Thyroid hormone reduces the loss of axotomized sensory neurons in dorsal root ganglia after sciatic nerve transection in adult rat.

We have shown that a local administration of thyroid hormones (T3) at the level of transected rat sciatic nerve induced a significant increase in the number of regenerated axons. To address the question of whether local administration of T3 rescues the axotomized sensory neurons from death, in the present study we estimated the total number of surviving neurons per dorsal root ganglion (DRG) in three experimental group animals. Forty-five days following rat sciatic nerve transection, the lumbar (L4 and L5) DRG were removed from PBS-control, T3-treated as well as from unoperated rats, and serial sections (1 microm) were cut. The physical dissector method was used to estimate the total number of sensory neurons in the DRGs. Our results revealed that in PBS-control rats transection of sciatic nerve leads to a significant (P < 0.001) decrease in the mean number of sensory neurons (8743.8 +/- 748.6) compared with the number of neurons in nontransected ganglion (mean 13,293.7 +/- 1368.4). However, administration of T3 immediately after sciatic nerve transection rescues a great number of axotomized neurons so that their mean neuron number (12,045.8 +/- 929.8) is not significantly different from the mean number of neurons in the nontransected ganglion. In addition, the volume of ganglia showed a similar tendency. These results suggest that T3 rescues a high number of axotomized sensory neurons from death and allows these cells to grow new axons. We believe that the relative preservation of neurons is important in considering future therapeutic approaches of human peripheral nerve lesion and sensory neuropathy.

Paleoenvironmental evolution of the Helvetic shallow-water carbonate platform near the Barremian-Aptian boundary, and its relationship with paleoceanographic and paleoclimatic change in the Tethys

