Prevalence of comedications and effect of potential drug-drug interactions in the Swiss HIV Cohort Study

Potential drug-drug interactions (PDDIs) might expand with new combination antiretroviral therapies (ART) and polypharmacy related to increasing age and comorbidities. We investigated the prevalence of comedications and PDDIs within a large HIV cohort, and their effect on ART efficacy and tolerability.

ADME pharmacogenetics: investigation of the pharmacokinetics of the antiretroviral agent lopinavir coformulated with ritonavir

An ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion)-pharmacogenetics association study may identify functional variants relevant to the pharmacokinetics of lopinavir co-formulated with ritonavir (LPV/r), a first-line anti-HIV agent.

Treatment modification in human immunodeficiency virus-infected individuals starting combination antiretroviral therapy between 2005 and 2008

Adverse effects of combination antiretroviral therapy (CART) commonly result in treatment modification and poor adherence.

Determinants of sustained viral suppression in HIV-infected patients with self-reported poor adherence to antiretroviral therapy

Background Good adherence to antiretroviral therapy (ART) is critical for successful HIV treatment. However, some patients remain virologically suppressed despite suboptimal adherence. We hypothesized that this could result from host genetic factors influencing drug levels. Methods Eligible individuals were Caucasians treated with efavirenz (EFV) and/or boosted lopinavir (LPV/r) with self-reported poor adherence, defined as missing doses of ART at least weekly for more than 6 months. Participants were genotyped for single nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate genes previously reported to decrease EFV (rs3745274, rs35303484, rs35979566 in CYP2B6) and LPV/r clearance (rs4149056 in SLCO1B1, rs6945984 in CYP3A, rs717620 in ABCC2). Viral suppression was defined as having HIV-1 RNA <400 copies/ml throughout the study period. Results From January 2003 until May 2009, 37 individuals on EFV (28 suppressed and 9 not suppressed) and 69 on LPV/r (38 suppressed and 31 not suppressed) were eligible. The poor adherence period was a median of 32 weeks with 18.9% of EFV and 20.3% of LPV/r patients reporting missed doses on a daily basis. The tested SNPs were not determinant for viral suppression. Reporting missing >1 dose/week was associated with a lower probability of viral suppression compared to missing 1 dose/week (EFV: odds ratio (OR) 0.11, 95% confidence interval (CI): 0.01–0.99; LPV/r: OR 0.29, 95% CI: 0.09–0.94). In both groups, the probability of remaining suppressed increased with the duration of continuous suppression prior to the poor adherence period (EFV: OR 3.40, 95% CI: 0.62–18.75; LPV/r: OR 5.65, 95% CI: 1.82–17.56). Conclusions The investigated genetic variants did not play a significant role in the sustained viral suppression of individuals with suboptimal adherence. Risk of failure decreased with longer duration of viral suppression in this population.

Ageing with HIV: medication use and risk for potential drug-drug interactions

To compare the use of co-medication, the potential drug-drug interactions (PDDIs) and the effect on antiretroviral therapy (ART) tolerability and efficacy in HIV-infected individuals according to age, ≥ 50 years or <50 years.

Sellar fracture followed by sudden death: an autopsy case

The authors describe a case of sellar fracture followed by sudden death. The victim was involved in a wrangle. The autopsy revealed facial damage and sellar fracture and no evidence of cerebral damage, except for a mild subarachnoid hemorrhage in the left parietotemporal regions and undersurface of both frontal lobes. Sellar fracture is a rare and severe entity, associated with serious complications, which is frequently diagnosed postmortem. In any case, death is rarely a direct consequence of the sellar fracture itself and is usually considered to be the result of associated cerebral trauma. This case prompted us to screen the literature on sellar fracture to gain a better understanding of the mechanism of death.

