Les thromboses veineuses mésentériques : facteurs associés à une évolution chronique et prévalence et importance clinique dans la Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort

Ce projet de thèse consiste en deux travaux sur le thème commun des thromboses veineuses mésentériques. Dans le premier travail, préliminaire au deuxième, nous avons décrit les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques. Les signes aigus sont bien connus et bien décrits (défaut de remplissage intra-luminal) contrairement aux signes chroniques dont la description manquait dans la littérature. Nous avons de plus cherché quels étaient les facteurs prédicateurs pour une évolution chronique. Pour se faire, nous avons sélectionné un collectif de patients avec un diagnostic de thromboses veineuses mésentériques aiguës et avons revu tous les scanners abdominaux en phase veineuse de ces patients à la recherche des signes d'évolution des thromboses. Cette étude a permis de mettre en évidence que les signes d'évolution chronique des thromboses veineuses mésentériques sont la sténose ou l'obstruction complète de la veine thrombosée et le développement d'un réseau de collatérales permettant de contourner la veine thrombosée. D'autre part, nous avons mis en évidence que la plupart des cas de thrombose veineuse mésentérique présente une évolution chronique, indépendamment de si le patient a reçu un traitement anticoagulant. Les thromboses étendues, situées dans des veines de petit calibre, auquel s'associe une infiltration de la graisse mésentérique au moment du diagnostic sont des facteurs favorisants pour une évolution chronique. La seconde étude a été réalisée grâce et avec la collaboration de la « Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort study » (SIBDCS). Les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) présentent un risque augmenté de complications thromboemboliques, principalement de thrombose veineuse périphérique et d'embolie pulmonaire mais également de thrombose veineuse mésentérique. La littérature à ce sujet est pauvre et la prévalence de cette complication n'est pas connue dans cette population. Les buts de cette étude étaient donc d'évaluer la prévalence des thromboses veineuses mésentériques chez les patients atteints de MICI et de corréler leur survenue avec l'évolution clinique des patients. Parmi les patients inclus dans la SIBDCS, suivis au CHUV, nous avons revu tous les scanners abdominaux réalisés en phase veineuse à la recherche de signes (aigus ou chroniques) de thrombose veineuse mésentérique. Nous avons ainsi créé deux groupes de patients : les patients avec ou sans thrombose veineuse mésentérique. Ces deux collectifs ont ensuite été corrélés à la présence de signes radiologiques d'activité de la maladie inflammatoire de l'intestin et à la survenue aux complications liées à la MICI. Ainsi, nous avons mis en évidence que les thromboses veineuses mésentériques sont fréquentes chez les patients atteints de MICI, soit près de 30% chez les patients atteints de maladie de Crohn et 20% chez les patients atteints de RCUH. D'autre part, dans le groupe de patients atteints de maladie de Crohn, nous avons trouvé une association entre la survenue de thrombose veineuse mésentérique et une évolution de la maladie de Crohn plus sévère (plus de signes d'activité radiologique) et plus compliquée (plus de sténose et de nécessité de recours à la chirurgie). Ces deux articles ont été publiés dans l'American Journal of Roentgenology au mois de juillet 2014 dans la rubrique Gastrointestinal imaging.

Le mélanome et les polymorphismes associés au dysfonctionnement du système immunitaire

La recherche biomédicale profite de plus en plus au développement des techniques de séquençage et d'analyse de l'ADN. Les coûts du séquençage ont drastiquement baissés au cours de ces dernières années et les genomes-wides associations studies (GWAS) ont révolutionné l'approche de la recherche génétique en mettant en évidence associations et single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) qui pourraient être importantes pour la susceptibilité à développer des maladies dites communes. La majorité des cancers appartiennent à cette définition de maladie commune, ils sont généralement causés par une accumulation de lésions/mutations de l'ADN aboutissant à une perte de contrôle de la prolifération et du cycle cellulaire. Ces mutations peuvent être héréditaires, acquises ou une combinaison des deux. Dans la plupart des cancers communs (cancers qui n'ont pas une hérédité familiale importante) les mutations de l'ADN sont souvent amenées par des facteurs tels que inflammation chronique, tabac, virus, exposition aux radiations, aux agents chimiques. Ceci est le cas pour le mélanome également, un cancer de la peau qui est corrélé à l'exposition des rayons UV solaires ou artificiels. Une hypothèse largement acceptée aujourd'hui est que les tumeurs, à travers leur accumulation progressive de mutations somatiques et d'anomalies chromosomiques, finissent par échapper au contrôle exercé par le système immunitaire. Il est par conséquence imaginable que des polymorphismes naturels puissent renforcer ou affaiblir la capacité du système immunitaire à freiner voir arrêter la progression tumorale.