Abstract:During my doctoral research, I focused on deciphering the interactions between sea-level and climate change during the Late Barremian-Early Aptian, their expression in the Tethys basin and in the Helvetic carbonate platform. The research highlights are summarized here in three points: In the Helvetic Alps, the transition between the Lower Schrattenkalk (Upper Barremian) and the Rawil Member (Lowermost Aptian) is characterized by a change from a predominantly photozoan to a heterozoan carbonate-producing system, which coincides in time with a general increase in detrital and nutrient input. The clay mineral record shows the appearance of kaolinite within the Rawil Member, whereas this mineral is absent from the uppermost Lower and lowermost Upper Schrattenkalk Members. This indicates the installation of a warmer and more humid climate during this time period. A negative peak in 513C is recorded at the top of the Lower Schrattenkalk Member, and correlates with the well-known negative excursion of -l%o occurring in other basins and dated as latest Barremian, thus confirming a latest Barremian and earliest Aptian age for the Lower Schrattenkalk and Rawil Members, respectively. Furthermore, a sequence stratigraphie framework has been defined for the Rawil Member, based on both the ecology of faunal and floral assemblages, and their palaeoenvironmental interpretation, as well as on the stacking pattern of limestone beds observed during field prospection. The presence of a sequence boundary is postulated near the top of the Lower Schrattenkalk Member, which is correlated with the earliest Aptian SbAl defined in Vercors (France). The SbAl is characterized by a maximum of proximal assemblages and by the disappearance of several benthic foraminiferal species. Within the Rawil Member itself, the stacking pattern and microfacies trends are interpreted to represent the TST of the first Aptian sequence. With regards to the pelagic setting in the Tethyan realm, I investigated the Gorgo a Cerbara section (central Italy). There, thin organic-rich layers occur episodically in pelagic carbonates of the upper Barremian portion of the Maiolica Formation. They are associated with high Corg:Ptot ratios, which indicate the presence of intermittent dysoxic to anoxic conditions. Coarse correlations are also observed between TOC, &#929; and biogenic silica contents, indicating links between &#929; availability, productivity, and organic matter preservation. The corresponding 813Ccarb and δ180 records remain, however, quite stable, indicating that these brief periods of enhanced TOC preservation did not have sufficient impact on the marine carbon household to deviate 6,3C records, and are probably not the consequence of major climate change. On the other hand, organic-rich layers become more frequent around the Barremian-Aptian boundary in both pelagic and hemi-pelagic environments (Gorgo a Cerbara and La Bédoule, France), which are correlated with negative excursions in 6l3Ccarb and 613Corg records. During the earliest Aptian, at Gorgo a Cerbara, the frequency of organic-rich intervals progressively increases and redox-sensitive trace-element enrichments become more frequent, until the highest TOC-enriched level just below the "Livello Selli", indicator of Oceanic Anoxic Event la (OAEla). The latter is associated with the well-known negative spike in 613Ccarb and S,3Corg records, a diminution in the δ,80 record interpreted as the consequence of a wanning interval, an important peak in &#929; accumulation and high Cor::Ptot ratios indicating the prevalence of anoxic conditions. The Selli Level (OAEla) documents a general cooling phase and coincides with maximum RSTE enrichments as well as high Corg:Ptot ratios, which confirm the importance of anoxic conditions during OAE1 a at this site.During the Early Aptian, environmental change on the platform is expressed by orbitolinids proliferation that may be induced by both climate change and sea-level rise. In the basin, the successive black shales horizons from the Late Barremian until the OAE la are interpreted as the progressive impact of palaeoenvironmental change probably linked to the formation of the Ontong- Java plate-basalt plateau.RésuméCe travail de thèse a permis d'investiguer les interactions entre les variations du niveau marin et les changements climatiques sur la plate-forme helvétique ainsi qu'en domaine pélagique à la limite Barrémien-Aptien (Crétacé).Dans les Alpes helvétiques, la limite Barrémien-Aptien est marquée par la transition du Schrattenkalk inférieur, caractérisé par des carbonates photozaires, au Membre de Rawil caractérisé par des carbonates héterozoaires. Cette transition est marquée par une arrivée massive d'éléments détritiques et un apport de nutriments ayant entraîné la prolifération de foraminifères agglutinés tels que les orbitolines. L'analyse des minéraux argileux indique l'apparition de la kaolinite durant le Membre de Rawil, interprétée comme l'installation d'un climat plus chaud et humide. Un pic négatif en 513C est enregistré au sommet du Schrattenkalk inférieur correspond à l'excursion négative de -1%0 bien connue en domaine pélagique et datée comme Barrémien terminal. Cette corrélation apporte un contrôle chronostratigraphique supplémentaire permettant de dater le Schrattenkalk inférieur du Barrémien sup. et le Membre de Rawil de l'Aptien inf. D'autre part, une étude stratigraphique, basée sur des observations de terrain et sur l'interprétation d'assemblages floristiques et faunistiques en terme de paléoenvironnement a permis de mettre en évidence une limite de séquence au sommet du Schrattenkalk inf., corrélable avec la SbAl définie dans le Vercors. Durant la mise en place du Membre de Rawil, l'évolution des microfaciès est interprétée comme le « Transgressive System Tract » de la première séquence aptienne.En domaine pélagique, de minces couches riches en matière organique (MO) apparaissent dès le Barrémien sup. dans la coupe de Gorgo a Cerbara (Italie). Elles sont associées à un ratio C:P élevé indiquant des conditions épisodiquement dysoxiques à anoxiques. De plus, une corrélation nette entre Carbone Organique Total (TOC), phosphore (P) et silice biogénique est observée correspondant à un lien entre &#929; disponible, productivité et préservation de la MO. Pourtant, dans le même temps, le ÔI3C et le δ1βΟ restent constants indiquant des conditions environnementales stables et un cycle du carbone non perturbé par la préservation de MO qui ne serait pas la conséquence d'un changement climatique global mais juste d'un effet local.Ala limite Barrémien-Aptien, en domaine hémi-pélagique (La Bédoule, France) et pélagique (Gorgo a Cerbara), les couches riches en MO sont plus fréquentes et plus épaisses, elles se sont déposées en même temps qu'un pic négatif en 513CCARB et ô13Coib probablement dû à un épisode volcanique. A l'Aptien inf. le TOC des niveaux riches en MO augmente progressivement en même temps que la teneur en éléments traces jusqu'au dernier enrichissement avant l'événement anoxique océanique la (OAE la) correspondant au « niveau critique inf. », indiquant des conditions anoxiques moins restreintes. Celui-ci est également caractérisé par le fameux pic négatif en Ô13C (C3), une diminution du δ180 interprétée comme un réchauffement, par un pic en &#929; et un ratio C:P élevé. L'OAE 1 a, quant à lui, enregistre un refroidissement et coïncide avec le maximum en éléments traces ainsi qu'un fort ratio C:P mettant en valeur l'importance des conditions anoxiques pendant 1ΌΑΕ la dans cette coupe alors qu'aucune perturbation n'est enregistrés à La Bédoule probablement à cause de conditions paléogéographiques locales.Durant l'Aptien inf., les changements environnementaux sur la plate-forme se marquent par la prolifération d'orbitolines due à un changement climatique et une hausse du niveau marin. En domaine profond, la succession de niveaux riches en MO du Barrémien sup. jusqu'à l'OAE la documente l'impact progressif de changements paléoenvironnementaux, probablement liés à la formation du plateau d'Ontong Java à l'ouest de l'océan Pacifique.

VEGF is a mediator of retinal pigment epithelium permeability leading to photoreceptor cell death in light-induced retinal degeneration : gene therapy strategy to prevent AMD-disorders

