the rest 30% of the Standardbreds MCT mediated transport route is not active and the TA is low. MCTs need an ancillary protein for their proper localization and functioning in the plasma membrane. The ancillary protein for MCT1 and MCT4 is a member of immunoglobulin superfamily, CD147. Here we determined the expression of MCT isoforms and CD147 in equine RBCs and gluteal muscle. We sequenced the cDNA of horse MCT1 and CD147 to achieve horse-specific antibodies and to reveal sequence variations that may affect the TA of RBCs. The amount of MCT1 and CD147 mRNA in muscle were also studied. ---- In all, 73 horses representing different breeds were used. Blood samples were drawn from the jugular vein and muscle samples were taken either from gluteal muscle using biopsy needle or during castration from expendable cremaster muscle. The TA of RBCs was studied using radiolabeled lactate and the amount of MCT isoforms and CD147 in the plasma membranes using Western blotting. The level of mRNA in muscle cells was determined using qPCR. Isoforms MCT1 and MCT2 were found in the RBCs and isoforms MCT1 and MCT4 in the muscle cells of horses. The TA of RBCs was dependent on the expression of CD147 and MCT1 in the plasma membrane. Sequence variations were found in the cDNA of both MCT1 and CD147, but they did not explain the inactivity of MCT1 mediated transport route. The single nucleotide polymorphism (SNP) Met125Val in CD147 that existed parallel with an SNP in 3´-untranslated region explained, however, attenuation in CD147 expression in Standardbreds. A single mutation Ile51Val also decreased the expression of CD147 in one Warmblood. The MCT1 and CD147 mRNA concentrations in the gluteal muscle were higher in horses with higher MCT1 and CD147 expression in RBCs and lower in horses with minor expression of CD147 and MCT1. This suggests that the bimodal distribution of TA is due to differences in transcriptional regulation that is functioning in parallel in MCT1 and CD147 gene.

Composition of Extrafloral Nectar Influences Interactions between the Myrmecophyte Humboldtia brunonis and its Ant Associates

Ant-plant interactions often are mediated by extrafloral nectar (EFN) composition that may influence plant visitation by ants. Over a 300 km range in the Indian Western Ghats, we investigated the correlation between the EFN composition of the myrmecophytic ant-plant Humboldtia brunonis (Fabaceae) and the number and species of ants visiting EFN. EFN composition varied among H. brunonis populations and between plant organs (floral bud vs. young leaf EFN). In general, EFN was rich in sugars with small quantities of amino acids, especially essential amino acids, and had moderate invertase activity. In experiments at the study sites with sugar and amino acid solutions and with leaf or floral bud EFN mimics, dominant EFN-feeding ants differentiated between solutions as well as between mimics. The castration parasite Crematogaster dohrni (northern study site) was the least selective and did not exhibit any clear feeding preferences, while the largely trophobiont-tending non-protective Myrmicaria brunnea (middle study site) preferred higher sucrose concentrations and certain essential/non-essential amino acid mixtures. The mutualistic Technomyrmex albipes (southern study site) preferred sucrose over glucose or fructose solutions and consumed the leaf EFN mimic to a greater extent than the floral bud EFN mimic. This young leaf EFN mimic had low sugar concentrations, the lowest viscosity and sugar: amino acid ratio, was rich in essential amino acids, and appeared ideally suited to the digestive physiology of T. albipes. This preference for young leaf EFN may explain the greater protection afforded to young leaves than to floral buds by T. albipes, and may also help to resolve ant-pollinator conflicts. The differential response of dominant ants to sugar, amino acids, or solution viscosity suggests that plants can fine-tune their interactions with local ants via EFN composition. Thus, EFN can mediate local partner-choice mechanisms in ant-plant interactions.

