A model of sequential heart and composite tissue allotransplant in rats.

BACKGROUND: Some of the 600,000 patients with solid organ allotransplants need reconstruction with a composite tissue allotransplant, such as the hand, abdominal wall, or face. The aim of this study was to develop a rat model for assessing the effects of a secondary composite tissue allotransplant on a primary heart allotransplant. METHODS: Hearts of Wistar Kyoto rats were harvested and transplanted heterotopically to the neck of recipient Fisher 344 rats. The anastomoses were performed between the donor brachiocephalic artery and the recipient left common carotid artery, and between the donor pulmonary artery and the recipient external jugular vein. Recipients received cyclosporine A for 10 days only. Heart rate was assessed noninvasively. The sequential composite tissue allotransplant consisted of a 3 x 3-cm abdominal musculocutaneous flap harvested from Lewis rats and transplanted to the abdomen of the heart allotransplant recipients. The abdominal flap vessels were connected to the femoral vessels. No further immunosuppression was administered following the composite tissue allotransplant. Ten days after composite tissue allotransplantation, rejection of the heart and abdominal flap was assessed histologically. RESULTS: The rat survival rate of the two-stage transplant surgery was 80 percent. The transplanted heart rate decreased from 150 +/- 22 beats per minute immediately after transplant to 83 +/- 12 beats per minute on day 20 (10 days after stopping immunosuppression). CONCLUSIONS: This sequential allotransplant model is technically demanding. It will facilitate investigation of the effects of a secondary composite tissue allotransplant following primary solid organ transplantation and could be useful in developing future immunotherapeutic strategies.

Runx2, p53, and pRB Status as Diagnostic Parameters for Deregulation of Osteoblast Growth and Differentiation in a New Pre-Chemotherapeutic Osteosarcoma Cell Line (OS1)

Osteosarcomas are the most prevalent primary bone tumors found in pediatric patients. To understand their molecular etiology, cell culture models are used to define disease mechanisms under controlled conditions. Many osteosarcoma cell lines (e.g., SAOS-2, U2OS, MG63) are derived from Caucasian patients. However, patients exhibit individual and ethnic differences in their responsiveness to irradiation and chemotherapy. This motivated the establishment of osteosarcoma cell lines (OS1, OS2, OS3) from three ethnically Chinese patients. OS1 cells, derived from a pre-chemotherapeutic tumor in the femur of a 6-year-old female, were examined for molecular markers characteristic for osteoblasts, stem cells, and cell cycle control by immunohistochemistry, reverse transcriptase-PCR, Western blotting and flow cytometry. OS I have aberrant G-banded karyotypes, possibly reflecting chromosomal abnormalities related to p53 deficiency. OS I had ossification profiles similar to human fetal osteoblasts rather than SAOS-2 which ossifies ab initio, (P

The use of theranostic gadolinium-based nanoprobes to improve radiotherapy efficacy

A new efficient type of gadolinium-based theranostic agent (AGuIX®) has recently been developed for MRI-guided radiotherapy (RT). These new particles consist of a polysiloxane network surrounded by a number of gadolinium chelates, usually 10. Owing to their small size (<5 nm), AGuIX typically exhibit biodistributions that are almost ideal for diagnostic and therapeutic purposes. For example, although a significant proportion of these particles accumulate in tumours, the remainder is rapidly eliminated by the renal route. In addition, in the absence of irradiation, the nanoparticles are well tolerated even at very high dose (10 times more than the dose used for mouse treatment). AGuIX particles have been proven to act as efficient radiosensitizers in a large variety of experimental in vitro scenarios, including different radioresistant cell lines, irradiation energies and radiation sources (sensitizing enhancement ratio ranging from 1.1 to 2.5). Pre-clinical studies have also demonstrated the impact of these particles on different heterotopic and orthotopic tumours, with both intratumoural or intravenous injection routes. A significant therapeutical effect has been observed in all contexts. Furthermore, MRI monitoring was proven to efficiently aid in determining a RT protocol and assessing tumour evolution following treatment. The usual theoretical models, based on energy attenuation and macroscopic dose enhancement, cannot account for all the results that have been obtained. Only theoretical models, which take into account the Auger electron cascades that occur between the different atoms constituting the particle and the related high radical concentrations in the vicinity of the particle, provide an explanation for the complex cell damage and death observed.