ABSTRACTIn normal tissues, a balance between pro- and anti-angiogenic factors tightly controls angiogenesis. Alterations of this balance may have pathological consequences. For instance, concerning the retina, the vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent pro-angiogenic factor, and has been identified has a key player during ocular neovascularization implicated in a variety of retinal diseases. In the exudative form (wet-form) of age-related macular degeneration (AMD), neovascularizations occurring from the choroidal vessels are responsible for a quick and dramatic loss of visual acuity. In diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity, sprouting from the retinal vessels leads to vision loss. Furthermore, the aging of the population, the increased- prevalence of diabetes and the better survival rate of premature infants will lead to an increasing rate of these conditions. In this way, anti-VEGF strategy represents an important therapeutic target to treat ocular neovascular disorders.In addition, the administration of Pigmented Epithelial growth factor, a neurotrophic and an anti- angiogenic factor, prevents photoreceptor cell death in a model of retinal degeneration induced by light. Previous results analyzing end point morphology reveal that the light damage (LD) model is used to mimic retinal degenerations arising from environmental insult, as well as aging and genetic disease such as advanced atrophic AMD. Moreover, light has been identified as a co-factor in a number of retinal diseases, speeding up the degeneration process. This protecting effect of PEDF in the LD retina raises the possibility of involvement of the balance between pro- and anti-angiogenic factors not only for angiogenesis, but also in cell survival and maintenance.The aim of the work presented here was to evaluate the importance of this balance in neurodegenerative processes. To this aim, a model of light-induced retinal degeneration was used and characterized, mainly focusing on factors simultaneously controlling neuron survival and angiogenesis, such as PEDF and VEGF.In most species, prolonged intense light exposure can lead to photoreceptor cell damage that can progress to cell death and vision loss. A protocol previously described to induce retinal degeneration in Balb/c mice was used. Retinas were characterized at different time points after light injury through several methods at the functional and molecular levels. Data obtained confirmed that toxic level of light induce PR cell death. Variations were observed in VEGF pathway players in both the neural retina and the eye-cup containing the retinal pigment epithelium (RPE), suggesting a flux of VEGF from the RPE towards the neuroretina. Concomitantly, the integrity of the outer blood-retinal-barrier (BRB) was altered, leading to extravascular albumin leakage from the choroid throughout the photoreceptor layer.To evaluate the importance of VEGF during light-induced retinal degeneration process, a lentiviral vector encoding the cDNA of a single chain antibody directed against all VEGF-A isoforms was developed (LV-V65). The bioactivity of this vector to block VEGF was validated in a mouse model of laser-induced choroidal neovascularization mediated by VEGF upregulation. The vector was then used in the LD model. The administration of the LV-V65 contributed to the maintenance of functional photoreceptors, which was assessed by ERG recording, visual acuity measurement and histological analyses. At the RPE level, the BRB integrity was preserved as shown by the absence of albumin leakage and the maintenance of RPE cell cohesion.These results taken together indicate that the VEGF is a mediator of light induced PR degeneration process and confirm the crucial role of the balance between pro- and anti-angiogenic factors in the PR cell survival. This work also highlights the prime importance of BRB integrity and functional coupling between RPE and PR cells to maintain the PR survival. VEGF dysregulation was already shown to be involved in wet AMD forms and our study suggests that VEGF dysregulation may also occur at early stages of AMD and could thus be a potential therapeutic target for several RPE related diseases.RESUMEDans les différents tissues de l'organisme, l'angiogenèse est strictement contrôlée par une balance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques. Des modifications survenant dans cette balance peuvent engendrer des conséquences pathologiques. Par exemple, concernant la rétine, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est un facteur pro-angiogénique important. Ce facteur a été identifié comme un acteur majeur dans les néovascularisations oculaires et les processus pathologiques angiogéniques survenant dans l'oeil et responsables d'une grande variété de maladies rétiniennes. Dans la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la néovascularisation choroïdienne est responsable de la perte rapide et brutale de l'acuité visuelle chez les patients affectés. Dans la rétinopathie diabétique et