A clínica psicanalítica das toxicomanias

Esta dissertação propõe investigar o fenômeno das toxicomanias como conseqüência do declínio da imago paterna na cultura atual. O estudo foi iniciado pelo cotejamento do tema na teoria de Sigmund Freud e pela interpretação de que a toxicomania é uma resposta à satisfação sexual recalcada. A pesquisa explorou ainda esse tema no ensino escrito e falado de Jacques Lacan. O uso abusivo de drogas promove um gozo auto-erótico que busca liberar o toxicômano de ter que lidar com os impasses da castração. Por tal motivo foi explorada a queda da operatividade do significante Nome-do-Pai na atualidade. Se o significante autentica o sujeito do inconsciente e opera como regulador de gozo, a ascensão do objeto a ao zênite social provoca efeitos decisivos sobre o sujeito: a inconsistência do Outro, a predominância do discurso da ciência e do capitalista, e a proliferação dos novos sintomas. Nesse sentido, a segunda clínica de Lacan, a chamada clínica borromeana, foi utilizada para interpretar os modos de gozo na contemporaneidade. O atendimento de um paciente psicótico que faz uso de drogas mostrou a importância de trabalhar o diagnóstico diferencial para orientar a direção do tratamento.

Reis de paus: Carlos Heitor Cony e Rubem Fonseca

Este trabalho investiga o que chamamos crimes da literatura, no livro de Carlos Heitor Cony, Pilatos (1974), em perspectiva comparada com o livro de contos Secreções, excreções e desatinos (2001), de Rubem Fonseca. Cony, famoso autor e jornalista, com histórico de prisões políticas na época da ditadura, publicou Pilatos obra de linguagem considerada pornográfica ainda na vigência da censura. Rubem Fonseca, perseguido pelos censores desde Feliz ano novo (1975), devido às suas narrativas também consideradas contrárias à moral e aos bons costumes, publicou Secreções, excreções e desatinos livre de censura. Este estudo, a partir das análises dos textos referidos, questiona o que é o crime da literatura? E, se não há mais a conjunção de censura política e repressão moral, se está esgotado o embate entre argumentos moralistas e liberais, como podem ser lidos os novos códigos de controle desse imaginário? O objetivo desta tese é, sobretudo, discutir a possibilidade da permanência ou não destes livros como transgressores em relação ao tratamento dado ao corpo no panorama contemporâneo. Para tanto, serão analisadas as diferentes formas de representação do corpo nesses livros, a partir de conceitos, como castração, pornografia e obscenidade, investigados em campos de estudo sobre as representações do corpo nas áreas de psicologia, sociologia e da crítica literária

Perversão: um fazer gozar

Esse estudo aborda a perversão, tema de extrema relevância política e clínica no âmbito psicanalítico, que se revela como um dos problemas cruciais da psicanálise. Sua importância política imprime-se quando ressalta, com Lacan, que a política da psicanálise é a política da falta-a-ser correlata à ética do desejo e quando propõe que aceitar a diversidade do gozo, com suas múltiplas modalidades, e levar o sujeito a desvelar e a confrontar-se com o seu mais-de-gozar é uma indicação ética que deve orientar a política e a prática do psicanalista. A pesquisa, elaborada a partir dos fundamentos teórico-clínicos de Freud e Lacan, destaca o movimento lógico que delimita a perversão na obra freudiana e verifica uma convergência nas teses de ambos os autores, no que se refere à diferenciação entre a perversidade e a perversão como estrutura clínica. A construção de uma série de casos clínicos e o estudo da vida e da obra de cinco famosos escritores Marquês de Sade, Sacher-Masoch, André Gide, Jean Genet, Yukio Mishima vêm ilustrar que as práticas de gozo perverso não determinam a estrutura perversa. O matema da fantasia sadiana, forjado por Lacan, é tomado para demonstrar a Verleugnung freudiana, o modo que os sujeitos perversos encontram para lidar com castração da mãe/mulher. As fórmulas quânticas da sexuação, formuladas por Lacan, são utilizadas para evidenciar que a diferença entre a neurose e a perversão se explicita na estratégia de gozo que o sujeito utiliza na relação com o seu parceiro. A pesquisa, que se iniciou bibliográfica e se desenvolveu de cunho teórico-clínico, desvela que a clínica da perversão muito pode ensinar aos psicanalistas sobre os quatro conceitos fundamentais da psicanálise, sobre a relação entre o fetiche, a máscara e o semblante, sobre a sublimação, sobre as estratégias de gozo, em particular, o masoquismo. Esse estudo convoca a comunidade analítica ao debate, uma vez que enuncia, através da apresentação de casos de perversão, os impasses da clínica, além de presentificar o real da clínica na condução do tratamento de um caso de perversão.

Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do pênis de ratos Sprague-Dawley

Estudos em animais e humanos sugerem que níveis adequados de testosterona são necessários para preservar a integridade do tecido eretor peniano. Nenhum estudo prévio confirmou se as mudanças estruturais são reversíveis após longo período de deprivação hormonal. Foi proposto a avaliação, através de métodos quantitativos, as alterações estruturais no corpo cavernoso de ratos submetidos à castração cirúrgica; bem como o papel da reposição hormonal tardia na reversão das possíveis alterações estruturais. Foram usados 25 ratos Sprague-Dawley machos com aproximadamente 12 semanas de idade. Os animais foram divididos em 5 grupos compostos por 5 animais em cada grupo e tratados da seguinte forma: ORQ1 = Grupo submetido à orquiectomia e sacrificado após 1 mês. C1- Grupo controle morto após 1 mês. ORQ2 - Grupo orquiectomizado e morto após 2 meses. C2 - Grupo controle morto após 2 meses. T Grupo orquiectomizado que recebeu, após 1 mês, suplementação com undecanoato de testosterona na dose de 100mg/ Kg subcutâneo. Após 1 mês de reposição hormonal os animais foram mortos.No Resultado Houve uma redução significativa no valor absoluto do colágeno, músculo liso, espaço sinusoidal e área total do corpo cavernoso após 2 meses no grupo castrado, quando comparado ao controle. Em termos gerais a densidade não apresentou nenhuma diferença significativa entre os grupos. A reposição hormonal com testosterona foi capaz de reverter as alterações observadas, demonstrando um aumento dos elementos estudados. A metodologia utilizada permitiu mostrar que valores absolutos demonstram melhor o que de fato ocorre com os elementos observados, eliminando um víeis de análise, quando se consideram os valores relativos. Esses resultados sugerem que a reposição, mesmo quando realizada tardiamente, foi eficaz na reversibilidade das alterações geradas pela castração

Viver o amor como o desespero: a angústia e a mulher

O presente trabalho tem como intuito investigar as possíveis implicações entre a angústia e a mulher. Nosso objetivo principal é pesquisar de que maneira a mulher experimenta a angústia e como este estado afetivo irrompe na vida psíquica feminina. Para tanto, recorremos a uma pesquisa na bibliografia psicanalítica sobre o tema, sobretudo na obra de Freud e no ensino de Lacan. Partimos da indicação daquele autor de que a angústia de castração, que se demonstra estruturante da vida psíquica do homem, não se apresenta como a base da angústia no outro sexo. O correlato da angústia de castração é o medo de perder o amor, que nos remete à investigação de um período arcaico da história da mulher: sua relação pré-edipiana com a mãe. Este primeiro enlace amoroso, que a mulher reeditará constantemente a cada novo encontro amoroso, servirá de base para toda sua vida erótica. Serviremo-nos, a fim de ilustrar esta questão, do romance O Amante, de Marguerite Duras, e da obra de Camille Claudel que demonstram a intrínseca relação devastadora entre a mulher, a angústia, o amor e a mãe.

A versão portuguesa do mito de Édipo

Esta dissertação visa a leitura do texto dramático António Marinheiro (O Édipo de Alfama) de Bernardo Santareno, tendo como ponto de partida Édipo Rei de Sófocles. Os fundamentos teóricos para a interpretação desses textos são a obra freudiana e o ensino de Jacques Lacan. Santareno retira as suas personagens do interior das muralhas de Tebas para colocá-las em Alfama, bairro de Lisboa, na segunda metade do século XX. Nesse novo cenário, o fado, o vinho e a taberna compõem os costumes tipicamente portugueses. Escolhemos dois filmes, Édipo Rei de Pier Paolo Pasolini e Incêndios de Denis Villeneuve, para fazer uma leitura comparativa com as peças de Sófocles e de Bernardo Santareno. O início do filme de Pasolini ocorre em uma cidade pequena ao norte da Itália e depois se transfere para a Grécia antiga onde se passa a tragédia de Sófocles. Incêndios é uma adaptação da peça do libanês Wadji Mouawad e retrata a guerra civil do Líbano, a intolerância religiosa, estupro, incesto e genocídio