Pharmacogenetics-based population pharmacokinetic analysis of etravirine in HIV-1 infected individuals

Objectives: Etravirine (ETV) is metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A, 2C9, and 2C19. Metabolites are glucuronidated by uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGT). To identify the potential impact of genetic and non-genetic factors involved in ETV metabolism, we carried out a two-step pharmacogenetics-based population pharmacokinetic study in HIV-1 infected individuals. Materials and methods: The study population included 144 individuals contributing 289 ETV plasma concentrations and four individuals contributing 23 ETV plasma concentrations collected in a rich sampling design. Genetic variants [n=125 single-nucleotide polymorphisms (SNPs)] in 34 genes with a predicted role in ETV metabolism were selected. A first step population pharmacokinetic model included non-genetic and known genetic factors (seven SNPs in CYP2C, one SNP in CYP3A5) as covariates. Post-hoc individual ETV clearance (CL) was used in a second (discovery) step, in which the effect of the remaining 98 SNPs in CYP3A, P450 cytochrome oxidoreductase (POR), nuclear receptor genes, and UGTs was investigated. Results: A one-compartment model with zero-order absorption best characterized ETV pharmacokinetics. The average ETV CL was 41 (l/h) (CV 51.1%), the volume of distribution was 1325 l, and the mean absorption time was 1.2 h. The administration of darunavir/ritonavir or tenofovir was the only non-genetic covariate influencing ETV CL significantly, resulting in a 40% [95% confidence interval (CI): 13–69%] and a 42% (95% CI: 17–68%) increase in ETV CL, respectively. Carriers of rs4244285 (CYP2C19*2) had 23% (8–38%) lower ETV CL. Co-administered antiretroviral agents and genetic factors explained 16% of the variance in ETV concentrations. None of the SNPs in the discovery step influenced ETV CL. Conclusion: ETV concentrations are highly variable, and co-administered antiretroviral agents and genetic factors explained only a modest part of the interindividual variability in ETV elimination. Opposing effects of interacting drugs effectively abrogate genetic influences on ETV CL, and vice-versa.

Privacy-preserving genomic testing in the clinic: a model using HIV treatment

PURPOSE The implementation of genomic-based medicine is hindered by unresolved questions regarding data privacy and delivery of interpreted results to health-care practitioners. We used DNA-based prediction of HIV-related outcomes as a model to explore critical issues in clinical genomics. METHODS We genotyped 4,149 markers in HIV-positive individuals. Variants allowed for prediction of 17 traits relevant to HIV medical care, inference of patient ancestry, and imputation of human leukocyte antigen (HLA) types. Genetic data were processed under a privacy-preserving framework using homomorphic encryption, and clinical reports describing potentially actionable results were delivered to health-care providers. RESULTS A total of 230 patients were included in the study. We demonstrated the feasibility of encrypting a large number of genetic markers, inferring patient ancestry, computing monogenic and polygenic trait risks, and reporting results under privacy-preserving conditions. The average execution time of a multimarker test on encrypted data was 865 ms on a standard computer. The proportion of tests returning potentially actionable genetic results ranged from 0 to 54%. CONCLUSIONS The model of implementation presented herein informs on strategies to deliver genomic test results for clinical care. Data encryption to ensure privacy helps to build patient trust, a key requirement on the road to genomic-based medicine.Genet Med advance online publication 14 January 2016Genetics in Medicine (2016); doi:10.1038/gim.2015.167.

Effects of ultraviolet radiation and CO2 increase on winter phytoplankton assemblages in a temperate coastal lagoon

Increases in ultraviolet radiation (UVR) and CO2 affect phytoplankton growth and mortality in a variety of different ways. However, in situ responses of natural phytoplankton communities to climate change, as well as its effects on phytoplankton annual cycles, are still largely unknown. Although temperature and UVR have been increasing in temperate latitudes during winter, this season is still particularly neglected in climate change studies, being considered a non-active season regarding phytoplankton growth and production. Additionally, coastal lagoons are highly productive ecosystems and very vulnerable to climate change. This study aims, therefore, to evaluate the short-term effects of increased UVR and CO2 on the composition and growth of winter phytoplankton assemblages in a temperate coastal lagoon. During winter 2012, microcosm experiments were used to evaluate the isolated and combined effects of UVR and CO2, under ambient and high CO2 treatments, exposed to ambient UV levels and photosynthetically active radiation (PAR), or to PAR only. Phytoplankton composition, abundance, biomass and photosynthetic parameters were evaluated during the experiments. Significant changes were observed in the growth of specific phytoplankton groups, leading to changes in community composition. The cyanobacterium Synechococcus was dominant at the beginning of the experiment, but it was negatively affected by UVR and CO2. Diatoms clearly benefited from high CO2 and UVR, particularly Thalassiosira. Despite the changes observed in specific phytoplankton groups, growth and production of the whole phytoplankton community did not show significant responses to UVR and/or CO2.