Abl expression, tumour grade, and apoptosis in chondrosarcoma

AIMS: To determine whether Abl immunoreactivity correlates with grade and cell kinetics (apoptosis and mitosis) in chondrosarcoma.

METHODS: Sections from 16 chondrosarcomas were stained immunohistochemically using a polyclonal antibody to the c-Abl/Bcr-Abl oncoprotein. Apoptotic indices and mitotic indices were assessed in all tumours. Sections from 24 paraffin wax blocks of human fetal rib (gestational ages, 15-42 weeks) were also stained to determine whether the Abl protein is synthesised consistently throughout endochondral ossification.

RESULTS: Abl staining in immature fetal rib chondrocytes at all stages of development was predominantly nuclear, and 70% of cells showed moderate to strong staining. Abl immunoreactivity was minimal or absent in hypertrophic chondrocytes about to undergo apoptosis at the growth plate. There was strong Abl staining in grade 1 and grade 2 chondrosarcomas but staining was greatly reduced or absent in grade 3 chondrosarcomas. There was a very significant linear correlation between apoptotic index (mean, 0.68%; range, 0-3.2%) and mitotic index (mean, 0.23%; range, 0-0.9%), and both indices were significantly lower in grade 1 than in grade 2 and grade 3 chondrosarcomas.

CONCLUSIONS: These data suggest that abl gene expression is associated with differentiation and apoptosis inhibition in fetal and neoplastic chondrocytes. However, these putative effects cannot be ascribed solely to the Abl protein, because several additional factors contribute to the regulation of both differentiation and apoptosis.

Amino acid requirements of white seabream (Diplodus sargus) larvae: effects on growth and performance

Tese dout., Aquacultura, Universidade do Algarve, 2008

Exome sequencing identifies INPPL1 mutations as a cause of opsismodysplasia.

Opsismodysplasia (OPS) is a severe autosomal-recessive chondrodysplasia characterized by pre- and postnatal micromelia with extremely short hands and feet. The main radiological features are severe platyspondyly, squared metacarpals, delayed skeletal ossification, and metaphyseal cupping. In order to identify mutations causing OPS, a total of 16 cases (7 terminated pregnancies and 9 postnatal cases) from 10 unrelated families were included in this study. We performed exome sequencing in three cases from three unrelated families and only one gene was found to harbor mutations in all three cases: inositol polyphosphate phosphatase-like 1 (INPPL1). Screening INPPL1 in the remaining cases identified a total of 12 distinct INPPL1 mutations in the 10 families, present at the homozygote state in 7 consanguinous families and at the compound heterozygote state in the 3 remaining families. Most mutations (6/12) resulted in premature stop codons, 2/12 were splice site, and 4/12 were missense mutations located in the catalytic domain, 5-phosphatase. INPPL1 belongs to the inositol-1,4,5-trisphosphate 5-phosphatase family, a family of signal-modulating enzymes that govern a plethora of cellular functions by regulating the levels of specific phosphoinositides. Our finding of INPPL1 mutations in OPS, a severe spondylodysplastic dysplasia with major growth plate disorganization, supports a key and specific role of this enzyme in endochondral ossification.

Analyse fonctionnelle du gène BMP-2 lors de la régénération du membre chez l’axolotl