Le défi de l'identification des victimes du drame de la secte de l'Ordre du Temple Solaire (Cheiry et Salvan)

Le 5 octobre 1994, 48 membres de la secte de l'Ordre du Temple Solaire ont été trouvés morts à Cheiry (FR) et à Salvan (VS). L'Institut Universitaire de Médecine Légale de Lausanne a été chargé de s'occuper des problèmes médico-légaux de cette tragédie, notemment l'estimation de l'heure du décès, la détermination de la cause et des circonstances du décès et l'identification des victimes. Pour cette intervention, nous avons dû faire face à une série de facteurs inhabituels comme l'absence d'une "liste de passagers" (c'est à dire de personnes touchées par la catastrophe), des victimes de différentes nationalités (dont certaines uniquement de passage en Suisse), un groupe de configurations familiales complexes, des corps souvent carbonisés et, de plus, une couverture médiatique exceptionnelle.

Nouveautés en médecine ambutatoire: dépistage, traitement et iatrogénicité [Innovations in ambulatory care: screening, treatment and iatrogenicity]

Cette année, six études utiles pour la pratique ont été retenues. L'indication à la mammographie entre 40 et 49 ans devrait être évaluée individuellement et en tenant compte des risques/bénéfices de cet examen. Au-delà de 65 ans, un dépistage systématique de la fibrillation auriculaire avec prise de pouls puis ECG (si pouls irrégulier) pourrait être réalisé de manière systématique. Les risques de complications postcolonoscopie existent, particulièrement suite à des biopsies/polypectomies, et ce risque devrait être discuté. Les inhibiteurs de la pompe à protons au long court sont un facteur de risque de fracture de hanche. S'il est important de prendre en charge des pressions artérielles élevées au-delà de 80 ans, il faut être prudent (orthostatisme). Une corticothérapie précoce suite à une paralysie faciale périphérique est efficace. This year we have selected six studies useful for the day to day practice. A mammography in women 40 to 49 years of age should be evaluated taking into account the patient's profile and the possible risks and benefits of this exam. In patients over 65 years of age, a systematic atrial fibrillation screening, with pulse rate measuring then ECG (if irregular beat) should be realised on a regular basis. The risks for complications following colonoscopies do exist, especially after biopsies/polypectomies and this risk should be discussed. Long term proton pump inhibitor treatment is a risk factor for hip fracture. It is important to treat high blood pressure problems in the elderly, but the orthostatic risks should be adressed. A corticoid treatment started quickly for Bell's palsy is efficient

Prenatal diagnosis of facial clefts : evaluation of a specialised counseling

Résumé: Questions étudiées / principes: Le diagnostic prénatal des fentes faciales et palatines a soulevé maintes questions concernant la meilleure manière d'informer les parents et d'offrir une aide appropriée durant les semaines de grossesse restant, afin de faire de la naissance une expérience positive. Le conseil prénatal diffère selon la personne qui en est responsable et ses connaissances concernant les aspects pratiques des soins ainsi que l'impact de cette malformation sur la qualité de vie de l'enfant. Le but de cette étude est d'évaluer nos techniques actuelles et de les modifier de façon appropriée. Méthodes: 29 couples ayant bénéficié d'un diagnostic prénatal ont été priés de répondre rétrospectivement à un questionnaire. L'histoire obstétrique personnelle ainsi que l'histoire familiale, le déroulement des évènements, la qualité de l'information fournie et leurs impressions à la naissance ont été considérées. Résultats: Les parents utilisent de multiples sources d'information: l'obstétricien, le conseil du chirurgien pédiatrique au sein de I « équipe fente », les groupes de soutien de parents et Internet. 93% des parents se sont sentis bien préparés à la naissance de leur enfant, autant psychologiquement que concernant les aspects pratiques des soins. 54% ont été soulagés de voir leur enfant moins affecté qu'ils ne l'imaginaient. Finalement, 96% considèrent que le diagnostic prénatal est un bénéfice. Conclusion: Une information de base devrait être apportée rapidement après l'ultrason confirmant le diagnostic, suivie de discussions techniques progressivement plus détaillées durant le temps de grossesse restant. Summary: Questions under study / principles: Prenatal diagnosis of cleft lip and palate has raised many questions concerning the best way to inform the parents and offer appropriate support during the remaining pregnancy to help prepare a positive birth experience. Prenatal counseling differs according to whose is responsible and that person's knowledge of practical aspects of care and the impact of the malformation on the child's quality of life. The aim of the study was to evaluate our current techniques and modify them when appropriate. Methods: 29 couples having experienced prenatal diagnosis were asked to respond retrospectively to a questionnaire. Personal obstetric and family history, timing and quality of information provided and their impressions at birth were considered. Results: The parents used several sources of information: the obstetrician, the counsel by the cleft team surgeon, the parents support groups and Internet. 93% of the parents felt well prepared for the birth of their child psychologically and concerning practical aspects of care. 54% felt relieved that their child was less affected than imagined. 96% considered prenatal diagnosis a benefit. Conclusion: Basic information should be provided soon after ultrasound confirmation, followed by progressively more detailed technical discussions over the remaining pregnancy.