celle lié à la prématurité, l'émergence de néovaisseaux rétiniens est la cause de la perte de la vision. Les néovascularisations oculaires représentent la principale cause de cécité dans les pays développés. De plus, l'âge croissant de la population, la progression de la prévalence du diabète et la meilleure survie des enfants prématurés mèneront sans doute à l'augmentation de ces pathologies dans les années futures. Dans ces conditions, les thérapies anti- angiogéniques visant à inhiber le VEGF représentent une importante cible thérapeutique pour le traitement de ces pathologies.Plusieurs facteurs anti-angiogéniques ont été identifiés. Parmi eux, le facteur de l'épithélium pigmentaire (PEDF) est à la fois un facteur neuro-trophique et anti-angiogénique, et l'administration de ce facteur au niveau de la rétine dans un modèle de dégénérescence rétinienne induite par la lumière protège les photorécepteurs de la mort cellulaire. Des études antérieures basées sur l'analyse morphologique ont révélé que les modifications survenant lors de la dégénération induite suite à l'exposition à des doses toxiques de lumière représente un remarquable modèle pour l'étude des dégénérations rétiniennes suite à des lésions environnementales, à l'âge ou encore aux maladies génétiques telle que la forme atrophique avancée de la DMLA. De plus, la lumière a été identifiée comme un co-facteur impliqué dans un grand nombre de maladies rétiniennes, accélérant le processus de dégénération. L'effet protecteur du PEDF dans les rétines lésées suite à l'exposition de des doses toxiques de lumière suscite la possibilité que la balance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques soit impliquée non seulement dans les processus angiogéniques, mais également dans le maintient et la survie des cellules.Le but de ce projet consiste donc à évaluer l'implication de cette balance lors des processus neurodégénératifs. Pour cela, un modèle de dégénération induite par la lumière à été utilisé et caractérisé, avec un intérêt particulier pour les facteurs comme le PEDF et le VEGF contrôlant simultanément la survie des neurones et l'angiogenèse.Dans la plupart des espèces, l'exposition prolongée à une lumière intense peut provoquer des dommages au niveau des cellules photoréceptrices de l'oeil, qui peut mener à leur mort, et par conséquent à la perte de la vision. Un protocole préalablement décrit a été utilisé pour induire la dégénération rétinienne dans les souris albinos Balb/c. Les rétines ont été analysées à différents moments après la lésion par différentes techniques, aussi bien au niveau moléculaire que fonctionnel. Les résultats obtenus ont confirmé que des doses toxiques de lumière induisent la mort des photorécepteurs, mais altèrent également la voie de signalisation du VEGF, aussi bien dans la neuro-rétine que dans le reste de l'oeil, contenant l'épithélium pigmentaire (EP), et suggérant un flux de VEGF provenant de ΙΈ&#929; en direction de la neuro-rétine. Simultanément, il se produit une altération de l'intégrité de la barrière hémato-rétinienne externe, menant à la fuite de protéine telle que l'albumine, provenant de la choroïde et retrouvée dans les compartiments extravasculaires de la rétine, telle que dans la couche des photorécepteurs.Pour déterminer l'importance et le rôle du VEGF, un vecteur lentiviral codant pour un anticorps neutralisant dirigée contre tous les isoformes du VEGF a été développé (LV-V65). La bio-activité de ce vecteur a été testé et validée dans un modèle de laser, connu pour induire des néovascularisations choroïdiennes chez la souris suite à l'augmentation du VEGF. Ce vecteur a ensuite été utilisé dans le modèle de dégénération induite par la lumière. Les résultats des électrorétinogrammes, les mesures de l'acuité visuelle et les analyses histologiques ont montré que l'injection du LV-V65 contribue à la maintenance de photorécepteurs fonctionnels. Au niveau de l'EP, l'absence d'albumine et la maintenance des jonctions cellulaires des cellules de l'EP ont démontré que l'intégrité de la barrière hémato-rétinienne externe est préservée suite au traitement.Par conséquent, tous les résultats obtenus indiquent que le VEGF est un médiateur important impliquée dans le processus de dégénération induit par la lumière et confirme le rôle cruciale de la balance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques dans la survie des photorécepteurs. Cette étude révèle également l'importance de l'intégrité de la barrière hémato-rétinienne et l'importance du lien fonctionnel et structurel entre l'EP et les photorécepteurs, essentiel pour la survie de ces derniers. Par ailleurs, Cette étude suggère que des dérèglements au niveau de l'équilibre du VEGF ne sont pas seulement impliqués dans la forme humide de la DMLA, comme déjà démontré dans des études antérieures, mais pourraient également contribuer et survenir dans des formes précoces de la DMLA, et par conséquent le VEGF représente une cible thérapeutique potentielle pour les maladies associées à des anomalies au niveau de l'EP.