Neutronics design and radiological aspects of HiPER facilities

En este trabajo se han cubierto diferentes asuntos del diseño neutrónico de los aspectos radiológicos de las dos instalaciones del proyecto HiPER. El proyecto HiPER es un proyecto europeo concebido en el marco del programa ESFRI (European Scientific Facilities Research Infrastructure). Está destinado al desarrollo de la energía de fusión nuclear inercial mediante el uso de láseres y el esquema iluminación directa. Consecuentemente, se trata de una instalación con fines exclusivamente civiles. Se divide en dos fases, correspondientes con dos instalaciones: HiPER Engineering y HiPER Reactor. La instalación HiPER Engineering desarrollará las tecnologías implicadas en la ignición de alta repetición de cápsulas de DT por iluminación directa. El HiPER Reactor será una planta demostradora que produzca electricidad haciendo uso de las tecnologías desarrolladas durante la fase HiPER Engineering. El HiPER Engineering se centrará en las tecnologías relevantes para las igniciones a alta repetición de cápsulas de DT usando la iluminación directa. El principal esfuerzo de desarrollo tecnológico se hará en todos los asuntos directamente relacionados con la ignición: láseres, óptica, inyector, y fabricación masiva de cápsulas entre otros. Se espera una producción de entre 5200 MJ/año y 120000 MJ/año dependiendo del éxito de la instalación. Comparado con la energía esperada en NIF, 1200 MJ/año, se trata de un reto y un paso más allá en la protección radiológica. En este trabajo se ha concebido una instalación preliminar. Se ha evaluado desde el punto de vista de la protección radiológica, siendo las personas y la óptica el objeto de protección de este estudio. Se ha establecido una zonificación durante la operación y durante el mantenimiento de la instalación. Además, se ha llevado a cabo una evaluación de la selección de materiales para la cámara de reacción desde el punto de vista de gestión de residuos radiactivos. El acero T91 se ha seleccionado por, siendo un acero comercial, presentar el mismo comportamiento que el acero de baja activación EUROFER97 al evaluarse como residuo con el nivel de irradiación de HiPER Engineering. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos para la instalación preliminar y las modificaciones de la instalación motivadas en otros campos, se ha propuesto una instalación avanzada también en este trabajo. Un análisis más profundo de los aspectos radiológicos, así como una evaluación completa de la gestión de todos los residuos radiactivos generados en la instalación se ha llevado a cabo. La protección radiológica se ha incrementado respecto de la instalación preliminar, y todos los residuos pueden gestionarse en un plazo de 30 sin recurrir al enterramiento de residuos. El HiPER Reactor sera una planta demostradora que produzca electricidad basada en las tecnologías de ignición desarrolladas durante la fase HiPER Engineering. El esfuerzo de desarrollo tecnológico se llevará a cabo en los sistemas relacionados con la generación de electricidad en condiciones económicas: manto reproductor de tritio, ciclos de potencia, vida y mantenimiento de componentes, o sistemas de recuperación de tritio entre otros. En este trabajo la principal contribución a HiPER Reactor está relacionada con el diseño de la cámara de reacción y sus extensiones en la planta. La cámara de reacción es la isla nuclear más importante de la planta, donde la mayoría de las reacciones nucleares tienen lugar. Alberga la primera pared, el manto reproductor de tritio y la vasija de vacío. Todo el trabajo realizado aquí ha pivotado en torno al manto reproductor de tritio y sus interacciones con el resto de componentes de la planta. Tras una revisión profunda de la bibliografía de los diseños recientes de cámaras de reacción con características similares a HiPER Reactor, se ha propuesto y justificado un esquema tecnológico innovador para el manto reproductor de tritio. El material fértil selecconado es el eutéctico 15.7 at.% Litio – 84.3 at.