Dépendances: nouveautés en médecine 2008 [Addiction]

L'actualité 2008 des dépendances est centrée sur l'avancée des neurosciences psychiatriques dans le domaine des addictions mais aussi sur les clarifications nécessaires face à la complexité des comorbidités psychiatriques des addictions, notamment en cas de schizophrénie. Enfin, le praticien trouvera des considérations utiles pour la prescription de traitements de substitution chez des patients VIH en trithérapie. The highlights 2008 in the addiction field are correlated to the progress of psychiatric neurosciences. Clarifications are also necessary towards the psychiatric comorbidities (schizophrenia) with the addictions. Then, useful considerations are given for the prescription of substitution treatment among HIV patients under tritherapy.

Identification of cancer stem cells in Ewing's sarcoma

Summary : Cancer stem cells (CSC) that display tumor-initiating properties have recently been identified in several distinct types of malignancies, holding promise for more effective therapeutic strategies. However, evidence of such cells in sarcomas, which include some of the most aggressive and therapy-resistant tumors, has not been demonstrated to date. Here, we .identify and characterize cancer stem cells in Ewing's sarcoma family tumors (ESPY), a highly aggressive pediatric malignancy believed to be of mesenchymal stem cell (MSC) origin. Using magnetic bead cell separation of primary ESFT, we have isolated a subpopulation of CD133+ tumor cells that display the capacity to initiate and sustain tumor growth through serial transplantation in NOD/SCID mice, re-establishing at each in vivo passage the parental tumor phenotype and hierarchical cell organization. Consistent with the plasticity of MSCs, in vitro differentiation assays showed that the CD133+ cell population retained the ability to differentiate along adipogenic, osteogenic and chondrogenic lineages. Quantitative Real-Time PCR analysis of genes implicated in stem cell maintenance revealed that CD133+ ESFT cells express significantly higher levels of OCT4 and NANOG than their CD133- counterparts. Taken together, our observations provide the first identification of ESFT cancer stem cells (ET-CSC) and demonstration of their mesenchymal stem cell properties, a critical step toward a better biological understanding and rational therapeutic targeting of these tumors. Résumé : Des cellules souches tumorales avec des propriétés exclusives d'initiation tumorale ont récemment été identifiées dans différents types de cancers, permettant ainsi d'espérer le développement de thérapies plus efficaces. Cependant, l'existence de telles cellules dans les sarcomes, un sous-groupe de cancers d'origine mésenchymateuse très agressifs, n'a pas encore été démontrée. Dans ce travail de recherche, nous identifions et caractérisons des cellules souches tumorales dans le sarcome d'Ewing, une tumeur pédiatrique très agressive vraisemblablement dérivée de cellules souches mésenchymateuses (MSC). Afin de séparer des populations cellulaires dans des échantillons primaires de sarcome d'Ewing, nous avons utilisé des billes magnétiques couplées à des anticorps monoclonaux. Ceci nous a permis d'isoler une sous-population de cellules tumorales CD133+ qui ont la capacité d'initier et de maintenir la croissance tumorale dans des xénotransplantations en série effectuées dans des souris immunodéficientes NOD/SCID. Ces cellules reétablissent à chaque passage in vivo le phénotype de la tumeur d'origine ainsi que son organisation hiérarchique. En accord avec la plasticité des MSC, des tests de différentiation in vitro ont montré que les cellules CD133+ maintiennent la capacité de se différentier en adipocytes, ostéocytes et chondrocytes. Une analyse par PCR quantitative de gènes impliqués dans le maintien des cellules souches a montré que les cellules CD133+ expriment un niveau beaucoup plus élevé de OCT4 and NANOG que les cellules CD133-. En résumé, nos observations constituent la première identification de cellules souches tumorales dans le sarcome d'Ewing et démontrent leur propriété de cellules souches mésenchymateuses. Ceci constitue une étape clé vers une meilleure compréhension biologique et une meilleure approche thérapeutique de ces tumeurs.