Reliure de : Poemata

Numérisation partielle de reliure

Nuclear receptor PPARS function in stem cell differentiation and bone physiology

In adult, bone remodeling is a permanent process, reaching an annual turnover of about 10% of the skeleton. Bone remodeling requires the sequential and coordinated actions of the hematopoietic origin osteoclasts, to remove bone and the mesenchymal origin osteoblasts to replace it. An increased level of bone resorption is the primary cause of age-related bone loss often resulting in osteopenia, and is the major cause of osteoporosis.¦Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), which are expressed in three isotypes, PPARa, PPARp and PPARy, are ligand-activated transcription factors that control many cellular and metabolic processes, more particularly linked to lipid metabolism. In bone, previous works has shown that PPARy inhibits osteogenesis by favoring adipogenesis from common mesenchymal progenitors. In addition, the pro-osteoclastogenesis activity of PPARy results in an increased bone resorption. Accordingly, treatment with PPARy agonist such as the anti-diabetic drug TZD causes bone loss and accumulation of marrow adiposity in mice as well as in postmenopausal women. The aim of the present thesis work was to elucidate the PPARs functions in bone physiology.¦The initial characterization of the PPARP" bone phenotype mainly revealed a decreased BMD. In vitro studies exploring the potency of mesenchymal stem cells to differentiate in osteoblast showed no differences depending on the genotype. However, we could demonstrate an effect of PPARp in partially inhibiting osteoclastogenesis. These results are further sustained by a study made in collaboration with the group of Dr Kronke, which showed an impressive protection against ovariectomy-generated bone loss when the females are treated with a PPARp agonist.¦Observations in PPARy null mice are more complex. The lab has recently been able to generate mice carrying a total deletion of PPARy. Intriguingly, the exploration of the bone phenotype of these mice revealed paradoxical findings. Whereas short bones such as vertebrae exhibit an elevated BMD as expected, long bones (tibia and femur) are clearly osteoporotic. According to their activity when set in culture, osteoblast differentiation normally occurs. Indeed the phenotype can be mainly attributed to a high density of osteoclasts in the cortical bone of PPARy null mice, associated to large bone resorption areas.¦Our explorations suggest a mechanism that involves regulatory processes linking osteoclastogenesis to adipogenesis, the latter being totally absent in PPARy null mice. Indeed, the lack of adipose tissue creates a favorable niche for osteoclastogenesis since conditioned medium made from differentiated adipocyte 3T3L1 inhibited osteoclastogenesis from both PPARy-/- and WT cells. Thus, adipokines deficiency in PPARy-/- mice contributes to de- repress osteoclastogenesis. Using specific blocking antibody, we further identified adiponectin as the major player among dozens of adipokines. Using flow cytometry assay, we explored the levels at which the osteoclastic commitment was perturbed in the bone marrow of PPARy-/- mice. Intriguingly, we observe a general decrease for hematopoietic stem cell and lineage progenitors but increased proportion of osteoclast progenitor in PPARy-/- bone marrow. The general decrease of HSC in the bone marrow is however largely compensated by an important extra-medullary hematopoeisis, taking place in the liver and in the spleen.¦These specific characteristics emphasize the key role of PPARy on a cross road of osteogenesis, adipogenesis and hematopoiesis/osteoclastogenesis. They underline the complexity of the bone marrow niche, and demonstrate the inter-dependance of different cell types in defining bone homeostasis, that may be overseen when experimental design single out pure cell populations.¦Chez l'adulte, même après la fin de la croissance, le renouvellement des os se poursuit et porte sur environ 10% de l'ensemble du squelette adulte, par année. Ce renouvellement implique à la fois des mécanismes séquentiels et coordonnés des ostéoclastes d'origine hématopoïetique, qui dégradent l'os, et des ostéoblastes d'origine mésenchymale, qui permettent la régénération de l'os. La perte en densité osseuse due à l'âge entraîne un fort niveau de résorption, conduisant souvent à une ostéopénie, elle-même cause de l'ostéoporose.¦Les trois isotypes PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor, PPARa, PPARp, et PPARy) sont des récepteurs nucléaires qui contrôlent de nombreux mécanismes cellulaires et métaboliques, plus particulièrement liés au métabolisme lipidique. Au niveau osseux, des travaux précédents ont montré que PPARy inhibe l'ostéoblastogenèse en favorisant la formation d'adipocytes à partir de la cellule progénitrice commune. De plus, l'activité pro- ostéoclastogénique de PPARy induit une résorption osseuse accrue. Condormément à ces observations, les patients diabétiques traités par les thiazolidinediones qui agissent sur PPARy, ont un risque accrue d'ostéoporose liée à une perte osseuse accrue et un accroissement de l'adiposité au niveau de la moelle osseuse. Dans ce contexte, l'objectif de mon travail de thèse a été d'élucider le rôle des PPAR dans la physiologie osseuse, en s'appuyant sur le phénotype des souris porteuses de mutation pour PPAR.¦La caractérisation initiale des os des souris porteuses d'une délétion de &#929;&#929;ΑΕφ a principalement révélé une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Alors que l'ostéogenèse n'est pas significativement altérée chez ces souris, l'ostéoclastogenèse est elle augmentée, suggérant un rôle modérateur de ce processus par &#929;&#929;ΑΕΙβ. Ces résultats sont par ailleurs soutenus par une étude menée par le groupe du Dr Krônke en collaboration avec notre groupe, et qui monte une protection très importante des souris traitées par un activateur de PPARP contre l'ostéoporose provoquée par l'ovariectomie.¦Les observations concernant PPARy donnent des résultats plus complexes. Le laboratoire a en effet été capable récemment de générer des souris portant une délétion totale de PPARy. Alors que les os courts chez ces souris présentent une augmentation de la DMO, comme attendu, les os longs sont clairement ostéoporotiques. Ce phénotype corrèle avec une densité élevée d'ostéoclastes dans l'os cortical de ces os longs. Deux processus semblent contribuer à ce phénotype. En premier lieu, nous démontrons qu'un milieu conditionné provenant de cultures de cellules 3T3-L1 différenciées en adipocytes contiennent une forte activité inhibitrice d'osteoclastogenesis. L'utilisation d'anticorps neutralisant permet d'identifier l'adiponectine comme l'un des facteurs principaux de cette inhibition. Les souris PPARy étant totalement dépourvues d'adipocytes et donc de tissu adipeux, la sécrétion locale d'adiponectine dans la moelle osseuse est donc également absente, entraînant une désinhibition de l'ostéoclastogenèse. En second lieu, des analyses par FACS révèle une proportion accrue des cellules progénitrices d'ostéoclastes dans la moelle osseuse. Cela s'accompagne par une diminution globale des cellules souches hématopoïétiques, qui est cependant largement compensée par une importante hématopoëise extra-médullaire, dans le foie comme dans la rate.¦L'ensemble de notre travail montre toute l'importance de PPARy au carrefour de l'ostéogenèse, adipogenèse, et hématopoëise/osteoclastogenèse. Il souligne la complexité de la niche que représente la moelle osseuse et démontre l'inter-dépendance des différents types cellulaires définissant l'homéostasie osseuse, complexité qui peut facilement être masqué lorsque le travail expérimental se concentre sur le comportement d'un type cellulaire donné.