% Plomo, LiPb, evitando el uso de berilio como multiplicador neutrónico mientras se garantiza el ajuste online de la tasa de reproducción de tritio mediante el ajuste en el enriquecimiento en 6Li. Aunque se podría haber elegido Litio purom el LiPb evita problemas relacionados con la reactividad química. El precio a pagar es un reto materializado como inventario radiactivo de Z alto en el lazo de LiPb que debe controlarse. El material estructural seleccionado es el acero de baja activación EUROFER97, que estará en contacto directo con le LiPb fluyendo a alta velocidad. En este esquema tecnológico, el LiPb asegurará la autosuficiente de tritio de la planta mientras el propio LiPb extrae del manto el calor sobre él depositado por los neutrones. Este esquema recibe el nombre de manto de Litio-Plomo auto-refrigerado (SCLL por sus siglas en inglés). Respecto de los conceptos SCLL previos, es destacable que nos e requieren componentes del SiC, puesto que no hay campos magnéticos en la cámara de reacción. Consecuentemente, el manto SCLL propuesto para HiPER presenta riesgo tecnológicos moderados, similares a otros dispositivos de fusión magnética, como el HCLL, e incluso inferiores a los del DCLL, puesto que no se require SiC. Los retos que se deben afrontar son el control del inventario de Z alto así como las tasas de corrosión derivadas de la interacción del LiPb con el EUROFE97. En este trabajo se abordan ambos aspectos, y se presentan los respectivos análisis, junto con otros aspectos neutrónicos y de activación, tales como la protección de la vasija de vacío por parte del material fértil para garantizar la resoldabilidad de por vida en la cara externa de la vasija. También se propone y se estudio un ciclo de potencia de Brayton de Helio para dos configuraciones diferentes de refrigeración del sistema primera pared-manto reproductor. Las principales conclusiones de estos estudios son: i) el inventario de Z alto puede controlarse y es comparable al que se encuentra en dispositivos de fusión similares, ii)la vasija de vacío requiere una mayor protección frente a la radiación neutrónica y iii) las tasas de corrosión son demasiado altas y la temperatura media de salida del LiPb es demasiado baja. Tiendo en cuenta estos resultados juntos con otras consideraciones relacionadas con el mantenimiento de componentes y la viabilidad constructiva, se ha propuesto una evolución de la cámara de reacción. Las evoluciones más destacables son la introducción de un reflector neutrónico de grafito, la modificación de la configuración de la óptica final, la forma y el tamaño de la cámara de vacío y una nueva subdivisión modular del manto. Se ha evaluado desde el punto de vista neutrónico, y su análisis y posterior evolución queda fuera del objeto de este trabajo. Los códigos utilizados en este trabajo son: CATIA para la generación de geometrías 3D complejas MCAM para la traducción de archivos de CATIA a formato de input de MCNP MCNP para el transporte de la radiación (neutrones y gammas) y sus respuestas asociadas ACAB para la evolución del inventario isotópico y sus respuestas asociadas MC2ACAB para acoplar MCNP y ACAB para el cómputo de dosis en parada usando la metodología R2S basada en celda. Moritz para visualizar los reultados de MCNP FLUENT para llevar a cabo cálculos de fluido-dinámica Para llevar a cabo este trabajo, han sido necesarias unas destrezas computacionales. Las más relevantes utilizadas son: generación de geometrás 3D complejas y transmisión a MCNP, diferentes tñecnica de reducción de varianza como importancia por celdas y weight windows basado en malla, metodología Rigorous-two-Steps basada en celdas para el cálculo de dosis en parada y la modificación del código ACAB para el cálculos con múltiples espectros en la misma simulación. Como resumen, la contribución de este trabajo al proyecto HiPER son dos diseños conceptuales de instalación: una para HiPER Engineering y otra para HiPER Reactor. La primera se ha estudio en profundidad desde el punto de vista de protección radiológica y gestión de residuos, mientras que la segunda se ha estudiado desde el punto de vista de operación: seguridad, comportamiento, vida y mantenimiento de componentes y eficiencia del ciclo de potencia.

