From SNPs to pathways: integration of functional effect of sequence variations on models of cell signalling pathways

Background: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the most frequent type of sequence variation between individuals, and represent a promising tool for finding genetic determinants of complex diseases and understanding the differences in drug response. In this regard, it is of particular interest to study the effect of non-synonymous SNPs in the context of biological networks such as cell signalling pathways. UniProt provides curated information about the functional and phenotypic effects of sequence variation, including SNPs, as well as on mutations of protein sequences. However, no strategy has been developed to integrate this information with biological networks, with the ultimate goal of studying the impact of the functional effect of SNPs in the structure and dynamics of biological networks. Results: First, we identified the different challenges posed by the integration of the phenotypic effect of sequence variants and mutations with biological networks. Second, we developed a strategy for the combination of data extracted from public resources, such as UniProt, NCBI dbSNP, Reactome and BioModels. We generated attribute files containing phenotypic and genotypic annotations to the nodes of biological networks, which can be imported into network visualization tools such as Cytoscape. These resources allow the mapping and visualization of mutations and natural variations of human proteins and their phenotypic effect on biological networks (e.g. signalling pathways, protein-protein interaction networks, dynamic models). Finally, an example on the use of the sequence variation data in the dynamics of a network model is presented. Conclusion: In this paper we present a general strategy for the integration of pathway and sequence variation data for visualization, analysis and modelling purposes, including the study of the functional impact of protein sequence variations on the dynamics of signalling pathways. This is of particular interest when the SNP or mutation is known to be associated to disease. We expect that this approach will help in the study of the functional impact of disease-associated SNPs on the behaviour of cell signalling pathways, which ultimately will lead to a better understanding of the mechanisms underlying complex diseases.

Thymic lineage commitment rather than selection causes genetic variations in size of CD4 and CD8 compartments.

During their development, immature CD4+ CD8+ thymocytes become committed to either the CD4 or CD8 lineage. Subsequent complete maturation of CD4+ and CD8+ cells requires a molecular match of the expressed coreceptor and the MHC specificity of the TCR. The final size of the mature CD4+ and CD8+ thymic compartments is therefore determined by a combination of lineage commitment and TCR-mediated selection. In humans and mice, the relative size of CD4+ and CD8+ peripheral T cell compartments shows marked genetic variability. We show here that genetic variations in thymic lineage commitment, rather than TCR-mediated selection processes, are responsible for the distinct CD4/CD8 ratios observed in common inbred mouse strains. Genetic variations in the regulation of lineage commitment open new ways to analyze this process and to identify the molecules involved.

Variations publicitaires sur le genre : une analyse linguistique des représentations publicitaires du féminin et du masculin

Résumé:¦Sur le plan économique, le système de genre est une pierre angulaire du discours publicitaire. Il intervient dans la segmentation des marchés, la sélection des médias et des supports, l'apparence extérieure des produits, le ton des campagnes, le choix des arguments de vente et, bien sûr, les scripts des annonces. En contrepartie, sur le plan symbolique, le discours publicitaire est un dépositaire privilégié des imaginaires de genre qui circulent dans son contexte de diffusion. En cette qualité, confronté à un marché toujours plus concurrentiel, à l'instabilité croissante des consommateurs ainsi qu'à une critique médiatique, académique et publique à l'affût des stéréotypes, le discours publicitaire est amené à proposer des représentations des hommes et des femmes de plus en plus diversifiées. Le présent ouvrage, qui relève de l'analyse linguistique des discours, rentre dans la complexité de ces variations publicitaires sur le féminin et le masculin et déchiffre les imaginaires de genre dont elles relèvent. Il soulève par ailleurs la question de la dimension politique des recherches académiques.

Entretiens phénoménologiques et entretiens focalisés sur l'activité : analyse comparative, similitudes et variations.

Cet article présente une analyse comparative des résultats de deux formes d'entretiens : en 2005, des entretiens phénoménologiques, en 2006 des entretiens centrés sur l'activité. Deux problématiques sont abordées : la perception de la santé au travail et les pratiques de contraception. Nous présentons les premiers résultats de cette analyse comparative : ils montrent que l'adaptation des entretiens centrés sur l'activité au domaine de la santé présente un grand intérêt au niveau des apports de contenus. Le retour du sujet sur le discours concernant son activité concrète facilite la réflexivité et conduit à des transformations personnelles. Des difficultés concernant la position du chercheur et l'adéquation de la technique à la Psychologie de la Santé sont discutées. Cette première exploration ne détermine pas encore ce qui est dû à la différence des techniques. Nos travaux comparatifs vont se poursuivre en vue d'explorer des alternatives méthodologiques applicables en Psychologie de la Santé.

Circadian variations of renal sodium handling in patients with orthostatic hypotension.