Les amphibiens urodèles (e.g. les axolotls) possèdent la remarquable capacité de régénérer plusieurs parties de leur corps. Ils peuvent, entre autres, régénérer parfaitement un membre amputé par épimorphose, un processus biphasique comprenant une phase de préparation, spécifique à la régénération, et une phase de redéveloppement, commune à l’épimorphose et au développement embryonnaire. Durant la phase de préparation, les cellules du moignon se dédifférencient en cellules pseudo-embryonnaires, prolifèrent et migrent distalement au plan d’amputation pour former un blastème de régénération. Parmi les vertébrés, la dédifférenciation est unique aux urodèles. Afin de mieux comprendre le contrôle moléculaire de la régénération chez les urodèles, nous avons choisi d’étudier BMP-2, un facteur de croissance, en raison de son implication dans la régénération des phalanges distales chez les mammifères. Le facteur de transcription MSX-1 a également été sélectionné en raison de sa capacité à induire la dédifférenciation cellulaire in vitro et de son interaction potentielle avec la signalisation des BMPs. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que BMP-2 et MSX-1 sont exprimés lors des phases de préparation et de redéveloppement de l’épimorphose, et que leur profil d'expression spatio-temporel est très semblable, ce qui suggère une interaction de leurs signaux. En outre, chez les tétrapodes amniotes, l’expression de Shh est restreinte au mésenchyme postérieur des membres en développement et chevauche l’expression de BMP-2. Toutefois, l’expression de BMP-2 n’est pas restreinte à la région postérieure mais forme un gradient postéro-antérieur. Shh est le principal régulateur de la formation du patron de développement antéro-postérieur du ii membre. Étant donné les domaines d’expression chevauchants de BMP-2 et Shh et la restriction postérieure d’expression de Shh, on croit que Shh régule la formation du patron de développement de postérieur à antérieur par l’activation de l’expression de BMP-2. Fait intéressant, l’axolotl exprime également Shh dans la région postérieure, mais le développement des pattes se fait de la région antérieure à la région postérieure au lieu de postérieur à antérieur comme chez les autres tétrapodes, et ceci durant le développement et la régénération. Nous avons utilisé cette caractéristique de l’axolotl pour démontrer que la signalisation Shh ne structure pas l’autopode via BMP-2. En effet, l’expression de BMP-2 n'est pas régulée par l'inhibition de la signalisation Shh, et son expression est du côté opposé à celle de Shh durant le développement et la régénération des pattes de l’axolotl. Il a été observé durant le développement du membre chez la souris que MSX-1 est régulé par la signalisation Shh. Nos résultats ont démontrés que chez l’axolotl, MSX-1 ne semble pas régulé par l'inhibition de la signalisation Shh au cours de la régénération du membre. De plus, nous avons démontré que contrairement à l’expression de Shh, l’expression de BMP-2 est corrélée avec l’ordre de formation des phalanges, est impliquée dans la condensation cellulaire et dans l'apoptose précédant la chondrogenèse. L’ensemble de ces résultats suggère un rôle de BMP-2 dans l’initiation de l’ossification endochondrale. Enfin, nous avons démontré que la signalisation BMP est indispensable pour l’épimorphose du membre durant la phase de redéveloppement.

The role of PPARgamma in cartilage growth and development using cartilage-specific PPARgamma knockout mice

Le cartilage est un tissu conjonctif composé d’une seule sorte de cellule nommée chondrocytes. Ce tissu offre une fondation pour la formation des os. Les os longs se développent par l'ossification endochondral. Ce processus implique la coordination entre la prolifération, la différenciation et l'apoptose des chondrocytes, et résulte au remplacement du cartilage par l'os. Des anomalies au niveau du squelette et des défauts liés à l’âge tels que l’arthrose (OA) apparaissent lorsqu’il y a une perturbation dans l’équilibre du processus de développement. À ce jour, les mécanismes exacts contrôlant la fonction et le comportement des chondrocytes pendant la croissance et le développement du cartilage sont inconnus. Le récepteur activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR) gamma est un facteur de transcription impliqué dans l'homéostasie des lipides. Plus récemment, son implication a aussi été suggérée dans l'homéostasie osseuse. Cependant, le rôle de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage est inconnu. Donc, pour la première fois, cette étude examine le rôle spécifique de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage. Les souris utilisées pour l’étude avaient une délétion conditionnelle au cartilage du gène PPARγ. Ces dernières ont été générées en employant le système LoxP/Cre. Les analyses des souris ayant une délétion au PPARγ aux stades embryonnaire et adulte démontrent une réduction de la croissance des os longs, une diminution des dépôts de calcium dans l’os, de la densité osseuse et de la vascularisation, un délai dans l’ossification primaire et secondaire, une diminution cellulaire, une perte d’organisation colonnaire et une diminution des zones hypertrophiques, une désorganisation des plaques de croissance et des chondrocytes déformés. De plus, la prolifération et la différenciation des chondrocytes sont anormales. Les chondrocytes et les explants isolés du cartilage mutant démontrent une expression réduite du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A et des éléments de production de la matrice extracellulaire. Une augmentation de l’expression de la métalloprotéinase matricielle (MMP)-13 est aussi observée. Dans les souris âgées ayant une délétion au PPARγ, y est aussi noté des phénotypes qui ressemblent à ceux de l’OA tel que la dégradation du cartilage et l'inflammation de la membrane synoviale, ainsi qu’une augmentation de l’expression de MMP-13 et des néoépitopes générés par les MMPs. Nos résultats démontrent que le PPARγ est nécessaire pour le développement et l’homéostasie du squelette. PPARγ est un régulateur essentiel pour la physiologie du cartilage durant les stades de croissance, de développement et de vieillissement.