Hugo Österman : sotaväen päällikkö - rakentaja ja puolustaja

Summa - sum: Leader, builder and defender of the armed forces jaeger general Hugo Viktor Österman (1892-1975)

State Public Defender's Office Performance Report, FY 2013

This report pursuant to Department of Management procedures provides an overview of the State Public Defender’s fiscal year 2013 operations related to court-appointed counsel, claims processing, and other indigent defense matters. This information, in accordance with the Accountable Government Act, is meant to help improve decision making and increase accountability to stakeholders and the citizens of Iowa. Iowa’s indigent defense system remains strong. The more than 200 employees of the State Public Defender System have been efficiently providing high quality representation on more cases than ever before. In Fiscal Year 2013, public defender offices closed more than 91,000 cases, at an average cost per case of $282.02, and there was a final finding of ineffective assistance of counsel in less than .002% of these cases. Similarly, more than 1,000 contract attorneys continue to provide high quality representation throughout all 99 of Iowa’s counties. In Fiscal Year 2013, 60,929 claims were submitted to the indigent defense fund, at an average cost per claim of $507.86. This was an decrease of nearly 350 claims from Fiscal Year 2012, and the total amount spent from the indigent defense fund increased slightly.

Changes in Aortic Pulse Wave Velocity in Hypertensive Postmenopausal Women: Comparison Between a Calcium Channel Blocker vs Angiotensin Receptor Blocker Regimen.

J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14:773-778. ©2012 Wiley Periodicals, Inc. Postmenopausal women are at greater risk for hypertension-related cardiovascular disease. Antihypertensive therapy may help alleviate arterial stiffness that represents a potential modifiable risk factor of hypertension. This randomized controlled study investigated the difference between an angiotensin receptor blocker and a calcium channel blocker in reducing arterial stiffness. Overall, 125 postmenopausal hypertensive women (age, 61.4±6 years; systolic blood pressure/diastolic blood pressure [SBP/DBP], 158±11/92±9 mm Hg) were randomized to valsartan 320 mg±hydrochlorothiazide (HCTZ) (n=63) or amlodipine 10 mg±HCTZ (n=62). The primary outcome was carotid-to-femoral pulse wave velocity (PWV) changes after 38 weeks of treatment. Both treatments lowered peripheral blood pressure (BP) (-22.9/-10.9 mm Hg for valsartan and -25.2/-11.7 mm Hg for amlodipine, P=not significant) and central BP (-15.7/-7.6 mm Hg for valsartan and -19.2/-10.3 mm Hg for amlodipine, P<.05 for central DBP). Both treatments similarly reduced the carotid-femoral PWV (-1.9 vs -1.7 m/s; P=not significant). Amlodipine was associated with a higher incidence of peripheral edema compared with the valsartan group (77% vs 14%, P<.001). BP lowering in postmenopausal women led to a reduction in arterial stiffness as assessed by PWV measurement. Both regimens reduced PWV to a similar degree after 38 weeks of treatment despite differences in central BP lowering, suggesting that the effect of valsartan on PWV is mediated through nonhemodynamic effects.

The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn's disease after failure of two other anti-TNF antibodies.

BACKGROUND: Adalimumab (ADA) and certolizumab pegol (CZP) have demonstrated efficacy in Crohn's disease (CD) patients previously treated with infliximab (IFX). AIM: To assess the efficacy and tolerability of a third anti-TNF in CD after failure of and/or intolerance to two different anti-TNF antibodies. METHODS: Crohn's disease patients who received ADA or CZP after loss of response and/or intolerance to two anti-TNF agent were included in this retrospective study. Data were collected using a standardized questionnaire. Clinical response, duration, safety and reasons for discontinuation were assessed. RESULTS: Sixty-seven patients treated with CZP (n = 40) or ADA (n = 27) were included. A clinical response was observed in 41 (61%) at week 6 and 34 patients (51%) at week 20. The probability of remaining under treatment at 3 months, 6 months and 9 months was 68%, 60% and 45%, respectively. At the end of follow-up, the third anti-TNF had been stopped in 36 patients for intolerance (n = 13), or failure (n = 23). Two deaths were observed. CONCLUSIONS: The treatment with a third anti-TNF (CZP or ADA) agent of CD patients, who have experienced loss of response and/or intolerance to two anti-TNF antibodies, has favourable short-term and long-term efficacy. It is an option to be considered in patients with no other therapeutic options.

First imaging results of an intraindividual comparison of (11)C-acetate and (18)F-fluorocholine PET/CT in patients with prostate cancer at early biochemical first or second relapse after prostatectomy or radiotherapy.