BACKGROUND: Sodium wasting during the night has been postulated as a potential pathophysiological mechanism in patients suffering from orthostatic hypotension due to severe autonomic deficiency. METHODS: In this study, the diurnal variations in creatinine clearance, sodium excretion and segmental renal tubular handling of sodium were evaluated in 18 healthy subjects and 20 young patients with orthostatic hypotension (OH). In addition, 24-hour ambulatory blood pressure and the neuro-hormonal response to changes in posture were determined. The patients and their controls were studied on a free sodium intake. In a second protocol, 10 controls and 10 patients were similarly investigated after one week of a high salt diet (regular diet + 6 g NaCl/day). RESULTS: Our results demonstrate that, in contrast to normal subjects in whom no significant changes in glomerular filtration, sodium excretion and segmental sodium reabsorption were observed throughout the day, patients with OH were characterized by a significant increase in glomerular filtration rate during the nighttime (P = 0.03) and significant increases in urinary lithium excretion (P < 0.05) and lithium clearance (P = 0.05) during the night, suggesting a decreased proximal reabsorption of sodium. On a high sodium diet, the symptoms of orthostatic hypotension and the circadian variations in sodium reabsorption were significantly blunted. CONCLUSIONS: These results suggest that, while the patient is in a supine position the effective blood volume of those with OH becomes excessive due to the increased venous return. Hence, the kidney responds with an increase in glomerular filtration and a relative escape of sodium from the proximal tubular segments. These circadian variations in renal sodium handling may contribute to the maintenance of the orthostatic syndrome.

Différences régionales de l'incidence des fractures de la hanche dues à l'ostéoporose chez les femmes âgées : influence de la condition physique et de la nutrition

Résumé L'ostéoporose est une maladie systémique du squelette caractérisée par une fragilité osseuse augmentée avec pour conséquence une augmentation de la susceptibilité aux fractures. C'est actuellement un important problème de santé publique avec des conséquences majeures pour les systèmes de soins tant d'un point de vue médical que financier. Les projections mondiales prévoient une augmentation significative du nombre de fractures de la hanche d'ici 2050. Cette étude vise à analyser l'influence des apports nutritionnels par rapport à celle de la condition physique sur le risque de fracture ostéoporotique en reprenant les données évaluant la consommation de produits laitiers au sein du collectif de l'étude SEMOF («Evaluation suisse de méthodes de mesure du risque de fracture ostéoporotique»). Nous avons d'abord montré que les apports moyens en calcium des 7788 femmes âgées de 70 ans et plus ayant participé à l'étude sont inférieurs aux recommandations suisses et internationales. Des trois régions étudiées, la Suisse romande est celle où les apports quotidiens moyens en calcium et en protéines provenant des produits laitiers sont les plus faibles et où l'incidence des fractures de la hanche secondaires à l'ostéoporose est la plus élevée. Les apports en calcium et en protéines sont également plus élevés à la campagne par rapport à la ville alors que l'incidence des fractures de la hanche n'est pas significativement différente entre ville et campagne. De plus, nous avons montré que les apports quotidiens moyens en calcium et en protéines provenant des produits laitiers ne diffèrent pas significativement entre les femmes avec ou sans fracture de la hanche pendant le suivi. En revanche, la condition physique des femmes qui ont présenté une fracture de la hanche est significativement moins bonne. Sur la base de données anamnestiques concernant les facteurs de risque de chute et la mobilité, nous avons développé un score permettant d'identifier les femmes les plus à risque de chute. La condition physique de ces femmes, attestée par le test de la chaise et la mesure de la force de préhension est la moins bonne. Toutefois, leurs apports quotidiens moyens en calcium et en protéines provenant des produits laitiers ne diffèrent pas significativement par rapport aux femmes à faible risque de chute. En conclusion, le risque de fracture de la hanche liée à l'ostéoporose est plus élevé chez les femmes de plus de 70 ans vivant en Suisse romande que dans les deux autres régions linguistiques. Il est déterminé avant tout par le risque de chute et par la condition physique. Les apports en calcium et en protéines provenant des produits laitiers, tels que nous les avons évalués ne semblent pas déterminants.

Histoire des variations des églises protestantes. Tome premier / par messire Jacques Bénigne Bossuet,...

Collection : French books 1601-1700 ; 54.4-5

Histoire des variations des églises protestantes. Tome second / par messire Jacques Bénigne Bossuet,...

Collection : French books 1601-1700 ; 54.4-5

Variations in national management accounting approaches

During the 1990's studies of management accounting practices in Europe and in Latin America have given us data on 23 countries. In this paper we use this data to identify five distinct aspects of national management accounting culture being:1. The influence of regulations on official recommendations;2. The source of management accountants;3. Influence from one country to another;4. Variations in use of specific techniques;5. Variations in the objectives of the management accounting system.We then identify seven significant implications of the manager operating in the multinational environment.