Homéostasie phosphocalcique et vitamine D : effets sur le cartilage de croissance par la mesure des paramètres physiques, biochimiques et géniques liés à la croissance osseuse

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Étude de la régulation transcriptionnelle du gène Indian Hedgehog et de son rôle dans l'ostéoarthrose

L’Ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire entrainant une dégénérescence du cartilage et une ossification de l’os sous-chondral. Elle touche un Canadien sur 10 et pourtant l’origine de cette pathologie est encore inconnue. Dans le cadre de ce projet, la contribution de deux facteurs de transcription, NFAT1 et PITX1, dans la régulation transcriptionnelle du promoteur d’IHH a été examiné compte tenu de l’implication potentielle de la voie hedgehog (Hh) et de ces facteurs dans la pathogenèse de l’OA. La voie de signalisation Hh régule la croissance et la différenciation des chondrocytes. Indian hedgehog (IHH), l’un des trois membres de la famille Hh, contrôle leur prolifération et leur différenciation.

La contribution des attentes à la régulation de la douleur

L’expérience de douleur et la réponse à son traitement sont teintées par les facteurs psychologiques, parmi lesquels figurent les attentes. Cette thèse propose de raffiner la compréhension de l’effet des attentes sur la régulation de la douleur par l’entremise de deux études quantitatives. D'abord, une étude expérimentale explore l'impact des attentes sur l'analgésie induite par contre-stimulation. Des volontaires sains ont été assignés à une condition contrôle ou à l’un des trois groupes au sein desquels les attentes étaient évaluées (attentes a priori) ou manipulées par l’entremise de suggestions (hyperalgésie ou analgésie). La douleur, l’anxiété et le réflexe nociceptif de flexion en réponse à des stimulations électriques ont été mesurés avant, pendant et après l’application d’un sac de glace. Les résultats suggèrent que les attentes a priori prédisent l’amplitude de l’analgésie, tandis que les attentes suggérées parviennent à potentialiser ou à bloquer les mécanismes endogènes d'inhibition de la douleur déclenchés par la contre-stimulation, indépendamment du niveau d’anxiété. Ensuite, une étude clinique se penche sur l'apport des attentes aux issues thérapeutiques de patients traités en centres multidisciplinaires de gestion de la douleur chronique. Préalablement au traitement, les attentes des patients quant aux résultats anticipés après six mois de traitement ont été évaluées. Les changements dans l’intensité douloureuse, les symptômes dépressifs, l’interférence de la douleur et la dramatisation face à la douleur, ainsi que l’impression de changement et la satisfaction face au traitement ont été évalués au suivi de six mois. Les résultats d'analyses de modélisation par équations structurelles appuient la relation prédictive entre les attentes et les issues thérapeutiques et soulignent l’impression de changement du patient comme variable médiatrice de cette association. En plus de se montrer supérieur à un modèle alternatif, ce modèle s'est avéré pertinent à travers différents sous-groupes. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à démontrer le rôle déterminant des attentes dans le contexte de la douleur, tant au niveau physiologique que thérapeutique. Les conclusions qui se dégagent de cet ouvrage entraînent des retombées non négligeables et réitèrent la nécessité de considérer la perspective du patient afin d'optimiser les soins destinés au soulagement de la douleur.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans la pathogenèse de l'arthrose.