Unidad didáctica sobre el uso del programa Virtual.Lab para simulaciones acústicas. Parte I

El presente Proyecto de Fin de Carrera supone el propósito conjunto de los alumnos Álvaro Morillas y Fernando Sáez, y del profesor Vladimir Ulin, de desarrollar una unidad didáctica sobre el programa de simulación para ingeniería Virtual.Lab. La versión sobre la que se ha trabajado para realizar este texto es la 11, publicada en agosto de 2012. Virtual.Lab, del fabricante belga LMS International, es una plataforma software de ingeniería asistida por ordenador, que agrupa en una misma aplicación varias herramientas complementarias en el diseño de un producto, desde su definición geométrica a los análisis de durabilidad, ruido u optimización. No obstante, de entre todas las posibles simulaciones que nos permite el programa, en este proyecto sólo se tratan las que están relacionadas con la acústica. Cabe resaltar que gran parte de los conceptos manejados en Virtual.Lab son compatibles con el programa CATIA V5, ya que ambos programas vienen instalados y funcionan conjuntamente. Por eso, el lector de este proyecto podrá transportar sus conocimientos al que es uno de los programas estándar en las industrias aeronáutica, naval y automovilística, entre otras. Antes de este proyecto, otros alumnos de la escuela también realizaron proyectos de fin de carrera en el campo de la simulación computarizada en acústica. Una característica común a estos trabajos es que era necesario hacer uso de distintos programas para cada una de las etapas de simulación (como por ejemplo, ANSYS para el modelado y estudio de la vibración y SYSNOISE para las simulaciones acústicas, además de otros programas auxiliares para las traducciones de formato). Con Virtual.Lab desaparece esta necesidad y el tiempo empleado se reduce. Debido a que las soluciones por ordenador están ganando cada vez más importancia en la industria actual, los responsables de este proyecto consideran la necesidad de formación de profesionales en esta rama. Para responder a la demanda empresarial de trabajadores cualificados, se espera que en los próximos años los planes de estudio contengan más cursos en esta materia. Por tanto la intención de los autores es que este material sea de utilidad para el aprendizaje y docencia de estas asignaturas en cursos sucesivos. Por todo esto, se justifica la relevancia de este PFC como manual para introducir a los alumnos interesados en iniciarse en un sistema actual, de uso extendido en otras universidades tecnológicas europeas, y con buenas perspectivas de futuro. En este proyecto se incluyen varios ejemplos ejecutables desde el programa, así como vídeos explicativos que ayudan a mostrar gráficamente los procesos de simulación. Estos archivos se pueden encontrar en el CD adjunto. Abstract This final thesis is a joint project made by the students Álvaro Morillas and Fernando Sáez, and the professor Vladimir Ulin. The nature of the joint regards the writing of a didactic unit on Virtual.Lab, the simulation software. The software version used in this text is the number 11, released in August 2012. Virtual.Lab, from the Belgian developer LMS International, is a computer-aided engineering software which is used for several related tasks in this field: product design, durability simulation, optimization, etc. However, this project is focused on the acoustical capabilities. It is worthy to highlight that most procedures explained in this text can be used in the software CATIA V5 as well. Both tools come installed together and may be used at the same time. Therefore, the reader of this project will be able to use the acquired knowledge in one of the most relevant softwares for the aerospace, marine and automotive engineering. Previously to the development of this project, this School has conducted projects on this field. These projects regarded the use of ANSYS for modeling and meshing stages as well as the use of SYSNOISE for the final acoustic analysis. Since both systems use different file formats, a third-party translation software was required. This thesis fulfill this pending necessity with Virtual.Lab; the translation software procedure is not necessary anymore and simulations can be done in a more flexible, fast way. Since companies have an increasing usage of numerical methods in the development of their products and services, the authors think that it is important to develop the appropriate method to instruct new professionals in the field. Thus, the aim of this project is to help teachers and students in their process of learning the use of this leading software in acoustical simulations. For all the reasons mentioned above, we consider that this project is relevant for the School and the educational community. Aiming to achieve this objective the author offers example files and video demonstrations with guidance in the CD that accompanies this material. This facilitates the comprehension of the practical tasks and guides the prospect users of the software.