Sobre o gozo na clínica psicanalítica com mulheres devastadas

A presente pesquisa sobre o gozo na clínica com mulheres devastadas teve como foco o lugar ocupado pelo gozo em seu aspecto mortífero, de excesso e falta de medida, que se manifesta no âmbito das parcerias amorosas. Partindo das experiências relatadas por algumas analisandas, que as descrevem como "sair do corpo", "ficar louca", "descontrolada" ou "fora de si", e das formulações psicanalíticas a respeito do gozo feminino, buscou-se discutir a questão a partir dos referenciais propostos por Freud e Lacan no que diz respeito à constituição da feminilidade e do feminino, tais como a catástrofe e a devastação na ligação com a mãe e com o parceiro, a forma erotomaníaca de amar, além das duas formas de gozo nas mulheres. Entre os temas abordados nesta dissertação destacam-se as operações da castração e do Complexo de Édipo, juntamente com o seu elemento central, o falo, que permitem trazer à discussão algumas consequências para as mulheres, sobretudo as posições implicadas, a saber: o falo e a mascarada. O conceito de gozo é examinado através de três ser mascarada articulações principais. Primeiramente, a tentativa de Freud, que parece a mais antiga na psicanálise, de circunscrever um gozo propriamente feminino, ligado à satisfação da pulsão pela via da zona vaginal; em segundo lugar, o pensamento de Lacan em Diretrizes para um congresso sobre a sexualidade feminina (1958), em que ele recupera a questão freudiana do congresso sobre a sexualidade feminina gozo feminino, e posteriormente no Seminário 7:a ética da psicanálise (1959-1960), desenvolvido durante o período de preparação para o referido congresso, no qual Lacan eleva o gozo ao estatuto de conceito. Como desdobramento, encontram-se algumas articulações clínicas acerca do gozo devastador nos relacionamentos amorosos, tomando como referência a personagem da Erwartung, op. 17 , de Arnold Schoenberg e as mulheres que encontramos no dia a dia da clínica.

Comer, demandar, desejar: considerações psicanalíticas sobre o corpo e o objeto na obesidade

O presente estudo discute o tratamento psicanalítico da obesidade, tendo em vista os impasses no manejo dessa problemática. Para tanto, parte-se da análise da patologização do corpo gordo, sua medicalização e os dispositivos biopolíticos de regulação dos corpos que aí figuram para propor uma diferenciação entre o sintoma médico e seu aspecto subjetivo. Contextualizando a cultura na atualidade, que coloca em evidência o corpo, desenvolve-se a disjunção entre necessidade e demanda proposta por Lacan para pensar uma diferença ética que a abordagem psicanalítica da obesidade oferece em relação ao dispositivo médico, na medida em que não se propõe a normalizar os corpos segundo o peso adequado. Essa proposta coloca em pauta a questão do circuito pulsional que, em sua matriz alteritária, estabelece o objeto pulsional vinculado a uma perda originária que, ao mesmo tempo, constitui o desejo como insatisfeito. Considerando que o dispositivo psicanalítico proposto por Freud se estrutura em torno da falta que advém ao final do complexo de Édipo, e que a angústia de castração ocupa lugar prioritário de motor do tratamento, a obesidade se coloca como um problema à medida que a comida comparece revestindo o objeto perdido e fornecendo a consistência à qual o obeso permanece atado. Para pensar de que maneira a psicanálise pode acolher a demanda feita por pacientes obesos e que recursos teórico-clínicos pode-se lançar mão nesses tratamentos, é estabelecido um paralelo com outras problemáticas, tais como: as toxicomanias e a bulimia. Propomos, por fim, que o tratamento psicanalítico visa oferecer um campo de subjetivação que permita a emergência da angústia não somente referida ao corpo e seus excessos, possibilitando a construção de recursos simbólicos necessários à elaboração do real pulsional. Para tanto, enfatiza-se a importância do estabelecimento da transferência, da presença do analista e da função das entrevistas preliminares que, nesses casos, se constituem como um longo trabalho prévio.