L'arthrose ou ostéoarthrite (OA) est la plus commune des maladies chroniques associées au vieillissement. La multiplicité des loci et des polymorphismes associés à l'OA suggère l'implication de nombreuses voies de signalisation. La plupart des voies empruntées partagent des points en commun avec le processus d'ossification endochondrale. Dans l'arthrose, la réinitiation de ce processus pourrait être responsable de la dégradation du cartilage et de la présence d'ostéophytes. Un des gènes ayant fait surface autant dans l'OA que dans le développement musculosquelettique est PITX1. Contrairement à ce que son nom l'indique, PITX1 n'est pas seulement exprimé dans la glande pituitaire mais également dans l'os, le cartilage, les muscles et les fibroblastes. Pitx1 joue un rôle clé dans l'identité des membres inférieurs et son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype ressemblant aux membres supérieurs. Moins sévère, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose précoce chez la souris vieillissante. Chez l'humain, une perte d'expression de PITX1 est observée dans le cartilage OA de concert avec une augmentation des protéines EXTL3, REG1 et PARP1. Ces dernières pourraient favoriser la phase initiale de régénération associée à l'arthrose. Pour induire la prolifération des chondrocytes, de bas niveaux de PITX1 sont nécessaires. À l'inverse, de hauts niveaux de PITX1 pourraient prévenir la prolifération et être responsables du statut différencié des chondrocytes articulaires normaux. L'étude des mécanismes de régulation du gène PITX1 a mené à l'identification d'un co-répresseur, nommé prohibitine (PHB1), lié sur une région promotrice distale. PHB1 est normalement retrouvé au niveau des mitochondries mais son accumulation nucléaire semble corréler avec la perte de PITX1 et l'initiation de l'OA. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le diagnostic et d'éventuels traitements visant à prévenir l'apparition de l'arthrose.

Description du développement épiphysaire du tarse et du grasset équin à l’IRM et au CT : un pas vers la compréhension de l’OCD

L’ostéochondrite disséquante (OCD) est un défaut focal du processus d’ossification endochondrale en des sites spécifiques au niveau épiphysaire. Elle est caractérisée par la présence de fragments ostéochondraux pouvant se détacher de la surface articulaire. Cette maladie a un impact majeur sur les performances athlétiques des chevaux. Les deux hypothèses principales présentement véhiculées quant à sa pathogénie sont une nécrose ischémique du cartilage de croissance et une altération du métabolisme de la matrice de collagène de type II au sein du cartilage de croissance. Malgré de nombreuses années de recherche sur le sujet, plusieurs aspects de cette maladie demeurent inconnus. L’objectif de cette étude était de décrire le développement épiphysaire équin au niveau du membre pelvien à l’aide de l’imagerie médicale afin de déterminer si des variations du processus de maturation à certains sites pouvaient être un facteur prédisposant au développement de lésions d’OCD. Des membres pelviens de fœtus et de jeunes poulains ont été étudiés post-mortem. L’épiphyse du fémur distal, tibia distal et du talus ont été examinées par tomodensitométrie (CT) et résonnance magnétique 1.5 Tesla (IRM) dans le but de documenter le degré et le patron d’ossification, la régularité du front d’ossification, de même que le pourcentage du diamètre épiphysaire demeurant occupé par le complexe de cartilage articulaire-épiphysaire, et ce au niveau de certains sites prédéterminés. Les centres secondaires d’ossification (SOCs) ont été détectés pour la première fois à 7 mois de gestation (MOG) au niveau de l’épiphyse fémorale distale et à 8 MOG au niveau de l’épiphyse tibiale distale et du talus. À 8-9 MOG la lèvre latérale de la trochlée fémorale, la malléole médiale du tibia (MM) et la partie crâniale de la crête intermédiaire du tibia distal (DIRT(Cr)), tous des sites prédisposés à la maladie, avaient le plus haut pourcentage de cartilage de tous les sites évalués. Post-partum, le pourcentage de cartilage de la MM et de la DIRT(Cr) sont demeurés importants. Le CT et l’IRM ont su illustrer le développement épiphysaire équin et soutenir d’avantage le fait qu’un cartilage plus épais à certains sites articulaires pourrait avoir un rôle dans le développement de lésions d’OCD.