Component-resolved diagnosis of wheat flour allergy in baker's asthma.

Baker's asthma is one of the most common types of occupational asthma and its prevalence is increasing in the last years. Diagnosis of occupational asthma is complex. The poor specificity of current diagnostic approaches may be associated with insufficient purity of wheat extracts or lack of inclusion of major allergens in them. In this work, we use microarray technology to characterize the allergenic profiles of baker's asthma patients from three regions in Spain and to analyze the influence of other environmental allergens on the sensitization pattern.

Desarrollo de un sistema basado en el conocimiento para la definición de líneas de montaje aeronáuticas en la fase conceptual : Aplicación a una aeroestructura aeronáutica

La presente Tesis persigue la definición y el desarrollo de un sistema basado en el conocimiento que permita la generación de modelos de líneas de montaje durante la fase conceptual de definición de una aeroestructura aeronáutica. Para ello, se propone la definición de un modelo formal del proceso en concurrencia asociado al diseño de líneas de montaje en la fase conceptual, y de un modelo de la estructura de datos básica para soportar dicho proceso. Ambos modelos sirven de base para el desarrollo de una aplicación de prueba de concepto en el entorno del sistema comercial CAX-PLM CATIA v5. Los modelos de línea generados integran las tres estructuras básicas definidas en el modelo propuesto: producto, procesos y recursos. Los modelos generados son estructuras “de montaje”, basadas en estructuras de producto “de fabricación” a su vez derivadas de estructuras “de diseño”. Cada modelo generado se evalúa en términos de cuatro estimaciones básicas: dimensiones máximas del nodo producto, distancia de transporte y medio a utilizar, tiempo total de ejecución y coste total. La generación de modelos de línea de montaje se realiza en concurrencia con la función diseño de producto, teniendo por tanto la oportunidad de influir en la misma e incluir requerimientos de fabricación y montaje al producto en las primeras fases de su ciclo de vida, lo que proporciona una clara ventaja competitiva. El desarrollo propuesto en esta Tesis permite sentar las bases para realizar desarrollos con objeto de asistir a los diseñadores durante la fase conceptual de generación de diseños de líneas de montaje. La aplicación prototipo desarrollada demuestra la viabilidad de la propuesta conceptual que se realiza en la Tesis. ABSTRACT The current thesis proposes the definition and development of a knowledge-based system to generate aircraft components assembly line models during the conceptual phase of the product life cycle. With this objective, the definition of a formal activity model to represent the design of assembly lines during the conceptual phase is proposed; such model considers the concurrence with the product design process. Associated to the activity model, a data structure model is defined to support such process. Both models are the basis for the development of a proof of concept application within the environment of the commercial CAX-PLM system CATIA v5. The generated assembly line models integrate the three basic structures defined in the proposed model: product, processes and resources. The generated models are “As Prepared” structures based on “As Planned” structures derived from “As Designed” structures. Each generated model is evaluated in terms of four basic estimates: maximum dimensions of the product node, transport distance and transport mean to be used, total execution time and total cost. The assembly line models generation is made in concurrence with the product design function. Therefore, it provides the opportunity to influence on it and allows including manufacturing and assembly requirements early in the product life cycle, which gives a clear competitive advantage. The development proposed in this Thesis allows setting the foundation to carry out further developments with the aim of assisting designers during the conceptual phase of the assembly line design process. The developed prototype application shows the feasibility of the conceptual proposal presented in the Thesis.

A knowledge based application for industrialization design

After being designed, a product has to be manufactured, which means converting concepts and information into a real, physical object. This requires a big amount of resources and a careful planning. The product manufacturing must be designed too, and that is called Industrialization Design. An accepted methodology for this activity is starting defining simple structures and then progressively increasing the detail degree of the manufacturing solution. The impact of decisions taken at first stages of Industrialization Design is remarkable, and software tools to assist designers are required. In this paper a Knowledge Based Application prototype for the Industrialization Design is presented. The application is implemented within the environment CATIA V5/DELMIA. A case study with a simple Product from aerospace sector illustrates the prototype development.