PURPOSE: (18)F-Fluorocholine (FCH) and (11)C-acetate (ACE) PET are widely used for detection of recurrent prostate cancer (PC). We present the first results of a comparative, prospective PET/CT study of both tracers evaluated in the same patients presenting with recurrence and low PSA to compare the diagnostic information provided by the two tracers. METHODS: The study group comprised 23 patients studied for a rising PSA level after radical prostatectomy (RP, 7 patients, PSA ≤ 3 ng/ml), curative radiotherapy (RT, 7 patients, PSA ≤ 5 ng/ml) or RP and salvage RT (9 patients, PSA ≤ 5 ng/ml). Both FCH and ACE PET/CT scans were performed in a random sequence a median of 4 days (range 0 to 11 days) apart. FCH PET/CT was started at injection (307 ± 16 MBq) with a 10-min dynamic acquisition of the prostate bed, followed by a whole-body PET scan and late (45 min) imaging of the pelvis. ACE PET/CT was performed as a double whole-body PET scan starting 5 and 22 min after injection (994 ± 72 MBq), and a late view (45 min) of the prostate bed. PET/CT scans were blindly reviewed by two independent pairs of two experienced nuclear medicine physicians, discordant subgroup results being discussed to reach a consensus for positive, negative end equivocal results. RESULTS: PET results were concordant in 88 out of 92 local, regional and distant findings (Cohen's kappa 0.929). In particular, results were concordant in all patients concerning local status, bone metastases and distant findings. Lymph-node results were concordant in 19 patients and different in 4 patients. On a per-patient basis results were concordant in 22 of 23 patients (14 positive, 5 negative and 3 equivocal). In only one patient was ACE PET/CT positive for nodal metastases while FCH PET/CT was overall negative; interestingly, the ACE-positive and FCH-negative lymph nodes became positive in a second FCH PET/CT scan performed a few months later. CONCLUSION: Overall, ACE and FCH PET/CT showed excellent concordance, on both a per-lesion and a per-patient basis, suggesting that both tracers perform equally for recurrent prostate cancer staging.

Phosphorus and carbon burial during cretaceous oceanic anoxic events, links with climatic changes