Alterações renais gênero-dependentes em ratos com insuficiência renal crônica

A insuficiência renal crônica (IRC) é caracterizada por alterações glomerulares secundárias aos mecanismos adaptativos ocasionados por perda de néfrons funcionantes. Alterações na hemodinâmica glomerular, proliferação celular, influxo de células inflamatórias, desequilíbrio na síntese de proteínas da matriz extracelular glomerular (MECG) e perda da seletividade de carga e/ou tamanho da membrana basal glomerular têm sido apontados como mecanismos envolvidos na expansão mesangial e conseqüente glomeruloesclerose. A participação dos hormônios sexuais na função renal e na evolução da insuficiência renal crônica tem sido sugerida. Os glicosaminoglicanos, especialmente o heparan sulfato (HS), têm sido associados à seletividade glomerular de macromoléculas. O remodelamento podocitário precoce e a proteinuria (PTN) se relacionam com a progressão da IRC. Neste contexto, o acúmulo de MECG, proliferação de miofibroblastos e PTN têm sido apontados como mediadores precoces que precedem as lesões glomerulares e túbulo-intersticiais. Neste estudo, avaliamos as alterações renais precoces (30 dias de IRC) gênero-dependentes em ratos (M) e ratas (F) Wistar submetidos à redução de 5/6 da massa renal (IRC) e à castração (c). Os animais foram divididos em 10 grupos: Controles (C) (CM, CF, CMc, CFc) e sham (CM sham, CF sham); e aqueles submetidos à nefrectomia 5/6: IRCM, IRCF, IRCMc, IRCFc. Os animais foram castrados com 5 semanas e submetidos à nefrectomia 5/6 com 7 semanas de idade. Resultados significativos mostraram que os machos com IRC apresentaram maior PTN, acompanhada de maior comprometimento mesangial, imunomarcação positiva para α-actina e maior concentração de heparan sulfato (HS) comparados com as fêmeas IRC (p<0,05). Estas alterações foram reduzidas nos machos castrados. A análise da morfologia podocitária mostrou raras regiões onde ocorreram alterações podocitárias nos grupos IRC. O conjunto de dados sugere que o hormônio masculino pode participar na manutenção do equilíbrio mesangial e que a PTN participa do processo de expansão mesangial. Adicionalmente, a maior concentração de HS nos machos com IRC sugere que durante o processo de remodelação da MEG, tenha ocorrido geração de HS de novo, funcionalmente defeituoso, comprometendo a barreira de filtração glomerular, corroborando com a perda de seletividade da mesma e, contribuindo para maior PTN neste grupo. As fêmeas com IRC apresentaram alterações mais discretas quando comparadas aos machos; apresentaram decréscimo de HS renal associado a PTN e a castração não alterou este perfil. Em resumo, a PTN ocorre precocemente na IRC, contribuindo para o desequilíbrio da MECG. Os mecanismos envolvidos nestes processos parecem sofrer influência dos hormônios sexuais; e os hormônios masculinos parecem agravar estas alterações, contribuindo possivelmente para um pior prognóstico da doença renal nos machos.

Efeitos da associação entre dieta hiperlipídica e ovariectomia sobre aspectos comportamentais, lipídeos séricos e o desenvolvimento corporal de ratas adultas