Prédiction de l'évolution de la scoliose idiopathique de l'adolescent à l'aide des paramètres tridimensionnels du rachis

La scoliose idiopathique de l’adolescent est une déformation 3D du rachis. La littérature comporte une multitude d’études sur la prédiction de l’évolution et l’identification de facteurs de risque de progression. Pour l’instant les facteurs de risque établis sont l’amplitude de la déformation, la maturité squelettique et le type de courbure. Plusieurs autres champs ont été explorés comme les aspects génétiques, biochimiques, mécaniques, posturaux et topographiques, sans vraiment apporter beaucoup de précision à la prédiction de l’évolution. L’avancement de la technologie permet maintenant de générer des reconstructions 3D du rachis à l’aide des radiographies standard et d’obtenir des mesures de paramètres 3D. L’intégration de ces paramètres 3D dans un modèle prédictif représente une avenue encore inexplorée qui est tout à fait logique dans le contexte de cette déformation 3D du rachis. L’objectif général de cette thèse est de développer un modèle de prédiction de l’angle de Cobb à maturité squelettique à partir de l’information disponible au moment de la première visite, soit l’angle de Cobb initial, le type de courbure, l’âge osseux et des paramètres 3D du rachis. Dans une première étude, un indice d’âge osseux a été développé basé sur l’ossification de l’apophyse iliaque et sur le statut du cartilage triradié. Cet indice comporte 3 stades et le second stade, qui est défini par un cartilage triradié fermé avec maximum 1/3 d’ossification de l’apophyse iliaque, représente le moment pendant lequel la progression de la scoliose idiopathique de l’adolescent est la plus rapide. Une seconde étude rétrospective a permis de mettre en évidence le potentiel des paramètres 3D pour améliorer la prédiction de l’évolution. Il a été démontré qu’à la première visite il existe des différences pour 5 paramètres 3D du rachis entre un groupe de patients qui sera éventuellement opéré et un groupe qui ne progressera pas. Ces paramètres sont : la moyenne da la cunéiformisation 3D des disques apicaux, la rotation intervertébrale à la jonction inférieure de la courbure, la torsion, le ratio hauteur/largeur du corps vertébral de T6 et de la colonne complète. Les deux dernières études sont basées sur une cohorte prospective de 133 patients avec une scoliose idiopathique de l’adolescent suivi dès leur première visite à l’hôpital jusqu’à maturité squelettique. Une première étude a permis de mettre en évidence les différences morphologiques à la première visite entre les patients ayant progresser de plus ou moins de 6°. Des différences ont été mise en évidence pour la cyphose, l’angle de plan de déformation maximal, la rotation ntervertébrale l’apex, la torsion et plusieurs paramètres de «slenderness». Ensuite une seconde étude a permis de développer un modèle prédictif basé sur un modèle linéaire général en incluant l’indice d’âge osseux développé dans la première étude, le type de courbure, l’amplitude de l’angle de Cobb à la première visite, l’angle de déformation du plan maximale, la cunéiformisation 3D des disques T3-T4, T8-­T9, T11-­T12 et la somme des cunéiformisation 3D de tous les disques thoraciques et lombaires. Le coefficient de détermination multiple pour cette modélisation est de 0.715. Le modèle prédictif développé renforce l’importance de considérer la scoliose idiopathique dans les trois dimensions et il permettra d’optimiser la prédiction de l’évolution au moment de la première visite.

La tentativa hipotesis de lo real : la política heterotópica en Nadie me verá llorar de Cristina Rivera Garza

Notre mémoire cherche à étudier la poétique de l’espace qui articule le roman Nadie me verá llorar publié en 1999 par l’écrivaine mexicaine contemporaine Cristina Rivera Garza. En inscrivant sa démarche romanesque dans la perspective postmoderne d’une nouvelle histoire culturelle, Rivera Garza dépeint un moment fondamental de l’histoire du Mexique allant de la fin du Porfiriato jusqu’aux lendemains de la Révolution mexicaine en l’incarnant dans le destin des laissés pour compte. Ce faisant, elle présente un texte où une multitude de récits se fondent et se confondent en un tout complexe où sont mis en perspective une série d’espaces de nature ambigüe. Notre analyse tâche d’expliquer cette interrelation des chronotopes de l’Histoire et du privé en tenant compte de son impact sur la structure narrative. En décrivant les différentes modalités des espaces évoqués dans l’oeuvre, nous nous intéressons au type de relations qui unit l’ensemble de ces espaces au grand temps de l’Histoire officielle mexicaine en démontrant que tous ces éléments sont régis par une politique hétérotopique qui lézarde le fini du discours officiel en y insérant un ensemble d’éléments qui le subvertissent. L’identification et la description de cette stratégie discursive est pertinente dans la mesure où elle offre un éclairage autre sur le roman et semble caractériser l’ensemble des oeuvres de Cristina Rivera Garza.