According to Jenkyns (2010), oceanic anoxic events (OAE) record profound changes in the climatic and paleoceanographic state of the planet and represent major disturbances in the global carbon cycle. One of the most studied OAEs on a worldwide scale is the Cenomanian-Turonian OAE 2, which is characterized by a pronounced positive excursion in carbon-isotope records and the important accumulation of organic-rich sediments. The section at Gongzha (Tibet) and the sections at Barranca and Axaxacualco (Mexico) are located in remote parts of the Tethys, and show δ13C records, which are well correlated with those of classical Tethyan sections. Both sections, however, do not exhibit the presence of organic-rich sediments. Phosphorus Mass Accumulation Rates (PMAR) in Tibet show a pattern similar to that observed in the Tethys by Mort et al. (2007), which suggests enhanced &#929; regeneration during the OAE 2 time interval, though there is no evidence for anoxic conditions in Tibet. &#929; appears here to have been mainly driven by detrital influx and sea-level fluctuations. The sections at Barranca and Axaxacualco show that the Mexican carbonate platform persisted during this anoxic event, which allowed the evolution of platform fauna otherwise not present in Tethyan sections. The persistence of this carbonate platform close to the Caribbean Igneous Plateau, which is thought to have released bio-limiting metals, is explained by local uplift which delayed the drowning of the platform and a specific oceanic circulation that permitted the preservation of oligotrophic conditions in the area. The Coniacian-Santonian OAE (OAE3) appears to have been more dependent on local conditions than OAE2. The presence of black shales associated with OAE3 appear to have been restricted to shallow-water settings and epicontinental seas in areas located around the Atlantic Ocean. The sections at Olazagutia (Spain), and Ten Mile - Arbor Park (USA), two potential Global Boundary Stratotype Sections and Points (GSSP) sites, are devoid of organic-rich sediments and lack a δ13C positive excursion around the C-S boundary. The Gabal Ekma section (Sinai, Egypt) exhibits accumulations of organic-rich sediments, in addition to phosphorite bone beds layers, which may have been linked to an epicontinental upwelling zone and/or storm inputs. Our data suggest that OAE 3 is rarely expressed by truly anoxic conditions and seems to have been linked to local conditions rather than global paleoenvironmental change. The evidence for detrital-P being the likely cause of &#929; fluctuations during the OAEs studied here does not negate the idea that anoxia was the principal driver of these fluctuations in the western Tethys. However, an explanation is required as to why the &#929; accumulation signatures are mirrored in both oxic and anoxic sedimentary successions. 'Eustatic/climatic' and 'productivity/anoxic' models may have both operated simultaneously in different parts of the world depending on local conditions, both producing similar trends in &#929; accumulation. - Selon Jenkyns (2010), les événements anoxiques océaniques enregistrent de profonds changements dans le climat et la paléoceanographie de la planète et représente des perturbations majeures du cycle du carbone. L'un des plus étudiés à l'échelle mondiale est l'ΟΑΕ2 du Cénomanien-Turonien, qui est caractérisé par une très forte excursion positive des isotopes du carbone et une importante accumulation de sédiments riche en matière organique. La section de Gongzha (Tibet) et les sections de Barranca et Axaxcualco (Mexique) sont situées aux confins de la Téthys, et enregistrent une courbe isotopique en δ13C parfaitement corrélable avec les sections téthysiennes, mais ne montre pas d'accumulation de black shales. Le taux de phosphore en accumulation de masses (PMAR) au Tibet montre un pattern similaire observé également par Mort et al. (2007) dans la Téthys, suggérant un model de régénération du &#929; durant l'anoxie, cependant aucune conditions anoxiques régnent dans la région du Tibet. &#929; apparaît donc principalement guidé par le détritisme et les fluctuations du niveau marin. Les sections de Barranca et d'Axaxacualco montrent que la plateforme carbonatée mexicaine persiste durant cet événement anoxique, et permet le développement d'une faune de plateforme qui n'est pas présente dans les sections téthysiennes. La persistance de cette plateforme carbonatée si proche du plateau Caribéen, qui est connu pour le relâchement de métaux bio-limitant, peut être expliqué par un soulèvement tectonique local qui inhibe l'ennoiement de la plateforme et une circulation océanique spécifique qui permet la préservation de conditions oligotrophiques dans cette région. L'événement anoxique océanique du Coniacien-Santonien apparaît plus dépendant des conditions locales que pour l'ΟΑΕ2. Les black shales associés à POAE3 sont restreints aux zones situées autour de l'océan Atlantique et plus particulièrement aux eaux peu profondes et épicontinentales. Les sections d'Olazagutia (Espagne), Ten Mile Creek et Arbor Park (USA), qui sont deux potentielles sections GSSP (Sections de stratotype de limite globaux et de points), ne montre pas d'accumulation de black shales et pas de forte excursion positive en δ13C autour de la limite C-S. La section de Gabal Ekma (Sinai, Egypte) montre des accumulations de black shales, en plus des couches de phosphorites et d'accumulation d'os (« bone beds »), vraisemblablement lié à des zones active d'upwelling épicontinentale et/ou d'apport de tempêtes. Nos données suggèrent que l'OAE 3 est rarement exprimé par de vraies conditions anoxiques et semble être plus lié à des conditions plus locales que des changements paléo-environnementaux globaux, comme observés pour le Cénomanien- Turonien. Les arguments pour un modèle lié au phosphore détritique qui serait la cause des fluctuations du phosphore total durant les OAEs, n'écartent pas l'idée que l'anoxie est la principale cause de ces fluctuations dans les sections riches en matière organique de l'Ouest téthysien. Cependant une explication est nécessaire pour comprendre pourquoi la signature de l'accumulation du phosphore est semblable dans les successions sédimentaires déposées dans des conditions oxygénées et anoxiques. Les modèles « Eustatisme/Climat » et « Productivité/anoxie » ont simultanément opéré dans les différentes parties du monde dépendant de conditions locales, et ont produit des tendances similaires en accumulation de phosphore.

Stepwise evaluation of unexplained syncope in a large ambulatory population

La syncope est un symptôme clinique fréquent mais son origine demeure indéterminée jusque dans 60% des cas de patients admis dans un centre d'urgences. Le développement de consultations spécialisées de la syncope a considérablement modifié l'évaluation des patients avec une syncope inexpliquée en les orientant vers des stratégies d'investigations non-invasives, tels que le tilt-test, le massage du sinus carotidien et le test ^hyperventilation. Cependant, il existe peu de données dans 10 la littérature concernant dans la performance diagnostique réelle de ces tests fonctionnels.Notre travail de recherche porte sur l'analyse des données des 939 premiers patients adressés à la consultation ambulatoire de la syncope du CHUV pour l'investigation d'une syncope d'origine indéterminée. L'objectif de notre travail de thèse est 1) d'évaluer la performance diagnostique de l'algorithme de prise en charge standardisé et de ses différents tests pratiqués dans le cadre de notre 15 consultation et 2) de déterminer les caractéristiques cliniques communes des patients avec un diagnostic final de syncope d'origine rythmique ou vaso-vagale.Notre travail de thèse démontre qu'un algorithme de prise en charge standardisé basé sur des tests non-invasifs permet de déterminer 2/3 des causes de syncope initialement d'origine indéterminée. Par ailleurs, notre travail montre que des étiologies bénignes, telles que la syncope d'origine vaso- 20 vagale ou psychogène, représentent la moitié des causes syncopales alors que les arythmies cardiaques demeurent peu fréquentes. Finalement, notre travail démontre que l'absence de symptomatologie prodromique, en particulier chez les patients âgés avec une limitation fonctionnelle ou un allongement de la durée de l'onde &#929; à l'électrocardiogramme, suggère une syncope d'origine rythmique. Ce travail de thèse contribuera à optimaliser notre algorithme de prise 25 en charge standardisée de la syncope d'origine indéterminée et ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans le développement de modèles basés sur des facteurs cliniques permettant de prédire les principales causes syncopales.