No role for CSF myelin basic protein levels in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia

RESUME Introduction : La prophylaxie du système nerveux central lors d'un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant a permis de réduire le risque de rechute mais a été associée dans certains cas à des neurotoxicités cliniques ou des anomalies radiologiques. Des moyens de prédire ces neurotoxicités font défaut, en particulier en raison de l'absence de corrélation claire entre les signes cliniques et les images radiologiques. Quelques auteurs ont suggéré que les taux de protéine basique de la myéline (MBP) mesurés dans le liquide céphalo-rachidien pouvaient avoir un intérêt dans ce contexte. Uné étude rétrospective de ces taux en relation avec des données cliniques et radiologiques est présentée dans ce travail. Matériel et Méthodes : Les taux de MBP mesurés dans le liquide céphalo-rachidien lors d'administration de chimiothérapie intrathécale, les examens cliniques neurologiques et les rapports radiologiques ont été rétrospectivement étudiés chez nos patients. Les données concernant des difficultés académiques éventuelles, ainsi que le niveau académique atteint ont été récoltées par l'intermédiaire de contacts téléphoniques réguliers organisés dans le cadre du suivi à long terme de nos patients. Résultats : Un total de 1248 dosages de MBP chez 83 patients, 381 examens neurologiques chez 34 patients et 69 rapports d'investigations neuroradiologiques chez 27 patients ont été analysés. Cinquante-deux patients ont eut au moins un taux anormal de MBP. Des anomalies radiologiques ont été décrites chez 47% de ces patients, parmi lesquels 14% ont présenté des difficultés scolaires sous une forme ou sous une autre. La proportion de patients ayant présenté des difficultés scolaires dans les groupes avec taux de MBP normal mais sans anomalies radiologiques décrites ou sans investigations radiologiques étaient respectivement de 0% et 3%, inférieurs dans tous les cas au groupe avec des taux normaux de MBP (100%, 22% and 5% respectivement). Discussion : Tout en prenant en compte les limitations dues à l'aspect rétrospectif de cette étude, nous avons conclu à une utilité limitée de ces dosages systématiques comme indicateur d'une neurotoxicité induite parle traitement dans le contexte de nos patients oncologiques. ABSTRACT Introduction : Central nervous system (CSF) prophylaxis of childhood acute lymphoblastic leukemia has dropped rates of relapses but has been associated wíth neurotoxicity and imaging abnormalities. Predictors of neurotoxícity are lacking, because of inconsistency between clinical symptoms and imaging. Some have suggested CSF Myelin Basic Protein (MBP) levels to be of potential interest. A retrospective analysis of MBP levels in correlation with clinical and radiological data is presented. Materials and Methods : MBP levels obtained at the time of intrathecals, charts, and neuroradiology reports were retrospectively analyzed. Academic achievement data were obtained from phone contacts with patients and families. Results : We retrieved 1248 dosages of MBP in 83 patients, 381 neurological exams in 34 patients and 69 neuroradiological investigations in 27 patients. Fifty-two patients had abnormal MBP levels. Radiological anomalies were present in 47% of those investigated, 14% of them having school difficulties. Proportions of patients with school difficulties in the groups with abnormal MBP levels but no radiological anomalies or with no radiological investigations were 0% and 3% respectively, which was lower than in the group of patients with normal MBP levels (100%, 22% and 5% respectively). Discussion : Notwithstanding the retrospective character of our study, we conclude that there is limited usefulness of systematic dosage of MBP as indicator of treatment-induced neurotoxicity in ALL patients.