O aumento da longevidade evidenciou nas mulheres os efeitos deletérios da deficiência ovariana como, a obesidade central e as doenças neurodegenerativas. Os hábitos alimentares modernos favorecem o consumo excessivo de gorduras, que contribuem para efeitos adversos sobre a saúde, incluindo alteração da composição corporal e da função nervosa. Assim, objetivamos estudar como a dieta hiperlipídica (DH), contendo óleo de soja, associada à perda da função gonadal influenciam o comportamento e o desenvolvimento corporal de ratas adultas. Ratas Wistar adultas foram ovariectomizadas (OVX) ou pseudo-operadas (C) e após 7d passaram a receber dieta contendo 4%(normo) ou 19%(hiperlípidica) de óleo de soja: C4 (n=29), OVX4 (n=30), C19 (n=30), OVX19 (n=30). Foram avaliados a massa e o comprimento corporais e a ingestão alimentar, e aspectos comportamentais de ansiedade, através de teste no Labirinto em Cruz Elevado (LCE); de busca pela novidade, por testes no Campo Vazado (CV); e aprendizagem/memória avaliada no labirinto aquático radial de 8 braços (LAROB). Ao final dos testes, os animais foram anestesiados, exsanguinados e o tecido adiposo intra-abdominal foi coletado e pesado. O soro foi utilizado para dosagens de triglicerídeo (TG), VLDL-c, colesterol (COL), HDL-c e estradiol. A ingestão alimentar média e o comprimento corporal não diferiram entre os grupos, mas o grupo OVX19 mostrou ganho significativo (13,6%) de massa corporal mais precocemente que os demais. O mesmo padrão foi observado quanto à massa de tecido adiposo, que foi 86% maior no OVX19. Os TG, VLDL e COL aumentaram cerca de 28% no OVX19, porém sem alteração de HDL-c (33,762,2 mg/dl). A DH e a ovariectomia se mostraram ansiogênicos e quando associados, a DH parece reverter o efeito ansiogênico da castração. Padrão similar de resposta foi observado na resposta ao teste de busca por novidade. No teste de aprendizagem/memória o OVX4 apresentou maior tempo de latência no primeiro dia, e todos responderam de forma semelhante nos demais dias. Conclui-se que a deficiência de estradiol acompanhada da ingestão de dieta hiperlipídica mantém o desempenho cognitivo, o comportamento emocional e a motivação, embora prejudique a adiposidade e o metabolismo lipídico.

O discurso do capitalista e a cultura do mal-estar

A presente dissertação de mestrado pretende abordar as vicissitudes do discurso do capitalista sobre o sujeito. Para tanto, toma como ponto de partida a afirmação de Lacan, em suas palestras em Saint-Anne sobre O saber do psicanalista, de que o que caracteriza o discurso do capitalista é a foraclusão da castração. A partir dessa colocação representada no matema do discurso do capitalista pelo desaparecimento da disjunção entre produto e verdade, bem como pela ausência de um vetor entre agente e Outro, o que demonstra que esse discurso não promove laço social , percorre-se algumas questões que reverberam sobre o sujeito, dentre as quais se destaca: se o sujeito não existe fora do laço social, que sorte de efeitos a ele resulta por freqüentar um discurso que se apresenta como dominante na contemporaneidade em que a castração está foracluída e, portanto, também o liame social? Tendo em vista que a Verwerfung é o que opera no discurso do capitalista, lança-se a hipótese de que a esquizofrenização no nível do discurso resulte na propagação do que Helene Deutsch convencionou chamar de como se. Esse fenômeno surgiria como uma suplência imaginária a que recorreria o sujeito como estabilização face aos efeitos decorrentes da foraclusão da castração no discurso do capitalista. Trata-se de um discurso psicotizante que, ao contrário dos quatro discursos apresentados por Lacan no seminário O avesso da psicanálise, não promove laço social. Se discurso é o que faz laço social e Freud, em 1930, anunciara que a principal fonte de sofrimento de que padece o homem é a relação com os demais, o mal-estar na civilização é o mal-estar dos laços sociais. Logo, os quatro discursos participam do mal-estar na civilização. Ao contrário destes, o discurso do capitalista, na tentativa de eliminar o mal-estar, foraclui o laço social. Por promover o gozo ao invés da renúncia à pulsão, o discurso do capitalista acaba por instigá-la. E, como toda pulsão é pulsão de morte, não é outra coisa senão o empuxo mortífero ao gozo que o discurso do capitalismo produz. A potência que o discurso do capitalista adquiriu na contemporaneidade é analisada a partir de sua íntima relação com o discurso da ciência. A partir de algumas colocações de Hannah Arendt acerca da banalidade do mal presente em um sistema totalitário como o nazista, cogita-se a hipótese de que a aliança entre os discursos do capitalista e da ciência resulte no surgimento de uma nova forma de totalitarismo: o totalitarismo de consumo.